一种干粉吸入剂药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种干粉吸入剂药物组合物及其制备方法。所述组合物由具有特定粒径特征的包被剂、具有特定粒径特征的载体用一水乳糖、微粉化的药物活性成分组成，其中包被剂为吸入用硬脂酸镁或吸入用硬脂酸镁与微粉化一水乳糖的混合物，药物活性成分至少一种选自格隆溴铵、芜地溴铵、茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、氟替卡松，以及上述活性成分药学上可用的盐；制备方法为：将包被剂与载体用一水乳糖进行充分的混合包被，然后与微粉化的上述药物活性成分混合均匀即得。
【专利说明】
一种干粉吸入剂药物组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，具体地说，涉及一种干粉吸入剂药物 组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 干粉吸入剂（Dry powder inhalers，DPI)又称吸入粉雾剂（Aerosol of micropowders for inspiration)，是在定量吸入气雾剂（Pressurized metered-dose inhaler，pMDI)的基础上，综合粉体工学的知识而发展起来的新剂型，它是将微粉化药物单 独或与载体混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成雾状进入呼吸 道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。
[0003] 肺部的生理结构要求干粉吸入剂的药物粒子非常精细，一般认为理想的药物粒径 为1~5μπι，大于此范围的粒子不能进入细支气管内，而更小的粒子又易随呼吸呼出。药物载 体主要用于吸附药物微粒，增强药物在储存时的稳定性，使药物保持无定型玻璃态。当患者 吸气时，空气湍流产生的剪切力使药物与载体分离，小于5μπι的微粒进入下呼吸道，而大颗 粒载体或药物则落于口腔和咽喉。空气湍流产生的剪切力越大，与载体成功分离的微粒药 物比例越高，肺沉积率越高。
[0004]硬脂酸镁在干粉吸入剂中用作包被剂，现有技术中采用将硬脂酸镁与活性成分混 合在一起进行微粉化来制备干粉吸入剂，例如CN200780025015.1公开了硬脂酸镁应用于干 粉吸入制剂，将硬脂酸镁与活性成分混合均匀后进行微粉化，硬脂酸镁与活性成分均被粉 碎至粒径3μπι左右，用于制备粉吸入剂产品。但是，粒径3μπι左右的硬脂酸镁与具有相同粒径 的活性成分一样，会随着患者的吸入与活性成分一起进入肺泡，对于长期使用该药物的患 者来说，硬脂酸镁的长期摄入和在肺部沉积会对肺泡产生一定刺激和其他副作用。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种干粉吸入制剂药物组合物，其 由包被剂、载体用一水乳糖、微粉化的药物活性成分组成，其中包被剂为吸入用硬脂酸镁或 吸入用硬脂酸镁与微粉化一水乳糖的混合物。
[0006] 进一步地，所述组合物中，包被剂、载体用一水乳糖、微粉化的药物活性成分的重 量比为1:50~1000:0.01~2。
[0007] 所述吸入用硬脂酸镁的粒度分布特征为D5q^ 15μπι，且D9q^ 30μπι。
[0008] 所述微粉化一水乳糖的粒度分布特征为D5q^ 5ym;D9()< ΙΟμπι。
[0009] 所述载体用一水乳糖的粒度分布特征为D5Q^ 145ym;D9()< 250μπι。
[0010] 所述药物活性成分至少一种选自格隆溴铵、芜地溴铵、茚达特罗、福莫特罗、维兰 特罗、氟替卡松，以及上述活性成分药学上可用的盐。
[0011] 本发明还提供上述干粉吸入剂药物组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
[0012] (a)将包被剂与载体用一水乳糖一起充分混合包被，得包被粉；
[0013] (b)将药物活性成分微粉化；
[0014] (c)将(a)制得的包被粉与(b)制得的微粉化活性成分混合均匀，即得干粉吸入剂 药物组合物。
[0015] 特别地，上述制备方法中，采用高剪切混合方式或三维混合方式进行混合包被或 混合。
[0016] 本发明采用具有特定粒径特征的吸入用硬脂酸镁或吸入用硬脂酸镁与微粉化一 水乳糖混合物作为包被剂应用于粉吸入制剂具有以下优点：
[0017] 1、作为包被剂的硬脂酸镁不会随活性成分一起进入肺泡，避免了硬脂酸镁的肺部 沉积对肺部产生刺激和其他副作用。
[0018] 2、干粉吸入制剂为达到直接吸入进入肺泡发挥治疗效果，需将活性成分进行前处 理，粒径达到1_5μπι，当活性成分粒度达到这一要求时将出现静电（导致吸附性强）、吸湿性 强（易吸潮)等问题，本发明采用包被剂将载体用一水乳糖包被，再与微粉化的活性成分混 合制备吸入剂，通过测试结果发现活性成分与载体、胶囊、吸入装置内表面吸附性降低，从 而提高活性成分体外测定参数(DD值）。
[0019] 3、本发明药物组合物中，经包被剂包被后载体用一水乳糖表面的位点被包被剂部 分饱和，使得活性成分与载体用一水乳糖的结合能降低，从而提高活性成分细颗粒比例 (卩卩卩值）。
[0020] 4、本发明中，经过这个包被剂包被处理制备的产品，对湿热稳定性也显著提高，这 对后期样品的运输、贮藏都具体很好的实际意义。
[0021] 综上所述，本发明提供的干粉吸入剂药物组合物及其制备方法具有显著的实际应 用价值，操作工艺简单，容易实现工业化。
【具体实施方式】
[0022]以下的【具体实施方式】是对本发明的进一步说明，不应被认为是本发明保护范围的 限制。
[0023] 实施例1
[0024] 1、将吸入用硬脂酸镁0.5g与载体用一水乳糖249g在三维混合机中以150转/min速 度混合4小时，将微粉化的格隆铵0.5g(相当于格隆溴铵0.63g)加入上述粉末中，采用三维 混合继续混合2小时，得到可吸入的干粉1;
[0025] 2、将吸入用硬脂酸镁0.5g、载体用一水乳糖249g、微粉化的格隆铵0.5g(相当于格 隆溴铵0.63g)-起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉2; [0026] 3、将载体用一水乳糖249g、微粉化的格隆铵0.5g(相当于格隆溴铵0.63g)-起加 入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉3。
[0027]用以上干粉用于制备制剂：
[0028]制剂1:将干粉1以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0029] 制剂2:将干粉2以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0030] 制剂3:将干粉3以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0031]使用新一代撞击器(NGI)，以60L/min的流速测定各胶囊样品的DD值、FPF值，具体 数据见表1:
[0032] 表1实施例1各制剂样品的DD值和FPF值
[0034] 实施例2
[0035] 1、将吸入用硬脂酸镁1.5g与载体用一水乳糖248g在三维混合机中以150转/min速 度混合4小时，将微粉化的芜地铵0.625g(相当于芜地溴铵0.75g)加入上述粉末中，采用三 维混合继续混合2小时，得到可吸入的干粉1;
[0036] 2、将吸入用硬脂酸镁1.5g、载体用一水乳糖248g、微粉化的芜地铵0.625g(相当于 芜地溴铵0.75g)-起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉2; [0037] 3、将载体用一水乳糖249g、微粉化的芜地铵0.625g(相当于芜地溴铵0.75g)-起 加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉3。
[0038]用以上干粉用于制备制剂：
[0039] 制剂1:将干粉1以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中
[0040] 制剂2:将干粉2以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中 [0041 ]制剂3:将干粉3以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中
[0042]使用新一代撞击器(NGI)，以60L/min的流速测定各胶囊样品的DD值、FPF值，具体 数据见表2:
[0043] 表2实施例2各制剂样品的DD值和FPF值
[0045] 实施例3
[0046] I、将吸入用硬脂酸镁3.0g、微粉化一水乳糖24.5与载体用一水乳糖220.5g在三维 混合机中以150转/min速度混合4小时，将微粉化的格隆铵0.5g (相当于格隆溴铵0.63g)、微 粉化的茚达特罗I. IOg(相当于马来酸茚达特罗1.43g)加入上述粉末中，采用三维混合继续 混合2小时，得到可吸入的干粉1;
[0047] 2、将吸入用硬脂酸镁3.0g、载体用一水乳糖245g、微粉化的格隆铵0.5g(相当于格 隆溴铵〇.63g)、微粉化的茚达特罗1.10g(相当于马来酸茚达特罗1.43g)-起加入三维混合 机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉2;
[0048] 3、将载体用一水乳糖248g、微粉化的格隆铵0.5g(相当于格隆溴铵0.63g)、微粉化 的茚达特罗I. IOg(相当于马来酸茚达特罗1.43g)-起加入三维混合机中以150转/min速度 混合6小时，得到可吸入的干粉3。
[0049] 用以上干粉用于制备制剂：
[0050] 制剂1:将干粉1以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0051 ]制剂2:将干粉2以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0052]制剂3:将干粉3以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0053]使用新一代撞击器(NGI)，以60L/min的流速测定各胶囊样品的DD值、FPF值，具体 数据见表3:
[0054] 表3实施例3各制剂样品的DD值和FPF值
[0056] 实施例4
[0057] I、将吸入用硬脂酸镁0.25g、微粉化一水乳糖2.5与载体用一水乳糖245g在三维混 合机中以150转/min速度混合4小时，将微粉化的丙酸氟替卡松2.5g、微粉化的福莫特罗 〇. IOg(相当于富马酸福莫特罗〇.134g)加入上述粉末中，采用三维混合继续混合2小时，得 到可吸入的干粉1;
[0058] 2、将吸入用硬脂酸镁0.25g、载体用一水乳糖247g、微粉化的丙酸氟替卡松2.5g、 微粉化的福莫特罗0.1 Og(相当于富马酸福莫特罗0.134g)-起加入三维混合机中以150转/ min速度混合6小时，得到可吸入的干粉2;
[0059] 3、将载体用一水乳糖247g、微粉化的丙酸氟替卡松2.5g、微粉化的福莫特罗0.1 Og (相当于富马酸福莫特罗0.134g)-起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到 可吸入的干粉3。
[0060]用以上干粉用于制备制剂：
[0061 ]制剂1:将干粉1以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0062]制剂2:将干粉2以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0063]制剂3:将干粉3以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0064]使用新一代撞击器(NGI)，以60L/min的流速测定各胶囊样品的DD值、FPF值，具体 数据见表4:
[0065] 表4实施例4各制剂样品的DD值和FPF值
[0067] 实施例5
[0068] I、将吸入用硬脂酸镁1.5g与载体用一水乳糖248g在三维混合机中以150转/min速 度混合4小时，将微粉化的糠酸氟替卡松1.0g、微粉化的维兰特罗0.25g(相当于三苯乙酸维 兰特罗0.40g)加入上述粉末中，采用三维混合继续混合2小时，得到可吸入的干粉1;
[0069] 2、将吸入用硬脂酸镁1.5g、载体用一水乳糖248g、微粉化的糠酸氟替卡松1.0g、微 粉化的维兰特罗〇.25g(相当于三苯乙酸维兰特罗0.40g)-起加入三维混合机中以150转/ min速度混合6小时，得到可吸入的干粉2;
[0070] 3、将载体用一水乳糖248g、微粉化的糠酸氟替卡松1.0 g、微粉化的维兰特罗0.25g (相当于三苯乙酸维兰特罗0.40g)-起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得 到可吸入的干粉3。
[0071] 用以上干粉用于制备制剂：
[0072] 制剂1:将干粉1以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0073]制剂2:将干粉2以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0074]制剂3:将干粉3以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0075]使用新一代撞击器(NGI)，以60L/min的流速测定各胶囊样品的DD值、FPF值，具体 数据5:
[0076] 表5实施例5各制剂样品的DD值和FPF值
[0078] 实施例6
[0079] I、将吸入用硬脂酸镁2g与载体用一水乳糖248g在三维混合机中以150转/min速度 混合4小时，将微粉化的芜地铵0.625g(相当于芜地溴铵0.75g)、微粉化的维兰特罗0.25g (相当于三苯乙酸维兰特罗0.40g)加入上述粉末中，采用三维混合继续混合2小时，得到可 吸入的干粉1;
[0080] 2、将吸入用硬脂酸镁2g、载体用一水乳糖248g、微粉化的芜地铵0.625g(相当于芜 地溴铵0.75g)、微粉化的维兰特罗0.25g(相当于三苯乙酸维兰特罗0.40g) -起加入三维混 合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉2;
[0081 ] 3、将载体用一水乳糖248g、微粉化的芜地铵0.625g(相当于芜地溴铵0.75g)、微粉 化的维兰特罗〇.25g(相当于三苯乙酸维兰特罗0.40g)-起加入三维混合机中以150转/min 速度混合6小时，得到可吸入的干粉3。
[0082]用以上干粉用于制备制剂：
[0083]制剂1:将干粉1以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0084] 制剂2:将干粉2以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0085] 制剂3:将干粉3以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。
[0086]使用新一代撞击器(NGI)，以60L/min的流速测定各胶囊样品的DD值、FPF值，具体 数据见表6:
[0087] 表6实施例6各制剂样品的DD值和FPF值
[0089]通过以上实施例中的数据显示，将包被剂与载体混合包被后，再与活性成分混合 制备粉吸入制剂，其DD值、FPF值均高于包被剂、载体、活性成分三者直接混合及不加包被剂 而只有载体和活性成分二者混合的情况，制剂的稳定性也得到了显著改善。
【主权项】
1. 一种干粉吸入剂药物组合物，其特征在于，由包被剂、载体用一水乳糖、微粉化的药 物活性成分组成，其中包被剂为吸入用硬脂酸镁或吸入用硬脂酸镁与微粉化一水乳糖的混 合物。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述包被剂、载体用一水乳糖、微粉 化的药物活性成分的重量比为1 : 50~1000 : 0.01~2。3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述吸入用硬脂酸镁的粒度分 布特征为D5Q < 15μηι，且D9Q < 30μηι。4. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述微粉化一水乳糖的粒度分 布特征为D5q < 5ym;D9〇 < ΙΟμπι。5. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述载体用一水乳糖的粒度分 布特征为D5Q < 145ym;D9〇 < 250μηι。6. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物活性成分至少一种选 自格隆溴铵、芜地溴铵、茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、氟替卡松，以及上述活性成分药学 上可用的盐。7. 权利要求1~6中任一项所述的干粉吸入剂药物组合物的制备方法，其特征在于，包括 如下步骤： (a) 将包被剂与载体用一水乳糖一起充分混合包被，得包被粉； (b) 将药物活性成分微粉化； (c) 将(a)制得的包被粉与(b)制得的微粉化活性成分混合均匀，即得干粉吸入剂药物 组合物。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，采用高剪切混合方式或三维混合方式 进行混合包被或混合。
【文档编号】A61K47/26GK105982880SQ201610147903
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2016年3月15日
【发明人】张春雨, 秦践, 王小平
【申请人】四川海思科制药有限公司