一种药物-载体模式复合微粉制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种药物-载体模式复合微粉制备方法，用于构祿酸喷托维林等可吸 入药物及药物干粉吸入剂等。
【背景技术】
[0002] 将药物制备成呼吸道给药的干粉吸入剂，与传统口服制剂相比，具有给药方便直 接、吸收表面积大、药物交换距离短、膜通透性高、局部酶活性较低、避免肝脏首过效应等独 特的优越性，而有效实现呼吸道给药的关键技术之一即是制备空气动力学粒径小于10皿 (小于2.5WI1最佳)并具有良好分散度与流动性的药物微粉。根据药物干粉吸入剂的处方组 成，可分为无载体模式、药物-载体模式、药物-添加剂模式和药物-载体-添加剂模式等四种 类型。
[0003] 药物微粉的空气动力学粒径(Da)被认为是影响药物吸入与沉积性能的最主要因 素，药物微粉的空气动力学粒径与几何学粒径(De)的换算关系如下：
[0004] Da = De(XiVp〇)i/2
[0005] 其中，Pp为有效颗粒密度，定义为颗粒质量除W包括颗粒开孔及闭孔在内的颗粒 体积所求得的密度;P0为参照密度，lg/cm 3;X为动态形态因子，微粉颗粒为球形时，X=l。
[0006] 制备药物低密度多孔性大颗粒通常的技术途径为制备药物-载体模式复合微粉， 其中载体具有低密度与多孔性，然后药物通过吸附等方式装载至载体的孔隙或表面。目前 文献报道的载体主要分为无机和高分子两大类，其中无机载体包括多孔径基憐灰石微球、 中空二氧化娃微球等，高分子载体包括改性聚乳酸、壳聚糖等，上述载体普遍制备工艺复 杂、周期长、成本高。如徐为等研发了一种多孔径基憐灰石微球载体，制备工艺为称取适量 的LiC〇3XaC〇3和也B03粉料，充分混合后置于娃碳棒高溫炉中，1100°C加热烙融15min后水 泽急冷，制得组分（质量百分数）为l〇Li2〇-l〇Ca〇-80B2〇3的玻璃；将玻璃干燥破碎后筛取 100-140目颗粒，在800°C管式炉中球化两次；将球化后的颗粒浸泡于0.25mol/L、pH = 9的 K2HPO4溶液中，静置于37°C恒溫箱7d后取出；用去离子水充分洗涂后在90°C恒溫干燥2地，然 后置于600°C马弗炉中热处理化，随炉冷却(徐为，姚爱华，艾凡荣，等.多孔径基憐灰石微球 的药物缓释性能[J].材料研究学报，2011，25(4) :439-443)。
[0007] 气相白炭黑是一种常见的无机材料，生产规模大，可直接市场购买，价格低廉;其 颗粒粒径小、孔隙率高、比表面积大、表面吸附力强、分散度与流动性好;化学纯度高，品质 可达食品药品级，无毒无味无嗅；与药物等有机物具有较好的亲和力。上述性质表明，气相 白炭黑是良好的药物干粉吸入剂载体候选材料，然而目前尚无将气相白炭黑应用于药物干 粉吸入剂载体的研究报道。
[000引药物效能不仅与其化学结构有关，很大程度上还取决于药物颗粒的几何学粒径与 表面状态等。当药物颗粒几何学粒径降至纳米（1-lOOnm)/亚微米（100-100化m)量级时，比 表面积显著增大，周期性边界条件被破坏的表面原子占有比例增大，极易与其他原子结合， 药物活性增强;药物的溶解速率与颗粒的比表面积呈正比，纳米/亚微米药物颗粒可W有效 提高溶出性能和生物利用度，提高药效并降低药物用量和毒副作用;纳米/亚微米药物颗粒 更易于透过组织间隙和人体屏障。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的针对上述技术中存在的不足，提供一种新的药物-载体模式复合微 粉制备方法。该药物-载体模式复合微粉结构W气相白炭黑团聚体为载体，居于复合微粉颗 粒中屯、，药物颗粒吸附在载体表面，气相白炭黑团聚体几何学粒径1-30μπι，药物颗粒几何学 粒径lO-lOOOnm，复合微粉颗粒空气动力学粒径小于ΙΟμπι。该药物-载体模式复合微粉结构 既能够得到低密度多孔性大颗粒，又能够发挥表面药物颗粒小几何学粒径的优势。W构祿 酸喷托维林为代表药物，制备该结构药物-载体模式复合微粉，制备方法工艺简单、成本低、 周期短。与无载体模式纯构祿酸喷托维林微粉相比，复合微粉具有更为优良的空气动力学 性能、肺部沉积性能、流动性和分散度。
[0010] 本发明的药物-载体模式复合微粉W气相白炭黑团聚体为载体，居于复合微粉颗 粒中屯、，药物构祿酸喷托维林颗粒吸附在载体表面;气相白炭黑团聚体几何学粒径1~30μ m，药物颗粒几何学粒径10~lOOOnm，复合微粉颗粒空气动力学粒径小于10皿；
[0011] 药物-载体模式复合微粉制备方法步骤如下：
[0012] (1)采用高压均质法、反应沉淀法或反溶剂沉淀法制备几何学粒径10~1000皿的 构祿酸喷托维林悬浊粒子，得到构祿酸喷托维林悬浊液；
[0013] 采用高压均质法制备几何学粒径10~lOOOnm的构祿酸喷托维林悬浊粒子，构祿酸 喷托维林悬浊液浓度为1.1~5倍饱和溶液浓度;均质压力500~2000Bar，均质次数3~30 次;悬浊液分散介质为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酬、乙腊、乙酸、石油酸、乙酸乙醋、二氯甲 烧中的一种，或者为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酬、乙腊、乙酸、石油酸、乙酸乙醋、二氯甲烧 中能够互溶的两种W上；
[0014] 采用反应沉淀法制备几何学粒径10~lOOOnm的构祿酸喷托维林悬浊粒子，分别配 制喷托维林和构祿酸的饱和溶液，两种溶液按照所溶解的喷托维林和构祿酸摩尔比1:1混 合，采用微通道反应器或超重力反应器强化喷托维林与构祿酸化学反应的微观混合过程； 喷托维林或构祿酸饱和溶液的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酬、乙腊、乙酸、石油酸、乙酸乙 醋、二氯甲烧中的一种W上；
[0015] 采用反溶剂沉淀法制备几何学粒径10~lOOOnm的构祿酸喷托维林悬浊粒子，配制 构祿酸喷托维林饱和溶液，将构祿酸喷托维林饱和溶液与反溶剂混合;饱和溶液与反溶剂 混合体积比为1: 3~20;采用微通道反应器或超重力反应器强化构祿酸喷托维林饱和溶液 与反溶剂的微观混合过程;构祿酸喷托维林饱和溶液溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酬、乙 腊、二氯甲烧中的一种W上;反溶剂为乙酸、石油酸、乙酸乙醋、正己烧中的一种W上；
[0016] (2)向构祿酸喷托维林悬浊液内加入气相白炭黑和表面活性剂，通过剪切乳化混 合均匀，得到构祿酸喷托维林与气相白炭黑混合悬浊液;表面活性剂用量为气相白炭黑用 量的0.5~2%;剪切乳化条件为剪切乳化时间5~30min，剪切乳化速率6000~1800化pm; [00 17]气相白炭黑与构祿酸喷托维林质量百分比为15~60% :40~85% ;表面活性剂为 泊洛沙姆、聚乙締醇、聚乙二醇、聚丙締酸钢、十二烷基硫酸钢、十二烷基苯横酸钢中的一种 社，
[0018] (3)将构祿酸喷托维林与气相白炭黑混合悬浊液喷雾110~250°C下干燥，得到药 物-载体模式复合微粉。
[0019] 高压均质法采用活塞-狭缝式高压均质机，其粉碎的原理是利用活塞式高压均质 阀，迫使药物悬浊液通过一个微小而均匀的缝隙，W空穴形成、液滴/粒子碰撞、高剪切力等 为驱动力，促使液滴破裂、晶体裂解，从而得到超细颗粒。
[0020] 采用高压均质法制备构祿酸喷托维林lO-lOOOnm悬浊粒子，构祿酸喷托维林悬浊 液浓度1.1-5倍饱和溶液浓度。均质压力500-2000Bar，均质次数3-30次，其中均质压力 750Bar，均质次数5次为优化条件。
[0021] 反应沉淀法或反溶剂沉淀法制备构祿酸喷托维林lO-lOOOnm悬浊粒子，其原理是 通过化学反应或溶剂混合，改变构祿酸喷托维林在分散介质中的溶解度，从而产生过饱和 度，推动晶核的产生与