一种替卡格雷药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种抗凝血药物替卡格雷（又名替格瑞洛）的缓释制剂组合物及其制备方法。该组合物包括替卡格雷及其他药用辅料。其特征在于该组合物既可以快速起效，又能确保24小时内持续有效，同时还可以在确保有效血药浓度的基础上降低Cmax，从而解决了在不降低疗效的前提下提高患者依从性及降低了用药安全性问题。
【专利说明】
-种替卡格雷药物组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体地设及一种替卡格雷(又名替格瑞洛）口服缓 释制剂药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 替卡格雷（Ticagrelor)，又名替格瑞洛，化学名为（lS，2S，3R，5S)-3-[7-{[(lR， 2S)-2-(3,4-二氣苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3Η-1，2,3-Ξ挫并[4,5-d]喀晚-3-基]-5- (2-径基乙氧基)-1,2-环戊二醇，化学结构如式I所示：
[0003]
[0004] 替卡格雷属于环戊基Ξ挫并喀晚类化合物，是首个可逆的P2Y12血小板抑制剂，主 要用于减少急性冠状动脉综合征(ACS)(包括不稳定型屯、绞痛、非ST段屯、肌梗塞、ST段抬高 屯、肌梗塞）患者的血栓性屯、血管事件（屯、血管死亡、屯、肌梗死和卒中）的发生率。也可用于减 少包括接受药物治疗W及接受经皮冠状动脉介入(PCI)或冠状动脉旁路移植术(CABG)后血 栓形成的发生率；还可用于在确诊为外周动脉疾病的患者中（大于50岁）减少其屯、血管死 亡、屯、肌梗死和缺血性卒中。
[0005] 替卡格雷由阿斯利康(AstraZeneca)开发，商品名为化ilique，剂型为普通片剂， 规格为90mgD2010年12月在欧盟首次获得上市批准;2011年7月在美国获准上市批准，现已 在全球40多个国家上市。本品口服1天2次，起效快，临床疗效明显，安全性良好，是口服抗凝 血药物中的临床疗效显著，市场前景很好的药物之一。
[0006] 目前用于预防急性冠状动脉综合征(ACS)患者的血栓性屯、血管事件的发生率，现 行标准治疗方法为氯化格雷与阿司匹林的二联抗血小板联合治疗。虽然氯化格雷为每日一 次给药，但是仍有约11%的ACS患者出现严重的屯、血管(CV)事件复发，且大多数发生在ACS 指标事件后的几个月内发生。同时因氯化格雷还存在起效时间缓慢、对血小板的抑制作用 不完全、抗血小板作用个体差异大、抗血小板作用不可逆等诸多安全性问题。
[0007] 2009年7月，美国礼来公司研发的普拉格雷获准上市，普拉格雷与氯化格雷相比， 其有点是起效作用较快、对血小板的抑制作用较强、抗血小板作用个体差异较小，能降低屯、 肌梗死和经皮冠脉干预(PCI)患者的动脉血栓形成风险。但却同样存在诸多问题，如在治疗 过程中会增加大患者的出血风险、抗血小板作用不可逆，停药后需要5~7天才能恢复血小 板的凝血功能，对需要进行CABG或其它手术的患者不利。
[000引替卡格雷的成功上市弥补了氯化格雷和普拉格雷的诸多不足。其口服后起效快 (化左右），抗血小板作用个体差异较小，临床疗效显著，且为首个可逆的Ρ2Υ?2血小板抑制 剂，停药后在1~3天内血小板功能可W恢复正常，可用于需要进行CABG或其它手术的患者， 且可W明显降低屯、血管疾病患者的死亡率。同时，长期服用出血风险较小，安全性高。
[0009]采用Ρ2Υ12血小板抑制剂在治疗急性冠状动脉综合征(ACS)过程中，其治疗周期较 长，需要长期服用P2Y12血小板抑制剂。虽然替卡格雷与氯化格雷和普拉格雷相比有诸多优 点，但是1天2次给药会降低患者的顺应性。同时在长期服药过程中漏服现象不可避免，因替 卡格雷为可逆的P2Y12血小板抑制剂，故漏服现象可能会导致安全性问题。有研究显示，替卡 格雷服用剂量与Cmax呈严格的线性关系，替卡格雷1天1次给药200mg左右，有效血药浓度可 W维持24小时，虽然高剂量1天1次给药不会增加其出血风险。但其高剂量会增加室性间歇 (Ven化icular pauses)的发生率。故开发一种既能达到起效时间快，又能减少给药次数且 能降低Cmax的替卡格雷的缓控释制剂，从而提高患者的顺应性及临床安全性，其临床意义 重大。
[0010]替卡格雷为白色或类白色至淡粉红色粉末。在抑7.4下，log P(n-辛醇/水)为4.5 左右。在阳1.0~抑7.4之间的生理pH环境中其溶解性不受抑影响，均在10μg/ml左右，属于 难溶性药物;有研究显示本品在体内的渗透性为51%左右，属中等渗透性，但因小于90%， 故按生物药剂学BCS分类替卡格雷属于IV类（即低溶解性低渗透性）。因替卡格雷属于低溶 解性低渗透性药物，其制剂的释放行为和渗透性均为影响替卡格雷在体内吸收的关键限速 过程。
[0011] 目前已有多篇文献公开了替卡格雷缓释制剂的药物组合物及其制备方法，比如专 利CN102657629B、专利CN103860504AW及专利CN103520164B。经过对上述专利技术进行分 析，其中专利CN102657629B和专利CN103860504A，虽然可W延长体内作用时间，但是不能 达到快速起效。专利CN103520164B虽然可W实现快速起效，但1天1次给药无法维持24小时 持续有效。经过研究发现，本发明提供的药物组合物，1天1次给药既可W达到快速起效，又 能确保24小时内持续有效，同时还可W在确保有效血药浓度的基础上降低Cmax，从而解决 了在不降低疗效的前提下提高患者依从性及降低了用药安全性问题。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的之一在于提供一种含有替卡格雷的药物组合物，该药物组合物1天1 次给药，既可W达到快速起效，又能确保24小时内持续有效，同时还可W在确保有效血药浓 度的基础上降低Cmax，从而解决了在不降低疗效的前提下提高了患者依从性和降低了用药 安全性问题。
[0013] 本发明的另一个目的在于提供一种替卡格雷缓释制的制备方法。
[0014] 为了实现发明目的可W通过W下技术方案实现：
[0015] 本发明提供了一种替卡格雷缓释药物组合物，该组合物包括释药系统I和选自释 药系统II或释药系统ΠΙ的释药系统，其中：
[0016] 释药系统I包括替卡格雷、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂，W及可选 择的隔离材料；
[0017] 释药系统II包括替卡格雷、缓释材料、致孔剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂；
[0018] 释药系统ΙΠ 包括替卡格雷、缓释隔离材料、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或 抗粘剂。
[0019] 在一实施方案中，本发明提供的替卡格雷缓释药物组合物包括释药系统I和释药 系统II，其中：释药系统I包括替卡格雷、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂，W及 可选择的隔离材料;释药系统II包括替卡格雷、缓释材料、致孔剂、粘合剂、润滑剂和/或抗 粘剂。
[0020] 在一实施方案中，本发明提供的替卡格雷缓释药物组合物包括释药系统I和释药 系统III，其中：释药系统I包括替卡格雷、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂，W 及可选择的隔离材料;释药系统ΙΠ 包括替卡格雷、缓释隔离材料、填充剂、崩解剂、粘合剂、 润滑剂和/或抗粘剂。
[0021] 在一实施方案中，本发明提供的替卡格雷缓释药物组合物包括释药系统I、释药系 统II和释药系统III，其中：释药系统I包括替卡格雷、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或 抗粘剂，W及可选择的隔离材料;释药系统II包括替卡格雷、缓释材料、致孔剂、粘合剂、润 滑剂和/或抗粘剂;释药系统III包括替卡格雷、缓释隔离材料、填充剂、崩解剂、粘合剂、润 滑剂和/或抗粘剂。
[0022] 上述药物组合物中，替卡格雷的量为155mg~230mg，优选170mg~200mg。在一实施 方案中，替卡格雷选自 170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、 179mg、ISOmg、ISlmg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、 191111邑、192111邑、193111邑、194111邑、195111邑、196111邑、197111邑、198111邑、199111邑或20〇111邑。
[0023] 上述药物组合物中，替卡格雷的粒径分布为化0小于200μπι，优选化0小于lOOym，更 优选〇9〇小于50皿。
[0024] 上述药物组合物中，释药系统I包括替卡格雷、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/ 或抗粘剂；
[0025] 上述释药系统I中的替卡格雷的量为40mg~90mg，优选45mg~70mg;
[00%]上述释药系统I中的替卡格雷在释药系统I中的重量含量为15%~60%，优选25% ~50%。
[0027] 上述释药系统I中的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、憐酸氨 巧、硫酸巧中的一种或多种；其中优选微晶纤维素、乳糖、甘露醇、憐酸氨巧中的一种或多 种。所选填充剂用量在释药系统I中的重量含量为10%~70%，优选15%~50%。
[0028] 上述释药系统I中的崩解剂选自簇甲基淀粉钢、淀粉径基乙酸钢、低取代径丙基纤 维素、交联聚乙締化咯烧酬、交联簇甲纤维素钢中的一种或多种;其中优选簇甲基淀粉钢、 交联聚乙締化咯烧酬、交联簇甲基纤维素钢中的一种或多种。所选崩解剂用量在释药系统I 中的重量含量为0.5%~10%，优选1.5%~7%。
[0029] 上述释药系统I中的粘合剂选自径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素、聚乙締化咯烧 酬中的一种或多种;其中优选径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素中的一种或多种。所选粘合 剂用量在释药系统I中的重量含量为0.5%~5%，优选1 %~4%。
[0030] 上述释药系统I中的润滑剂，包括通常所说的助流剂，选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂 酸儀、硬脂酸巧、富马酸硬脂酸钢中的一种或多种;其中优选微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸儀中 的一种或多种。所选润滑剂用量在释药系统I中的重量含量为0.2%~6%，优选0.5%~ 3%。
[0031] 上述释药系统I中的抗粘剂，选自微粉硅胶、滑石粉、淀粉中的一种或多种;其中优 选微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。所选抗粘剂用量在释药系统I中的重量含量为0.2% ~6%，优选0.5%~3%。
[0032] 上述药物组合物中，释药系统II包括替卡格雷、缓释材料、致孔剂、粘合剂、润滑剂 和/或抗粘剂；
[0033] 上述释药系统II中的替卡格雷的量为55mg~160mg，优选60mg~140mg。
[0034] 上述释药系统II中的替卡格雷在释药系统II中的重量含量为10%~50%，优选 15%~40%。
[0035] 上述释药系统II中的缓释材料选自径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素、甲基纤维 素、乙基纤维素、径乙基甲基纤维素、聚氧乙締、径乙基纤维素、聚乙締醇、聚乙締化咯烧酬、 丙締酸共聚物、壳多糖、海藻酸钢、海藻酸钟、西黄蓄胶、硬脂酸下醋、硬脂酸、己西栋桐蜡、 甘油硬脂酸醋、醋酸纤维素、聚乙二醇中的一种或多种，其中优选径丙基甲基纤维素、径丙 基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚氧乙締、径乙基纤维素、聚乙締醇、丙締酸树脂共聚 物、醋酸纤维素、海藻酸钢、聚乙二醇中的一种或多种。所选缓释材料用量在释药系统II中 的重量含量为10%~75%，优选20%~70%。
[0036] 上述释药系统II中的致孔剂选自甘露醇、乳糖、薦糖、葡萄糖中的一种或多种，其 中优选甘露醇、薦糖、乳糖中的一种或多种。所选致孔剂用量在释药系统II中的重量含量为 1%~15%，优选2%~10%。
[0037] 上述释药系统II中的粘合剂选自径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素、聚乙締化咯 烧酬中的一种或多种;其中优选径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素中的一种或多种。所选粘 合剂用量在释药系统II中的重量含量为0.5%~15%，优选1.5%~10%。
[0038] 上述释药系统II中的润滑剂，包括通常所说的助流剂，选自微粉硅胶、滑石粉、硬 脂酸儀、硬脂酸、栋桐酸醋、硬脂酸巧、富马酸硬脂酸钢中的一种或多种；其中优选微粉娃 胶、滑石粉、硬脂酸儀中的一种或多种。所选润滑剂用量在释药系统II中的重量含量为 0.2% ~6%，优选 0.5% ~5%。
[0039] 上述释药系统II中的抗粘剂，选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸儀、淀粉中的一种或 多种;其中优选微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。所选抗粘剂用量在释药系统II中的重量 含量为为0.2%~6%，优选0.5%~5%。
[0040] 上述组合物中，释药系统III包括替卡格雷、缓释隔离材料、填充剂、崩解剂、粘合 剂、润滑剂和/或抗粘剂
[0041 ] 上述释药系统ΙΠ 中的替卡格雷的量为55mg~160mg，优选60mg~140mg。
[0042] 上述释药系统III中的替卡格雷在释药系统ΠI中的重量含量为10%~50%，优选 15%~40%。
[0043] 上述释药系统III中的缓释隔离材料选自甲基纤维素、乙基纤维素、径丙基纤维 素、丙締酸树脂共聚物、醋酸纤维素中的一种或多种;其中优选丙締酸树脂共聚物、乙基纤 维素、醋酸纤维素中的一种或多种。所选缓释隔离材料在释药系统III中的重含量为20%~ 70%，优选 25 % ~65 %;
[0044] 上述释药系统III中的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、憐酸氨 巧、硫酸巧中的一种或多种；其中优选微晶纤维素、乳糖、甘露醇、憐酸氨巧中的一种或多 种。所选填充剂用量在释药系统HI中的重含量为5%~40%，优选10%~35% ;
[0045] 上述释药系统III中的粘合剂选自径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素、聚乙締化咯 烧酬中的一种或多种;其中优选径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素中的一种或多种。所选粘 合剂用量在释药系统ΠΙ中的重量含量为1 %~15%，优选2%~10% ;
[0046] 上述释药系统III中的润滑剂(包括通常所说的助流剂)选自微粉硅胶、滑石粉、硬 脂酸儀、硬脂酸，栋桐酸醋、硬脂酸巧、富马酸硬脂酸钢中的一种或多种；其中优选微粉娃 胶、滑石粉、硬脂酸儀中的一种或多种。所选润滑剂用量在释药系统ΠΙ中的重量含量为 0.2% ~6%，优选 0.5% ~5%;
[0047] 上述释药系统III中的抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸儀、淀粉中的一种或 多种;其中优选微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。所选抗粘剂用量在释药系统III中的重 量含量为0.2%~6%，优选0.5%~5%;
[0048] 上述释药系统III中的崩解剂选自簇甲基淀粉钢、淀粉径基乙酸钢、低取代径丙基 纤维素、交联聚乙締化咯烧酬、交联簇甲纤维素钢中的一种或多种；其中优选簇甲基淀粉 钢、交联聚乙締化咯烧酬、交联簇甲基纤维素钢中的一种或多种。所选崩解剂用量在释药系 统ΠΙ中的重量含量为0.5%~10%，优选1.5%~5%。
[0049] 上述药物组合物根据需要，可W选择适当的非缓释作用的包衣材料进行包衣W改 善其外观，其包衣材料可选自径丙基甲基纤维素、聚乙二醇、阿拉伯胶、欧己代II、欧己代 200等中的一种或多种;其中优选径丙基甲基纤维素、欧己代II;上述包衣材料还可W与其 他药用抗粘剂、增塑剂、增稠剂、着色剂、消泡剂、遮光剂等联合使用。所选包衣材料占药物 组合物重量的0.5%~10%，优选1 %~5%。
[0050] 上述药物组合物中的释药系统I~III可W通过常规制剂技术制成规则或不规则 的颗粒或粉末、球形或近似球形的颗粒或微丸、规则或不规则小片等，然后再将释药系统I、 II和/或III制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等供口服的适宜剂型，其中优选片剂和胶囊剂。在制 备上述组合物过程中，所用到的溶剂选自纯化水、不同浓度的乙醇、异丙醇、丙酬中的一种 或多种，其中优选纯化水或不同浓度的乙醇。
[0051] 进一步的，本发明提供了上述药物组合物的制备方法，该方法可W按照如下技术 方案实现：
[0052] a:将释药系统I和II分别采用适量的溶剂制成干燥的颗粒或粉末，再采用多层压 片机压制成多层片剂，该片剂根据需要可W进行包衣，见图1;或将上述颗粒或粉末装入囊 壳中制成胶囊剂。
[0化3] 或者；
[0054] b、将释药系统1、11或III，采用常规制剂技术，如挤出滚圆技术、离屯、造丸技术或 流化床技术等分别制成球形或近似球形的颗粒或微丸，或采用压片技术分别制成规则或不 规则的小片，再将释药系统III的颗粒、微丸或小片采用缓释材料包衣。根据需要可W对上 述释药系统I或II的颗粒、微丸或小片进行包衣隔离，见图2,然后将上述释药系统I和II，或 者释药系统I和III，或者释药系统I和II和ΠΙ的颗粒、微丸或小片装入囊壳中制成胶囊剂； 或将上述颗粒、微丸或小片与适量填充剂混合后压制成片剂，该片剂根据需要可W选择包 衣。
[0化5] 或者；
[0056] c:将释药系统II采用常规制剂技术，如挤出滚圆技术、离屯、造丸技术或流化床技 术等制成球形或近似球形的颗粒或微丸，根据需要可W对上述颗粒或微丸进行包衣隔离， 再将释药系统I中的物料涂覆于释药系统II表面制成球形或近似球形的颗粒或微丸，见图 3，最后将上述颗粒或微丸装入囊壳中制成胶囊剂;或将上述颗粒或微丸与适量填充剂混合 后压制成片剂，该片剂根据需要可W选择包衣。
[0057] 或者；
[0058] d:将释药系统ΙΠ 采用常规制剂技术，如挤出滚圆技术、离屯、造丸技术或流化床技 术等制成球形或近似球形的颗粒或微丸，再对上述颗粒或微丸采用缓释材料进行包衣隔再 将释药系统I中的物料涂覆于释药系统ΠΙ表面制成球形或近似球形的颗粒或微丸，见图4， 最后将上述颗粒或微丸装入囊壳中制成胶囊剂;或将上述颗粒或微丸与适量填充剂混合后 压制成片剂，该片剂根据需要可W选择包衣。
[0化9] 或者；
[0060] e:将释药系统ΙΠ 采用常规制剂技术，如挤出滚圆技术、离屯、造丸技术或流化床技 术等制成球形或近似球形的颗粒或微丸，再对上述颗粒或微丸采用缓释材料进行包衣隔 离，再将释药系统II中的物料混合均匀后涂覆于释药系统III表面制成球形或近似球形的 颗粒或微丸，上述包含释药系统II和ΠΙ的颗粒或微丸根据需要可W进行包衣隔离，最后将 释药系统I中的物料混合均匀后涂覆于包含释药系统II和III的颗粒或微丸表面制成包含 释药系统Ι、Π 和III的球形或近似球形的颗粒或微丸，见图5。最后将上述包含释药系统I、 II和III的球形或近似球形的颗粒或微丸装入囊壳中制成胶囊剂;或与适量填充剂混合后 压制成片剂，该片剂根据需要可W选择包衣。
[0061 ]上述替卡格雷的缓释药物组合物，其体外释放度为：1小时在25~35 %之间，2小时 在35~45%之间，6小时在45~65%之间，12小时在75% W上。
[0062] 本发明提供的替卡格雷的缓释药物组合物，1天1次给药，既可W达到快速起效，又 能确保24小时内持续有效，同时还可W在确保有效血药浓度的基础上降低Cmax，从而解决 了在不降低疗效的前提下提高患者依从性及降低了用药安全性问题。
【附图说明】
[0063] 图1为包含释药系统I和释药系统II的双层片剂。
[0064] 图2为包含释药系统I和释药系统II，或释药系统I和释药系统III，或释药系统释 药系统I和释药系统II和释药系统ΠΙ的混合物。
[0065] 图3为包含释药系统I和释药系统II的单微丸。
[0066] 图4为包含释药系统I和释药系统ΙΠ 的单微丸。
[0067] 图5为包含释药系统I、释药系统II和释药系统ΙΠ 的单微丸。
[006引图6为实施例5制备的样品在0.2 %吐溫80介质中的溶出曲线。
[0069] 图7为实施例18制备的样品在0.2 %吐溫80介质中的溶出曲线。 具体实施例
[0070] 下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可W使本领域专业技术人员更全面的 理解本发明，但不W任何方式限制本发明的范围。
[0071] 实施例1
[0072] 替卡格雷药物组合物(规格160mg):
[0073]
[00巧]实施例2
[0076] 替卡格雷药物组合物(规格175mg):
[0077]
[007引实施例3
[00巧]替卡格雷药物组合物(规格180mg):
[0080]
[0081 ] 实施例4
[0082] 替卡格雷药物组合物(规格180mg):
[0083]
[0085] 实施例5
[00化]替卡格雷药物组合物(规格180mg):
[0087]
[0088] 实施例6
[0089] 替卡格雷药物组合物(规格175mg):
[0090]
[0091] 实施例7
[0092] 替卡格雷药物组合物(规格178mg):
[0093]
[0094]
[00巧]实施例8
[0096] 替卡格雷药物组合物(规格190mg):
[0097]
[0098] 实施例9
[0099] 替卡格雷药物组合物(规格200mg):
[0100]
[0101] 实施例10
[0102] 替卡格雷药物组合物(规格220mg):
[0103]
[0105] 上述实施例1~10制备方法:将释放系统I和释放系统II中各原辅料(除润滑剂或 助流剂外)分别混合均匀后，再分别用水作为润湿剂制软材，20目筛制粒，在60°C条件下干 燥，控制水分小于5.0%，用20目筛整粒，分别外加润滑剂或助流剂混合均匀，采用多层压片 机压制成双层片，即得。
[0106] 实施例11
[0107] 替卡格雷药物组合物(规格180mg):
[010 引
[0109] 实施例12
[0110] 替卡格雷药物组合物(规格180mg):
[0111]
[0112] 实施例13
[0113] 替卡格雷药物组合物(规格185mg):
[0114]
[0115] 实施例14
[0116] 替卡格雷药物组合物(规格180mg):
[0117]
[0118] 上述实施例11~14制备方法:将释放系统I和释放系统II中各原辅料(除润滑剂或 助流剂外)分别混合均匀后，再分别用水作为润湿剂制软材，20目筛制粒，在60°C条件下干 燥，控制水分小于5.0%，用20目筛整粒，分别外加润滑剂或助流剂混合均匀，采用多层压片 机压制成双层片，或者将上述两种颗粒混合后装入囊壳中制成胶囊剂，即得。
[0119] 实施例15
[0120] 替卡格雷药物组合物(规格190mg):
[0121]
[0123] 实施例16
[0124] 替卡格雷药物组合物(规格180mg):
[0125]
[0126] 实施例17
[0127] 替卡格雷药物组合物(规格180mg):
[012 引
[0129] 上述实施例15~17制备方法：（1)、将上述释放系统II中的各辅料混合均匀，用水 作润湿剂制软材，采用挤出滚圆制备成均匀的颗粒或者微丸，在60°C条件下干燥，控制水分 小于5.0%，选择16目~30目的释放系统II的颗粒或者微丸，备用；（2)、将上述释放系统I中 各辅料混合均匀，用水做溶剂制成混悬溶液，备用，（3)、采用流化床设备将上述混悬溶液涂 覆在释放系统II的表面，制成内层为释放系统Π 和外层为释放系统I的均匀颗粒或微丸。将 上述颗粒或微丸装入囊壳中制成胶囊剂，即得。
[0130] 实施例18
[0131] 替卡格雷药物组合物(规格180mg):
[0132]
[0133] 实施例18制备方法：（1)、将上述释放系统III中除丙締酸树脂共聚物的其他各辅 料混合均匀，用水作润湿剂制软材，采用挤出滚圆制备成均匀的颗粒或者微丸，在60°C条件 下干燥，控制水分小于5.0%，选择16目~30目的释放系统III的颗粒或者微丸，备用；（2)、 将丙締酸树脂共聚物加入适量水制成水分散体，采用流化床设备涂覆于上述释放系统III 的颗粒或者微丸表面进行包衣隔离；（3)、将上述释放系统1中的各辅料混合均匀，用水做溶 剂制成混悬溶液，采用流化床设备将上述混悬溶液涂覆在释放系统III的颗粒或者微丸的 表面;最后将上述包括释药系统Ι、Π 和III的球形或近似球形的颗粒或微丸装入囊壳中制 成胶囊剂，即得。
[0134] 实施例19
[0135] 替卡格雷药物组合物(规格180mg):
[0136]
[0137] 实施例19制备方法：（1)、将上述释放系统III中除丙締酸树脂共聚物的其他各辅 料混合均匀，用水作润湿剂制软材，采用挤出滚圆制备成均匀的颗粒或者微丸，在6(TC条 件下干燥，控制水分小于5.0%，选择16目~30目的释放系统ΙΠ 的颗粒或者微丸，备用； (2)、将丙締酸树脂共聚物加入适量水制成水分散体，采用流化床设备涂覆于上述释放系统 III的颗粒或者微丸表面进行包衣隔离；（3)、将上述释放系统II中的各辅料混合均匀，用水 做溶剂制成混悬溶液，采用流化床设备将上述混悬溶液涂覆在释放系统III的颗粒或者微 丸的表面；（4)、将上述释放系统I中的各辅料混合均匀，用水做溶剂制成混悬溶液，采用流 化床设备将上述混悬溶液涂覆于包括释药系统II和ΠΙ的颗粒或微丸表面制成包括释药系 统I、II和ΠI的球形或近似球形的颗粒或微丸。最后将上述包括释药系统I、II和ΠI的球形 或近似球形的颗粒或微丸装入囊壳中制成胶囊剂，即得。
[013引实施例20
[0139] 替卡格雷药物组合物(规格180mg):
[0140]
[0141] 实施例20制备方法：（1)、将上述释放系统III中除丙締酸树脂共聚物的其他各辅 料混合均匀，用水作润湿剂制软材，采用挤出滚圆制备成均匀的颗粒或者微丸，在6(TC条件 下干燥，控制水分小于5.0%，选择16目~30目的释放系统III的颗粒或者微丸，备用；（2)、 将丙締酸树脂共聚物加入适量水制成水分散体，采用流化床设备涂覆于上述释放系统III 的颗粒或者微丸表面进行包衣隔离；（3)、将上述释放系统II中的各辅料混合均匀，采用离 屯、造丸设备将上述释放系统II混合物料涂覆在释放系统ΠΙ的颗粒或者微丸的表面；（4)、 将上述释放系统I中除微晶纤维素和甘露醇的各辅料混合均匀，采用离屯、造丸设备将上述 释放系统I混合物料涂覆于包括释药系统II和ΠΙ的颗粒或微丸表面制成包括释药系统I、 II和ΠI的球形或近似球形的颗粒或微丸。最后将上述包括释药系统I、II和ΠI的球形或近 似球形的颗粒或微丸与微晶纤维素和甘露醇混合后压制成片剂，即得。
[0142] 实施例21
[0143] 替卡格雷药物组合物(规格180mg):
[0144]
[0145] 实施例21制备方法：（1)、将上述释放系统III中除丙締酸树脂共聚物的其他各辅 料混合均匀，用水作润湿剂制软材，采用挤出滚圆制备成均匀的颗粒或者微丸，在6(TC条件 下干燥，控制水分小于5.0%，选择16目~30目的释放系统III的颗粒或者微丸，备用；（2)、 将丙締酸树脂共聚物加入适量水制成水分散体，采用流化床设备涂覆于上述释放系统III 的颗粒或者微丸表面进行包衣隔离；（3)、将上述释放系统II中的各辅料混合均匀，采用离 屯、造丸设备将上述释放系统II混合物料涂覆在释放系统ΠΙ的颗粒或者微丸的表面；（4)、 将上述释放系统I中的各辅料混合均匀，采用离屯、造丸设备将上述释放系统I混合物料涂覆 于包括释药系统II和III的颗粒或微丸表面制成包括释药系统Ι、Π 和III的球形或近似球 形的颗粒或微丸。最后将上述包括释药系统Ι、Π 和III的球形或近似球形的颗粒或微丸装 入囊壳中制成胶囊剂，即得。
[0146] 实施例22
[0147] 替卡格雷药物组合物(规格180mg):
[014 引
[0150] 实施例22制备方法：（1)、将上述释放系统HI中各辅料混合均匀，用水作润湿剂制 软材，采用离屯、造丸设备制成均匀的颗粒或者微丸，在60°C条件下干燥，控制水分小于 5.0%，选择18目~40目的释放系统ΙΠ 的颗粒或者微丸，备用；（2)、将上述释放系统II中的 各辅料混合均匀，采用离屯、造丸设备将上述释放系统II混合物料涂覆在释放系统III的颗 粒或者微丸的表面；（3)、将上述释放系统I中各辅料混合均匀，采用离屯、造丸设备将上述释 放系统I混合物料涂覆于包括释药系统II和III的颗粒或微丸表面制成包括释药系统Ι、Π 和III的球形或近似球形的颗粒或微丸。最后将上述包括释药系统Ι、ΙΙ和HI的球形或近似 球形的颗粒或微丸装入囊壳中制成胶囊剂，即得。
[0151] 实施例23
[0152] 替卡格雷药物组合物(规格180mg):
[0153]
[0154] 实施例23制备方法：（1)、将上述释放系统Ι、Π 、ΙΠ 中各辅料混合均匀，用水作润 湿剂制软材，分别采用挤出滚圆设备制成均匀的颗粒或者微丸，在60°C条件下干燥，控制水 分小于5.0%，分别选择18目~30目的释放系统的颗粒或者微丸。最后将上述释药 系统1、11和ΙΠ 的球形或近似球形的颗粒或微丸混合后装入囊壳中制成胶囊剂，即得。
[0155] 实施例24
[0156] 按照实施例5、实施例12W及实施例18制备的替卡格雷缓释制剂访1次给药，与替 卡格雷普通片(阿斯利康生产，商品名化ilique，规格为90mg)l天2次给药生物等效。现将实 施例5及实施例18制备的样品在0.2%吐溫80介质中的溶出曲线结果列于表24中。
[0157]
【主权项】
1. 一种替卡格雷药物缓释药物组合物，该组合物包括释药系统I和选自释药系统II或 释药系统III的释药系统，其中： 释药系统I包括替卡格雷、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂，以及可选择的 隔呙材料； 释药系统II包括替卡格雷、缓释材料、致孔剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂； 释药系统III包括替卡格雷、缓释隔离材料、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘 剂。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于： 所述药物组合物包括释药系统I和释药系统II，其中，释药系统I包括替卡格雷、填充 剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂，以及可选择的隔离材料，释药系统II包括替卡格 雷、缓释材料、致孔剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂;或者， 所述药物组合物包括释药系统I和释药系统III，其中，释药系统I包括替卡格雷、填充 剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂，以及可选择的隔离材料，释药系统III包括替卡格 雷、缓释隔离材料、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂;或者， 所述药物组合物包括释药系统I、释药系统Π 和释药系统III，其中，释药系统I包括替 卡格雷、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂，以及可选择的隔离材料，释药系统II 包括替卡格雷、缓释材料、致孔剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂，释药系统III包括替卡格 雷、缓释隔离材料、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂。3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于其中所述替卡格雷的量为155mg~ 230mg，优选 170mg~200mg。4. 根据权利要求1~3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于其中所述替卡格雷的 粒径分布为Dgo小于200μηι，优选Dgo小于100μπι，更优选Dgo小于50μηι。5. 根据权利要求1~4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于其中所述释药系统I 包括替卡格雷、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂，以及可选择的隔离材料，其 中： 所述替卡格雷为40mg~90mg，优选45mg~70mg，在释药系统I中的重量含量为15%~60%， 优选25%~50%; 所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或 多种，其中优选微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或多种，所选填充剂用量在释 药系统I中的重量含量为1 〇%~70%，优选15%~50%; 所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡 咯烷酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种，其中优选羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷 酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所选崩解剂用量在释药系统I中的重量含量为 0 · 5%~10%，优选 1 · 5%~7%; 所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种， 其中优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种，所选粘合剂用量在释药系统I 中的重量含量为〇. 5%~5%，优选1 %~4%; 所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠中的一种或 多种，其中优选微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种，所选润滑剂用量在释药系统I 中的重量含量为ο. 2%~6%，优选0.5%~3%; 所述抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉、淀粉中的一种或多种，其中优选微粉硅胶、滑石粉 中的一种或多种，所选抗粘剂用量在释药系统I中的重量含量为〇. 2%~6%，优选0.5%~3%。6. 根据权利要求1~4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于其中所述释药系统II 包括替卡格雷、缓释材料、致孔剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂，其中： 所述替卡格雷的量为55mg~160mg，优选60mg~140mg，在释药系统II中的重量含量为 10%~50%，优选 15%~40%; 所述缓释材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙 基甲基纤维素、聚氧乙烯、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸共聚物、壳多 糖、海藻酸钠、海藻酸钾、西黄耆胶、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、醋酸 纤维素、聚乙二醇中的一种或多种，其中优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维 素、乙基纤维素、聚氧乙烯、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂共聚物、醋酸纤维素、海藻 酸钠、聚乙二醇中的一种或多种，所选缓释材料用量在释药系统II中的重量含量为10%~ 75%，优选 20%~70%; 所述致孔剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖中的一种或多种，其中优选甘露醇、蔗糖、 乳糖中的一种或多种，所选致孔剂用量在释药系统Π 中的重量含量为1 %~15%，优选2%~10%; 所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种； 其中优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种，所选粘合剂用量在释药系统 II中的重量含量为0.5%~15%，优选1.5%~10%; 所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸酯、硬脂酸钙、富马酸硬 脂酸钠中的一种或多种，其中优选微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种，所选润滑 剂用量在释药系统Π 中的重量含量为0.2%~6%，优选0.5%~5%; 所述抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、淀粉中的一种或多种，其中优选微粉硅 胶、滑石粉中的一种或多种，所选抗粘剂用量在释药系统II中的重量含量为为0.2%~6%，优 选0·5%~5%。7. 根据权利要求1~4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于其中所述释药系统 III包括替卡格雷、缓释隔离材料、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或抗粘剂，其中： 所述替卡格雷的量为55mg~160mg，优选60mg~140mg，在释药系统III中的重量含量为 10%~50%，优选 15%~40%; 所述缓释隔离材料选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂共聚物、 醋酸纤维素中的一种或多种，其中优选丙烯酸树脂共聚物、乙基纤维素、醋酸纤维素中的一 种或多种，所选缓释隔离材料在释药系统ΠΙ中的重含量为20%~70%，优选25%~65%; 所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或 多种，其中优选微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或多种，所选填充剂用量在释 药系统III中的重含量为5%~40%，优选10%~35%; 所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种， 其中优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种，所选粘合剂用量在释药系统 III中的重量含量为1 %~15%，优选2%~10%; 所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸酯、硬脂酸钙、富马酸硬 脂酸钠中的一种或多种，其中优选微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种，所选润滑 剂用量在释药系统π I中的重量含量为0.2%~6%，优选0.5%~5%; 所述抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、淀粉中的一种或多种，其中优选微粉硅 胶、滑石粉中的一种或多种，所选抗粘剂用量在释药系统III中的重量含量为0.2%~6%，优选 0·5%~5%; 所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡 咯烷酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种，其中优选羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷 酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所选崩解剂用量在释药系统III中的重量含量为 0 · 5%~10%，优选 1 · 5%~5%。8. 根据权利要求1~7中任意一项所述的药物组合物，其特征在于选择适当的非缓释作 用的包衣材料进行包衣，所述包衣材料可选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、阿拉伯胶、欧 巴代II、欧巴代200中的一种或多种，其中优选羟丙基甲基纤维素、欧巴代II，所选包衣材料 占药物组合物重量的0.5%~10%，优选1 %~5%。9. 一种权利要求1~8中任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于该制备方法 选自： a:将释药系统I和II分别采用适量的溶剂制成干燥的颗粒或粉末，再采用多层压片机 压制成多层片剂，该片剂根据需要可以进行包衣，见图1;或将上述颗粒或粉末装入囊壳中 制成胶囊剂;或者， b、将释药系统1、11或III，采用常规制剂技术，如挤出滚圆技术、离心造丸技术或流化 床技术等分别制成球形或近似球形的颗粒或微丸，或采用压片技术分别制成规则或不规则 的小片，再将释药系统III的颗粒、微丸或小片采用缓释材料包衣;根据需要可以对上述释 药系统I或II的颗粒、微丸或小片进行包衣隔离，见图2,将上述颗粒、微丸或小片装入囊壳 中制成胶囊剂;或将上述颗粒、微丸或小片与适量填充剂混合后压制成片剂，该片剂根据需 要可以选择包衣;或者， c:将释药系统II采用常规制剂技术，如挤出滚圆技术、离心造丸技术或流化床技术等 制成球形或近似球形的颗粒或微丸，根据需要可以对上述颗粒或微丸进行包衣隔离，再将 释药系统I中的物料涂覆于释药系统II表面制成球形或近似球形的颗粒或微丸，见图3,最 后将上述颗粒或微丸装入囊壳中制成胶囊剂;或将上述颗粒或微丸与适量填充剂混合后压 制成片剂，该片剂根据需要可以选择包衣;或者， d:将释药系统III采用常规制剂技术，如挤出滚圆技术、离心造丸技术或流化床技术等 制成球形或近似球形的颗粒或微丸，再对上述颗粒或微丸采用缓释材料进行包衣隔再将释 药系统I中的物料涂覆于释药系统III表面制成球形或近似球形的颗粒或微丸，见图4,最后 将上述颗粒或微丸装入囊壳中制成胶囊剂;或将上述颗粒或微丸与适量填充剂混合后压制 成片剂，该片剂根据需要可以选择包衣;或者， e:将释药系统III采用常规制剂技术，如挤出滚圆技术、离心造丸技术或流化床技术等 制成球形或近似球形的颗粒或微丸，再对上述颗粒或微丸采用缓释材料进行包衣隔离，再 将释药系统II中的物料混合均匀后涂覆于释药系统III表面制成球形或近似球形的颗粒或 微丸，上述包含释药系统II和III的颗粒或微丸根据需要可以进行包衣隔离，最后将释药系 统I中的物料混合均匀后涂覆于包含释药系统II和III的颗粒或微丸表面制成包含释药系 统I、II和III的球形或近似球形的颗粒或微丸，见图5;最后将上述包含释药系统I、II和III 的球形或近似球形的颗粒或微丸装入囊壳中制成胶囊剂;或与适量填充剂混合后压制成片 剂，该片剂根据需要可以选择包衣。10.根据权利要求1~8中任意一项所述的药物组合物或权利要求9所述制备方法制得 的药物组合物，其特征在于该药物组合物的体外释放度为：1小时在25~35%之间，2小时在 35~45%之间，6小时在45~65%之间，12小时在75%以上。
【文档编号】A61K47/32GK105998026SQ201610146891
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年3月15日
【发明人】向志祥, 黄智龙, 何夏凯, 罗杰, 刘小枫
【申请人】四川海思科制药有限公司