含抗氧化剂的替莫唑胺药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的替莫唑胺药物组合物，其包含活性成分替莫唑胺或其药学上可接受的盐，以及至少一种抗氧化剂。本发明通过加入抗氧化剂，降低了替莫唑胺的降解速率，使替莫唑胺制剂更加稳定，得到了能够保证替莫唑胺稳定的药物组合物，有利于其制备、贮存和临床使用。本发明还提供一种制备所述药物组合物的方法。
【专利说明】
含抗氧化剂的替莫唑胺药物组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的替莫唑胺药物组合物，其包含活 性成分替莫唑胺或其可药用盐以及至少一种抗氧化剂。
【背景技术】
[0002] 替莫唑胺（temozolomide)化学名：3,4_二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，l-d]-l， 2, 3, 5-四嗪-8-酰胺，为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的垸化剂，化学结构式如下：
[0003]
[0004] 本品是先灵-複雅（Schering-Plough)公司生产的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素 瘤的药物。国内替莫唑胺上市制剂为硬胶囊，口服制剂使用方便，口服后可被完全吸收，生 物利用度高达98%，主要的副作用为恶心、呕吐、乏力、便秘和轻度的骨髓抑制，其中重度恶 心、呕吐等副反应常见。这常常造成药物吸收的波动，从而影响生物利用度。一些患者恶心、 呕吐反应过于严重而难以通过口服给药，并且在临床上有很多患者吞咽困难，不能通过口 服给药，临床急需能够静脉给药的替莫唑胺制剂。但是替莫唑胺在pH〈7下稳定，pH>7时易 分解，替莫唑胺作为前体药物，在水溶液中易降解为活性产物，制备成为常规的静脉注射液 不能保证长期稳定性，因此考虑将其通过冷冻干燥固化而制备成为无菌冻干粉，使用前用 注射用的水性稀释剂重建，得到替莫唑胺注射剂，将会是替莫唑胺制剂的一个很好的突破。
[0005] 中国专利CN 1923197公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，其是通过向注射用水中 加入冻干支撑剂、替莫唑胺，然后用PH调节剂调节pH至1. 2-7. 0,过滤冻干得到。产品中仅 含冻干支撑剂和PH调节剂，所得产品稳定性不好。
[0006] 中国专利CN 101172104公开了一种替莫唑胺冻干粉针，处方中含有冻干支撑剂、 润湿剂、PH调节剂、增溶剂。除了调节产品pH值，控制制剂水分外，处方中没有增强产品稳 定性的辅料，产品稳定性仍然欠佳。
[0007] 综上，临床上急需一种更加稳定的替莫唑胺冻干粉针剂。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术中存在的替莫唑胺冻干粉针剂稳定性相对较差的问题，本发明人通 过大量的处方筛选及制备工艺研究，提供一种稳定的替莫唑胺药物组合物及其制备方法。 发明人通过研究发现在制剂中加入抗氧化剂能够提高替莫唑胺的稳定性。
[0009] 本发明提供一种药物组合物，包含活性成分替莫唑胺或其药学上可接受的盐，以 及至少一种抗氧化剂，其中所述抗氧化剂选自无机抗氧化剂、有机抗氧化剂、或其组合。所 述无机抗氧化剂选自：亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫代 硫酸钠或其任意组合，所述有机抗氧化剂选自：维生素 E、辅酶Q10、叔丁基对羟基茴香醚、 硫代甘油、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或其任意组合。
[0010] 本发明的药物组合物，其中所述替莫唑胺或其药学上可接受的盐以替莫唑胺计， 所述抗氧化剂与替莫唑胺的重量比< 1 ;优选抗氧化剂与替莫唑胺的重量比< 〇. 5。
[0011] 本发明的药物组合物，还包含至少一种水性稀释剂，所述水性稀释剂选自注射用 水、生理盐水、5 %的右旋糖溶液之一或其混合物，优选注射用水。
[0012] 本发明的药物组合物，为可注射的胃肠外用药物制剂，所述药物制剂优选冻干粉 形式。
[0013] 本发明的药物组合物，还可以包含赋形剂、润湿剂、pH调节剂或缓冲剂中的一种或 多种。
[0014] 本发明的药物组合物，其中所述赋形剂选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻 糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羟乙基淀粉、环糊精、甘氨酸之一或其任意组合； 其中所述润湿剂选自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、胆汁盐、卵磷脂、 聚乙二醇之一或其任意组合，优选选自聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、 聚山梨醇酯-80之一或其任意组合；其中所述缓冲剂选自枸橼酸盐、乳酸盐、醋酸盐、酒石 酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐之一或其任意组合，优选选自枸橼酸盐、醋酸盐、磷酸盐之一或其任 意组合；其中所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸之一 或其任意组合。
[0015] 对于赋形剂、润湿剂、缓冲剂、pH调节剂，本领域技术人员根据冻干制剂制备要求 可以作出选择和调整。
[0016] 优选地，本发明的药物组合物，其中所述赋形剂选自甘露醇，所述润湿剂选自聚山 梨醇酯-80，所述缓冲剂选自枸橼酸钠，所述pH调节剂选自盐酸。
[0017] 本发明通过加入抗氧化剂，降低了替莫唑胺的降解速率，保证了所得替莫唑胺制 剂的稳定性，从而得到了能够保证替莫唑胺稳定的药物组合物，有利于其制备、贮存和临床 使用。研究人员发现，对于以冻干粉为代表的替莫唑胺药物组合物，抗氧化剂的加入进一步 提高了替莫唑胺的稳定性，这种稳定性表现在能够保证注射用替莫唑胺的有关物质增幅变 慢。
[0018] 本发明还提供一种制备上述药物组合物的方法，包括将替莫唑胺或其可药用盐与 至少一种抗氧化剂均勾混合的步骤。
[0019] 本发明的制备方法，具体包括以下步骤：
[0020] 1)将赋形剂、润湿剂、缓冲剂中的一种或多种和至少一种抗氧化剂搅拌溶解在水 性稀释剂中，溶液温度0-60 °C ;
[0021] 2)使用pH调节剂将溶液pH调节到2. 0-6. 0,优选2. 5-5. 5,更优选3. 0-5. 0 ;
[0022] 3)将替莫唑胺或其可药用盐，搅拌溶解在上述溶液中；
[0023] 4)加入水性稀释剂至最终体积，搅拌均匀。
[0024] 本发明的制备方法，还包括将步骤4)得到的混合溶液进行过滤、冷冻干燥，以得 到一种冻干粉。
[0025] 该制备方法中，在药液的配制过程中适当控制温度，目的是降低替莫唑胺的降解。
【具体实施方式】
[0026] 为了更好的阐述本发明，下面以冻干粉的制剂形式作为实施例进行比较说明，但 不限于此。本发明的药物组合物通常通过下面的步骤制得：
[0027] 称取赋形剂、润湿剂、缓冲剂、抗氧化剂搅拌溶解在注射用水中，水为配料总体积 的90%左右。
[0028] 加入pH调节剂将上述溶液的pH值调节至3. 0-5. 0。
[0029] 称取替莫唑胺，搅拌溶解在上述溶液中，完全溶解后测定溶液的pH值，根据需要， 再次调节溶液pH值至3. 0-5. 0。
[0030] 加入注射用水至最终体积，将溶液继续搅拌至混合均匀。
[0031 ] 将上述的溶液过滤，冷冻干燥。
[0032] 实施例1
[0033] 称取15. OOg甘露醇，0· 075g亚硫酸氢钠，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸橼酸钠二 水合物，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为3. 8,加入 2. 50g替莫唑胺搅拌溶解，溶解完毕后加水至lOOOmL，料液搅拌均匀后用0. 22 μ m微孔滤膜 过滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。
[0034] 实施例2
[0035] 称取15. OOg甘露醇，2. 5g亚硫酸氢钾，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸橼酸钠二水合 物，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为3. 0,加入2. 50g 替莫唑胺搅拌溶解，溶解完毕后加水至lOOOmL，料液搅拌均匀后用0. 22 μ m微孔滤膜过滤， 冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。
[0036] 实施例3
[0037] 称取15. OOg甘露醇，I. 25g焦亚硫酸钠，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸橼酸钠二水合 物，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为5. 0,加入2. 50g 替莫唑胺搅拌溶解，溶解完毕后加水至lOOOmL，料液搅拌均匀后用0. 22 μ m微孔滤膜过滤， 冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。
[0038] 实施例4
[0039] 称取15. OOg甘露醇，0· 075g焦亚硫酸钾，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸橼酸钠二 水合物，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为3. 0,加入 2. 50g替莫唑胺搅拌溶解，溶解完毕后加水至lOOOmL，料液搅拌均匀后用0. 22 μ m微孔滤膜 过滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。
[0040] 实施例5
[0041] 称取15. OOg甘露醇，0. 25g亚硫酸钠，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸橼酸钠二水合 物，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为5. 0,加入2. 50g 替莫唑胺，搅拌溶解，溶解完毕后加水至lOOOmL，料液搅拌均匀后用0. 22 μ m微孔滤膜过 滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。
[0042] 实施例6
[0043] 称取15. OOg甘露醇，0. 75g硫代硫酸钠，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸橼酸钠二水合 物，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为3. 8,加入2. 50g 替莫唑胺，搅拌溶解，溶解完毕后加水至lOOOmL，料液搅拌均匀后用0. 22 μ m微孔滤膜过 滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。
[0044] 实施例7
[0045] 称取15. OOg甘露醇，5. 88g枸橼酸钠二水合物，加入900mL已冷至室温的注射用 水，搅拌溶解，称取1.0 g维生素 E，与3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述溶液中搅拌溶解， 使用盐酸调节溶液pH为3. 8,加入2. 50g替莫唑胺搅拌溶解，溶解完毕后加水至lOOOmL，料 液搅拌均匀后用〇. 22 μ m微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。
[0046] 实施例8
[0047] 称取15. OOg甘露醇，5. 88g枸橼酸钠二水合物，加入900mL已冷至室温的注射用 水，搅拌溶解，称取〇. 20g辅酶Q10,与3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述溶液中搅拌溶解， 使用盐酸调节溶液pH为4. 0,加入2. 50g替莫唑胺，搅拌溶解，溶解完毕后加水至lOOOmL， 料液搅拌均匀后用〇. 22 μ m微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。
[0048] 实施例9
[0049] 称取15. OOg甘露醇，5. 88g枸橼酸钠二水合物，加入900mL已冷至室温的注射用 水，搅拌溶解，称取〇. 25g叔丁基对羟基茴香醚，3. Og聚山梨酯80搅拌混合后，加入上述溶 液中搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为4. 5,加入2. 50g替莫唑胺，搅拌溶解，溶解完毕后加 水至lOOOmL，料液搅拌均匀后用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。
[0050] 实施例10
[0051] 称取15. OOg甘露醇，5. 88g枸橼酸钠二水合物，加入900mL已冷至室温的注射用 水，搅拌溶解，称取0. 45g硫代甘油和3. Og聚山梨酯80搅拌混合后，加入上述溶液中搅 拌溶解，使用盐酸调节溶液PH为3. 5,加入2. 50g替莫唑胺搅拌溶解，溶解完毕后加水至 lOOOmL，料液搅拌均匀后用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。
[0052] 实施例11
[0053] 称取15. OOg甘露醇，5. 88g枸橼酸钠二水合物，加入900mL已冷至室温的注射用 水，搅拌溶解，称取〇. Sg二丁基羟基甲苯和3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述溶液中搅 拌溶解，使用盐酸调节溶液PH为3. 8,加入2. 50g替莫唑胺搅拌溶解，溶解完毕后加水至 lOOOmL，料液搅拌均匀后用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。
[0054] 实施例12
[0055] 称取15. OOg甘露醇，5. 88g枸橼酸钠二水合物，加入900mL已冷至室温的注射用 水，搅拌溶解，称取〇. 6g没食子酸丙酯，与3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述溶液中搅 拌溶解，使用盐酸调节溶液PH为5. 0,加入2. 50g替莫唑胺，搅拌溶解，溶解完毕后加水至 lOOOmL，料液搅拌均匀后用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。
[0056] 实施例13
[0057] 称取15. OOg甘露醇，0. 25g亚硫酸氢钠，5. 88g枸橼酸钠二水合物，加入900mL已 冷至室温的注射用水，搅拌溶解，称取0. 2g维生素 E和3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述 溶液中搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为3. 7,加入2. 50g替莫唑胺搅拌溶解，溶解完毕后 加水至lOOOmL，料液搅拌均匀后用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。
[0058] 对照例1 (参照中国专利CN 1923197)
[0059] 称取20g氯化钠，加入注射用水中，室温下搅拌使完全溶解，加入Ig替莫唑胺， 40°C水浴搅拌使替莫唑胺完全溶解并混合均匀，加入注射用水至400ml，用盐酸调节pH值 到3. 0,用0. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，灌装40ml/瓶于100mL冻干瓶中，冷冻干燥。
[0060] 对照例2 (中国专利CN 101172104实施例2)
[0061] 称取4. OOgL-苏氨酸，3. OOg聚山梨酯-80,15. OOg甘露醇，5. 88g枸橼酸钠二水合 物，I. 48g盐酸按顺序加入800mL注射用水中，搅拌溶解，加入2. 5g替莫唑胺，搅拌溶解完全 后，加水至lOOOmL，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。
[0062] 稳定性比较实验
[0063] 按照实施例1-13处方和对照例1、2处方配制相应的替莫唑胺溶液，冷冻干燥制备 得到冻干粉。将制备的冻干粉在60°C条件下留样考察10天的有关物质情况，有关物质使用 高效液相色谱法（HPLC)测定，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法，结果见表 1〇
[0064] 表1实施例与对照例产品稳定性对比
[0067] 注："ND"表示未检测到
[0068] 结果表明，本发明中实施例1-13组冻干粉在60°C下放置10天稳定性均优于对照 组1、2,说明抗氧化剂的加入能够显著提高制剂稳定性。
【主权项】
1. 一种药物组合物，其特征在于，包含活性成分替莫唑胺或其药学上可接受的盐，以及 至少一种抗氧化剂，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、 亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素 E、辅酶Q10、叔丁基对羟基茴香醚、硫代甘油、二丁基羟基甲 苯、没食子酸丙酯之一或其任意组合。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中所述替莫唑胺或其药学上可 接受的盐以替莫唑胺计，所述抗氧化剂与替莫唑胺的重量比< 1 ;优选抗氧化剂与替莫唑 胺的重量比彡〇. 5。3. 根据权利要求1所述的药物组合物，还包含至少一种水性稀释剂，所述水性稀释剂 选自注射用水、生理盐水、5 %的右旋糖溶液之一或其混合物，优选注射用水。4. 根据权利要求1所述的药物组合物，为可注射的胃肠外用药物制剂，所述药物制剂 优选冻干粉形式。5. 根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，还包含赋形剂、润湿剂、pH调节剂或 缓冲剂中的一种或多种。6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述赋形剂选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘 露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羟乙基淀粉、环糊精、甘氨酸之一或其 任意组合；其中所述润湿剂选自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、胆汁 盐、卵磷脂、聚乙二醇之一或其任意组合，优选选自聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山 梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80之一或其任意组合；其中所述缓冲剂选自枸橼酸盐、乳酸盐、醋 酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐之一或其任意组合，优选选自枸橼酸盐、醋酸盐、磷酸盐 之一或其任意组合；其中所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、 琥珀酸之一或其任意组合。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述赋形剂选自甘露醇，所述润湿剂选自 聚山梨醇酯-80，所述缓冲剂选自枸橼酸钠，所述pH调节剂选自盐酸。8. -种制备如权利要求6所述的药物组合物的方法，包括将替莫唑胺或其可药用盐与 至少一种抗氧化剂均勾混合的步骤。9. 根据权利要求8所述的方法，包括以下步骤： 1) 将赋形剂、润湿剂、缓冲剂中的一种或多种和至少一种抗氧化剂搅拌溶解在水性稀 释剂中，溶液温度0-60 °C ; 2) 使用pH调节剂将溶液pH调节到2. 0-6. 0,优选2. 5-5. 5,更优选3. 0-5. 0 ; 3) 将替莫唑胺或其可药用盐，搅拌溶解在上述溶液中； 4) 加入水性稀释剂至最终体积，搅拌均匀。10. 根据权利要求9所述的方法，还包括将步骤4)得到的混合溶液进行过滤、冷冻干 燥，以得到一种冻干粉。
【文档编号】A61P35/00GK105982892SQ201510079367
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月14日
【发明人】杨清敏, 郑威威, 张明会, 刘宝明, 王金凤
【申请人】齐鲁制药有限公司