青蒿素衍生物在制备酒渣鼻治疗药物上的应用
【专利摘要】本发明提供青蒿素衍生物在制备酒渣鼻治疗药物上的应用。体外抗蠕形螨活性实验显示青蒿素衍生物能加速蠕形螨的死亡。临床试验资料证明，青蒿素衍生物能明显改善红斑、丘疹和脓疱评分，治疗前后各皮损评分均显示显著差异；青蒿素衍生物的不良反应率少于传统治疗药多西环素。临床试验资料还证明，青蒿素衍生物外用对毛囊虫皮炎的治疗效果与硫磺乳剂相当而无硫磺乳剂的臭味，患者易于接受。
【专利说明】
青蒿素衍生物在制备酒渣鼻治疗药物上的应用
技术领域
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及酒渣鼻及毛囊虫皮炎的治疗药物，更具体地涉及 青蒿素衍生物在制备治疗酒渣鼻药物上的应用。
【背景技术】
[0002] 酒渣鼻也叫玫瑰痤疮（Rosacea)，是一种发生在颜面中部的慢性炎症性皮肤病。酒 渣鼻患者面部对环境敏感，日光、热、各种微生物和毛囊蠕形螨这些外部刺激会导致面部出 现红斑、充血、丘疹、脓疱以及异常的血管扩张，并可增殖形成肉芽肿。酒渣鼻的病因及发病 机制还不十分清楚，近些年有研究认为炎症反应和血管反应是酒渣鼻发病的两个重要因素 (Del Rosso JQ. J Clin Aesthet Dermatol, 2012,5(3):16-25)。
[0003] 毛囊懦形螨（Demodex folliculorum)属于人体和部分动物的寄生虫之一，面部油 脂较多的患者容易感染此寄生虫，它常寄生于人体的毛囊皮脂腺单元内，通过物理、化学刺 激及免疫反应等发病机理，引起毛囊虫皮炎（demodicidosis)，表现为面部红斑、丘疹、脓疱 等皮疹。毛囊蠕形螨感染多见于毛囊螨皮炎、酒渣鼻等皮肤病患者。因此，毛囊蠕形螨也可 能是引起酒渣鼻的重要原因之一。
[0004] 酒渣鼻的药物治疗多采用治疗痤疮的相关药物（如维甲酸软膏、氧化锌升华硫软 膏）及针对炎症反应的多西环素、甲硝唑等抗生素。甲硝唑也是传统蠕形螨感染的主要治 疗药物5-硝基咪唑类的代表药物，但对部分蠕形螨感染患者的疗效不佳。近年有作者用 甲硝唑进行体外抗蠕形螨实验，证明甲硝唑疗效与对照组无显著统计学差异（赵亚娥，郭 娜.三种环境条件对毛囊蠕形螨杀灭作用的实验研究.中国媒介生物学及控制杂志，2005， 16(5)372-373)。另外一些研究探索了毛囊蠕形螨的杀灭方法，开阔了治疗思路，但还没有 成为公认治疗方法、没有被广泛临床应用。
[0005] 酒渣鼻的病程一般较长，药物治疗的疗程相对也较长，传统治疗用的多西环素、甲 硝唑等抗生素易引起肠道菌群失调，部分患者口服多西环素还会出现光敏、胃肠道刺激、念 珠菌性阴道炎等副作用，这些均限制了它们的长期使用。所以，探索安全有效的治疗酒渣鼻 的药物有重要的医学价值。
[0006] 抗疟药青蒿素及其衍生物（双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚等）为我国 原研药物，我国为其主要生产国，其价格低廉，安全性高，已被广泛用于治疗各型疟疾。近 些年，国内外研究发现青蒿素衍生物具有广谱抗寄生虫作用，它对血吸虫、肺孢子虫、弓形 虫、阴道毛滴虫、利什曼原虫、鞭毛虫等也具有杀灭作用（李洪军，汪伟，粱幼生.双氢青蒿 素抗寄生虫作用机理进展.中国血吸虫防治杂志，201123(4) :460-464)。临床上也有关 于青蒿素衍生物治疗巨细胞病毒、肿瘤、红斑狼疮等疾病的报道（Ho WE，et al. Pharmacol Ther，2014, 142 (I) : 126-139 ;钟嘉熙等.青蒿素衍生物治疗系统性红斑狼疮的安全性观察 [J].中药新药与临床药理，2000, 11(6) :336)。然而，青蒿素衍生物是否能治疗酒渣鼻并未 见报道，也未见青蒿素衍生物抗毛囊蠕形螨的报道。
[0007] 本课题组在长期探索酒渣鼻的治疗和毛囊蠕形螨的杀灭方法中，发现青蒿素衍生 物临床上能有效治疗轻、中度酒渣鼻，疗效与盐酸多西环素相近，且副作用少；在体外抗螨 实验中也具有体外杀灭抗毛囊蠕形螨药物活性。
[0008] 因此，本发明的目的是提供青蒿素衍生物在制备酒渣鼻治疗药物上的应用。
【发明内容】
[0009] 本发明提供青蒿素衍生物在制备酒渣鼻治疗药物上的应用。
[0010] 作为酒渣鼻治疗药物的青蒿素衍生物可以是任何可内服或外用的药物形式：如片 剂、包衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、口含剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓 剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、乳剂、滴剂、贴剂等。
[0011] 优选的，本发明提供的青蒿素衍生物优选的药物形式为内服制剂和外用制剂，更 优选的，内服制剂选自含青蒿素衍生物的片剂、颗粒冲剂、粉剂等；还可以采用注射剂；外 用制剂选自含青蒿素衍生物的乳剂、软膏、凝胶、溶液等。
[0012] 本发明的实施方案中，青蒿素衍生物口服制剂的剂量可为25_150mg，优选 25mg-100mg，更优选25-50mg。每日2-3次，疗程可为3-6周。
[0013] 青蒿素衍生物注射剂的用量范围为40mg - 240mg，每日1-2次肌肉注射。
[0014] 本发明的实施方案中，青蒿素衍生物外用制剂含青蒿素衍生物的浓度可为 0. 5-5%，优选0. 5% -2%。例如，采用蒿甲醚乳剂，浓度0. 5% -2%，每日局部凃敷一至两 次，疗程可为2-6周。。
[0015] 本发明的实施方案中，青蒿素衍生物可与其它有效药物合并使用。例如，可以将青 蒿素衍生物和其它有效药物同时给药或先后给药。例如，将蒿甲醚乳剂与硫磺乳剂交替凃 敷使用。
【具体实施方式】
[0016] 以下用实验例和临床试验例对本发明作进一步阐述，它们仅用于举例说明本发 明，而不对本发明的范围构成任何限制。本发明的应用应包括总体上遵循本发明的原理所 做的所有变更，应用或调整。
[0017] 实验例：蒿甲醚体外抗蠕形螨活件实验
[0018] 1材料与方法
[0019] I. 1基本材料：盖玻片规格24_ X 24_ X 0. 13~0. 17_，载玻片规格25. 4_ X 75. 6mm xl. 0~I. 2mm)，均为上海市亨代劳生物科技有限公司产品；花生油是上海远香贸 易有限公司产品，批号201401205 ;取毛囊螨虫刮匙为上海沪江医疗器械有限公司生产；青 蒿甲醚为昆明制药集团股份有限公司生产，批号=20140820。
[0020] 1. 2蠕形螨来源：选用2月内未经抗螨治疗的蠕形螨感染者，在22°C~25°C室温， 常规消毒皮肤，用一次性刮匙采用挤压刮拭法刮取感染者面部皮脂放到洁净载玻片上，放 入湿盒，在1小时内开始实验。
[0021] 1. 3药物与分组：药物组是用蒿甲醚注射液配制的蒿甲醚花生油溶液，浓度分别 为1%、0. 5%和0. 2% ;对照组用纯花生油。
[0022] 1. 4药液pH值测定：用pH仪分别测定实验组与对照组溶液的pH值。
[0023] 1. 5体外抗螨实验：在室温22_25°C室内进行。先在取样载玻片上均匀分布皮脂， 再用盖玻片的一角挑取少许皮脂均匀涂布在各载玻片上。按以下步骤逐张观察载玻片：将 光学显微镜（40x)下鉴定活动良好的毛囊蠕形螨调至视野中央，滴加药液，加盖玻片，分别 观察上述各组每条螨虫存活时间。每0. 5小时观察1次，以螨虫肢体1分钟不运动判断为 死亡。
[0024] 1.6统计学分析
[0025] 以微软Excel 2007统计软件进行统计分析。
[0026] 2 结果
[0027] 2. I pH值测定：将1 %蒿甲醚组、0. 5 %蒿甲醚组、0. 2蒿甲醚组、对照组分别测定 pH值，pH值分别为7. 0、7. 0、7. 1、7. 1。各组PH值微小差别，基本为中性，所以，pH值对实验 结果影响可以忽略不计。
[0028] 2. 2体外药效试验情况：
[0029] 每组活体虫数32条。光学显微镜（40x)下显示：各组活体蠕形螨虫体多弯曲、色 黑、运动。死亡前运动幅度逐渐减小，虫体变直，颜色变淡，同时虫体皱缩，1分钟不运动判 断为虫体死亡。统计出各组虫体最短死亡时间、最长死亡时间、平均死亡时间，结果见表1。 将治疗组分别与对照组进行平均死亡时间比较，其中1%蒿甲醚组与对照组相比，两组差别 有极其显著统计学意义（t = 1. 53, P < 0. 01) ;0. 5%蒿甲醚组与对照组相比，两组差别有 显著意义（t = 3. 16, p < 0. 05) ;0. 2%蒿甲醚组与对照组相比，两组差别无统计学意义（t =5. 11，p > 0· 05) 〇
[0030] 表1不同浓度蒿甲醚抗螨实验结果
[0032] 3 讨论
[0033] 1 %蒿甲醚杀灭毛囊蠕形螨时间平均需5. 94小时，虽长于文献其他药物，但是因 该药不良反应轻微，有很好应用前景。蒿甲醚是脂溶性物质，因蒿甲醚注射液是以花生油做 药物溶剂，所以本实验稀释液也选择用花生油，对照组用单纯花生油。在室温情况下，本实 验发现单纯花生油为对照组蠕形螨平均存活时间为34. 94小时，而文献石蜡油对照组蠕形 螨平均存活时间28小时，花生油对照组虫体存活时间长于文献石蜡油组，可能原因是花生 油提供了虫体所需部分能量有关。总之，蒿甲醚有明显抗毛囊蠕形螨活性，为其外用或内用 治疗毛囊蠕形螨感染提供了重要用药依据。
[0034] 临床试验例1 :患者口服青蒿琥醅片和盐酸多西环素肠溶胶囊后的疗效观察
[0035] 1资料和方法
[0036] I. 1 一般资料共入选65例酒渣鼻患者，入选标准：按照美国国家酒渣鼻协会专委 会的标准[3]确诊为酒渣鼻；临床评定为轻、中度患者；愿意接受本治疗方案，并签署知情 同意书。排除标准：寻常痤疮、脂溢性皮炎、激素依赖性皮炎和红斑狼疮患者除外；目前正 在使用激素或四环素类等抗生素药物治疗者、且停用抗生素不足1个月者除外；外用激素 治疗停药不足1个月者；目前正使用会对本次试验有影响药物（如β受体阻滞剂、抗凝药 等）的治疗者；伴有严重的心、肝、肾疾病者；妊娠及哺乳期妇女。按掷币法将入选的患者随 机分为两组：治疗组33例（男17例，女16例），平均年龄48. 03± 11. 05岁（26~68岁）， 平均病程（41. 81±40· 17)个月（3个月~12年）；对照组32例（男17例，女15例），平均 年龄46. 03 ±11. 35岁（29~69岁），平均病程（43. 72 ±38)月（4个月~12年）。两组患 者的性别、年龄和病程分布均具有可比性。
[0037] 1.2治疗方法治疗组口服青蒿琥酯片（广西桂林制药厂生产）50mg，对照组口服 盐酸多西环素肠溶胶囊[永信药品工业（昆山）有限公司生产]l〇〇mg，均为2次/d，连用4 周。治疗期间停用其它内服及外用药物，告知忌食辛辣刺激性食物、避免曝晒，过冷过热刺 激，生活规律，避免精神紧张等。
[0038] 1.3疗效评价标准治疗前及治疗4周后由同一个医师对两组患者进行疗效评 价，主要观察红斑和毛细血管扩张程度、按无、轻、中、重度分别记为〇、1、2、3分（Wilkin J.等· J Am Acad Dermatol, 2004, 50(6) :907-912)。计数丘疹、脓疱个数，0、1 ~10、11 ~ 20、>20个分别记为0、1、2、3分。总积分<4为轻度，5~8分为中度，9~12分为重度。并 计算总积分下降指数。
[0039] 总积分下降指数=(治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分X 100%
[0040] 治愈为总积分下降指数彡90%，显效为总积分下降指数60%~89%，好转为积分 下降指数20%~59%，无效为总积分下降指数〈20%。有效率以治愈加显效计算。
[0041] 同时记录用药过程中的不良反应，包括胃肠道症状、过敏反应，神经系统症状等， 治疗前和治疗结束后还要检查患者的血常规、肝、肾功能及网织红细胞。
[0042] 1. 4统计学处理方法应用SPSS17. 0统计学软件，进行配对t检验或卡方检验， P〈0. 05为差异有统计学意义。
[0043] 2 结果
[0044] 2. 1治疗结果治疗组失访2例，实际有效病例31例。对照组失访3例，实际有效 29例。两组患者均无因发生药物不良反应而退出本次实验者。治疗结果见表2和表3。治 疗结束后，治疗组和对照组有效率分别为58. 06 %和65. 52%，差异无统计学意义（X 2 = 0. 35，P>0. 05);治疗组患者的红斑、丘疹、脓疱疗效均比治疗前明显好转（P均〈0. 01);两组 患者的毛细血管扩张评分结果显示，治疗前、后差异均无统计学意义（P均>〇. 05)。另外，治 疗组的各项指标评分与对照组的差异也均无统计学意义（P均>0. 05)。
[0045] 表2两组患者临床疗效比较
[0047] 表3两组患者不同皮损治疗前、后的评分比较（瓦± S:)
[0049] 2. 2不良反应两组患者均能很好地耐受本次试验，均无严重的或全身性的不良反 应发生。对照组有1例治疗后白细胞值低于正常范围，1周后复查时已恢复正常。两组患者 均未见肝肾功能和网织红细胞异常。另外，治疗组和对照组各有1例出现轻微头晕，对照组 1例有光敏，1例有轻微腹泻的胃肠道症状。治疗组不良反应发生率3.2% (1/31)，对照组 为13. 8% (4/29)，两组患者不良反应发生率差异也无统计学意义（X2= 2. 19, P>0. 05)。
[0050] 3讨论本课题在国内首次以多西环素为阳性对照药物观察青蒿琥酯治疗轻、中 度酒渣鼻效果。本研究结果显示，给药组（青蒿琥酯片IOOmg/日x4周）与阳性对照组（盐 酸多西环素200mg/日X 4周）相比，治疗酒渣鼻的临床有效率分别为58. 06%和65. 52%， 两者差异无统计学意义；两种药物均能明显改善红斑、丘疹和脓疱评分，治疗前后各皮损评 分均显示显著差异。对已形成的毛细血管扩张，两种药物均无明显治疗效果。上述结果说 明青蒿琥酯与多西环素治疗酒渣鼻疗效相当，青蒿琥酯不良反应率少于多西环素组，差异 无统计学意义可能与对照组选用多西环素肠溶胶囊减少了胃肠道刺激的副作用有关。
[0051] 临床试验例2 :蒿甲醚乳剂外用治疗毛囊虫皮炎的疗效与安全件
[0052] 1材料与方法
[0053] I. 1病例选择
[0054] 本院皮肤科门诊随机选取实验室确诊的毛囊蠕形螨阳性的毛囊虫皮炎病例42 例，其中男性26例，女性16例。年龄30. 50±10. 25岁，病程5. 66±3. 80年。所选毛囊虫 皮炎为酒渣鼻样型及痤疮型患者。随机分为2组，每组21例，各组男女数量均等入组。
[0055] 1.2蒿甲醚乳剂配制
[0056] 取8%蒿甲醚注射液100mL (昆明制药集团股份有限公司生产，批号：20140820)放 入量杯内，杯内加入乳剂基质至800克，配制成1%蒿甲醚乳剂，将自配1%蒿甲醚乳剂分装 到20克医用塑料药合内备用，冰箱4°C _6°C内储存。该乳剂经过pH测定仪测得pH值在 7. 01-7. 20之间，对皮肤无刺激。
[0057] L 3治疗方法
[0058] 蒿甲醚组21例，每日外用蒿甲醚乳剂2次，用药4周。硫磺乳剂组21例，每日外 用硫磺乳剂2次，连续4周，判断疗效。如果皮疹提前痊愈，则提前判断疗效。治疗前签署 知情同意书，并经过医院伦理委员会审查。
[0059] 1. 4诊断标准与效判断标准
[0060] 诊断标准：根据典型病史、体征及实验室检查蠕形螨阳性等确诊（周长江，钱学冶 主编.口腔、皮肤疾病诊断标准[M].北京：科学出版社出版，2001:338)，入组患者选择酒 渣鼻型与痤疮型毛囊虫皮炎。
[0061] 疗效判断标准：因毛囊虫皮炎无疗效判断标准，参考酒渣鼻疗效判断标准执行，即 治疗前及治疗4周后由同一个医师对两组患者进行疗效评价，主要观察红斑和毛细血管扩 张程度、按无、轻、中、重度分别记为〇、1、2、3分。计数丘疹、脓疱个数，0、1~10、11~20、 >20个分别记为0、1、2、3分。总积分<4为轻度，5~8分为中度，9~12分为重度（Wilkin J, et al. J Am Acad Dermatol, 2004, 50(6) :907-912) 〇
[0062] 总积分下降指数=(治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分X 100%
[0063] 治愈为总积分下降指数彡90%，显效为总积分下降指数60%~89%，好转为总积 分下降指数20%~59%，无效为总积分下降指数〈20%。有效率以治愈加显效计算。
[0064] 1. 5药物不良反应观察观察外用蒿甲醚乳剂期间皮肤不良反应及治疗前后血常 规、肝功能及肾功能。
[0065] 1. 6统计学处理方法应用SPSS 17. 0统计学软件，进行卡方检验，P〈0. 05为差异有 统计学意义。
[0066] 2 结果
[0067] 2. 1疗效情况：两组患者疗效比较见表4。其中治疗组痊愈者加显效者共17例， 有效率为80. 95 %，对照组痊愈者加显效者共16例，有效率为76. 19 %，两组的有效率比较， 其差异没有显著统计学意义（X 2= 〇. 608, p > 0. 05)。
[0068] 表1两组患者疗效比较（例数）
[0070] 蒿甲醚乳剂治疗后，毛囊虫皮炎患者典型病例的皮疹完全消失，蠕形螨呈阴性。
[0071] 2.2不良反应情况：蒿甲醚组21例患者全部完成4周治疗，药膏无异常气味，用药 依从性好，其中3例治疗后1-2天有轻度瘙痒，数小时后消失，未影响用药。治疗前后血常 规、肝功及肾功能无异常。硫磺乳剂组21例患者全部完成4周治疗，所有患者感觉有硫磺 臭味，部分患者用药后因硫磺气味，不愿意参加社交活动。
[0072] 3讨论毛囊虫皮炎中以酒渣鼻型与痤疮型为最常见型别。皮肤病学者认为面中 部皮炎如果查到毛囊虫即可诊断毛囊虫皮炎的酒渣鼻型，如果查不到毛囊虫则偏向诊断酒 渣鼻。传统毛囊虫皮炎外用治疗药物以硫磺乳剂、甲硝唑霜剂、苯甲酸苄酯乳剂、丙体666 乳剂等外用。近年来用0.5%替硝唑凝胶外用，取得一定疗效，但是部分患者疗效不佳。本 研究采用1%蒿甲醚乳剂外用治疗毛囊虫皮炎，初步研究其对毛囊虫皮炎的酒渣鼻型及痤 疮型治疗的有效率达到80. 95%，其疗效肯定，其作用机理可能与抗螨虫作用有关。另外，该 药皮肤不良反应轻微，患者用药依从性好。值得进一步扩大样本，进行深入研究。
【主权项】
1. 青蒿素衍生物在制备酒渣鼻治疗药物上的应用。2. 如权利要求1所述的应用，其中所述药物为内服制剂。3. 如权利要求2所述的应用，其中所述青蒿素衍生物的剂量为25mg-150mg。4. 如权利要求3所述的应用，其中所述青蒿素衍生物的剂量为25-50mg，每日两次，3-6 周为一个疗程。5. 如权利要求2所述的应用，其中所述药物为片剂。6. 如权利要求1所述的应用，其中所述药物为外用制剂。7. 如权利要求6所述的应用，其中所述外用制剂的浓度为0. 5 %-5 %，每日局部凃敷一 至两次。8. 如权利要求6所述的应用，其中所述药物为乳剂。9. 如权利要求1所述的应用，其中所述药物为注射剂，其用量范围为40mg - 240mg，每 日1-2次肌肉注射。10. 如权利要求1所述的应用，其中所述药物除青蒿素衍生物外还包含其它有效药物， 所述青蒿素衍生物与其它有效药物可同时给药或先后给药。
【文档编号】A61K31/357GK105982886SQ201510083992
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月16日
【发明人】王国江, 李婷, 张海清, 陈向明, 俞爱华, 厉海洋, 封卫征
【申请人】上海市嘉定区南翔医院