光诱导微量铜催化合成纳米载体材料pH响应共聚物的方法
【技术领域】
[0001 ]本发明一种光诱导微量铜催化合成纳米载体材料pH响应共聚物的方法，涉及生物 医药用高分子聚合物材料领域。
【背景技术】
[0002] 智能药物传输系统又称为刺激-响应或环境敏感药物传输系统，它是由智能材料 构成的具有自我反馈功能的载药系统。智能药物传输系统最大的特点是在特定的时间和地 点，以特定的剂量释放药物。包载药物的智能载体在正常状态下呈收缩状态，当感受到疾病 的某种信息后，能主动做出响应，体积发生膨胀，使所包载的药物通过扩散释放出来；当机 体恢复正常时，刺激响应载体又恢复到收缩状态，从而实现对药物的智能化控制释放。pH响 应型高分子纳米药物载体作为研究及应用最多的一类，在纳米智能药物输送系统中具有非 常重要的作用。两亲性的pH响应高分子聚合物形成的自组装胶束作为一种良好的纳米级载 药体系，可以根据不同的需求制备成具有特定功能和释放性能的纳米载体，用于难溶性药 物的控制释放。聚合物中的pH敏感嵌段可以响应外界环境pH值来改变聚合物链段的带电 量，从而改变聚合物材料的溶解性。如用于口服蛋白多肽药物传输系统时，在胃液中保持结 构稳定、在肠道中溶胀溶解的聚合物，能够防止药物在胃部释放，促进药物在肠道释放，提 高口服生物利用度。
[0003]目前，原子转移自由基聚合(ATRP)是一种单体适用范围广、分子设计能力强、分子 质量可控性好的活性自由基聚合方法而被广泛采用。Kim等（JournalofControlled Release，2008,132(3) :222-229)采用传统ATRP法制备得到两嵌段的单甲氧基聚乙二醇-聚 (丙烯酸叔丁酯-co_4-(2-乙烯基苄氧基)-二乙基烟酰胺）(mPEG-P(AA-co-VBODENA))，用于 制备治疗癌症的载紫杉醇(PTX)胶束，但该法所用铜催化剂用量大，其催化剂残留物导致共 聚物产物纯化困难，且严格无水无氧的合成条件较为苛刻。
[0004]为消除微量氧对反应体系的不利影响，采用添加还原剂的电子转移再生催化剂的 原子转移自由基聚合(ARGETATRP)法，大大降低了催化剂的用量，并且可以在含水和少量 空气存在条件下反应。Yang等（SoftMatter，2012，8,454-464)采用添加还原剂辛酸亚锡， 通过ARGETATRP和开环聚合(R0P)相结合的方法，合成了一种新型的pH响应两亲性三嵌段 聚合物分子刷聚（甲基丙烯酸聚丙交酯酯-co-甲基丙烯酸)-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙 二醇酯(P(PLAMA-co-MAA)-b-PPEGMA)，形成自组装胶束用于布洛芬药物的包载及pH响应释 放。但还存在着还原剂用量难以控制、添加不方便的缺陷，且聚合反应时间较长，需要加热 条件下反应合成。
[0005]本发明针对以上现有技术的不足，提供一种在常温和低催化剂浓度环境下的光诱 导微量铜催化合成纳米药物载体材料pH响应共聚物的方法，绿色环保低能耗地对载药聚合 物实现简单可行的可控合成。
【发明内容】
[0006]本发明涉及生物医药用高分子聚合物材料领域，具体涉及一种光诱导微量铜常温 催化合成药物载体材料pH响应共聚物的方法。
[0007]本发明的技术方案
[0008] 1.-种光诱导微量铜催化合成纳米载体材料pH响应共聚物的方法，其特征在于： 在氮气保护和有机溶剂存在下，将卤化铜、配体、疏水性单体、pH响应功能单体加入反应器 中，搅拌混合均匀后形成卤化铜/配体络合物催化剂，再加入引发剂，在LED灯光照下进行反 应，反应温度为20~40°C，反应时间为4~24小时，反应完成后，得蓝色混合液A，再用溶剂稀 释并且脱除产物中催化剂后，减压旋蒸有机溶剂和稀释溶剂后，得无色浆态混合液B，将无 色浆态混合液B稀释后置于甲醇/水混合液中沉淀，再经过滤、洗涤、35~50°C下真空干燥 后，即制得白色粉末状的pH响应共聚物；
[0009] 所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、丙酮中的一种或两种以上的混合物；
[00?0] 所述卤化铜为溴化铜(CuBr2)或氯化铜(CuCh)中的任一种；
[0011] 所述配体为五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)、三（2-二甲氨基乙基）胺(Me6TREN)、三 (2-吡啶甲基)胺(TPMA)中的任一种；
[0012] 所述疏水性单体为丙烯酸类单体中的甲基丙烯酸甲酯(MMA)或甲基丙烯酸羟乙酯 (HEMA)的任一种；
[0013]所述pH响应功能单体为弱酸性的甲基丙烯酸叔丁酯(tBMA)或丙烯酸叔丁酯(tBA) 中的任一种；
[0014] 所述引发剂为2-溴异丁酸乙酯(EBriB)、2-氯代丙酸甲酯(MCP)或2-溴代丙酸甲 酯(MBP)中的任一种；
[0015]所述反应器中所加各物质的质量份数如下： 有机溶剂 50~100份 卤化铜 0.01-0.02份 配体 0.1~0.2份
[0016] 疏水单体 20~40份 pH响应功能单体 15~50份 弓丨发剂 0.1-0.5份
[0017] 所述LED光的波长为470~385nm，光强为1~10mW/cm2〇
[0018] 2.根据1所述的方法，其特征在于:反应温度为30~40°C，反应时间12~24小时。
[0019] 3.根据1所述的方法，其特征在于:所述用溶剂稀释并且脱除产物中催化剂的溶剂 为四氢呋喃，所用溶剂与蓝色混合液A的体积比为5~8:1，用所述溶剂溶解并稀释蓝色混合 液A后，再过中性氧化铝层析柱除去催化剂。
[0020] 4.根据1所述的方法，其特征在于:所述将无色浆态混合液B稀释后置于甲醇/水混 合液中沉淀，是将无色浆态混合液B与四氢呋喃混合，混合液B与四氢呋喃的体积比为1:1~ 2，将此混合液加入到其体积8~10倍的甲醇与水的混合溶液中沉淀，甲醇与水的体积比为4 ~5:1〇
[0021 ] 5.根据1所述的方法，其特征在于:所述pH响应共聚物的结构式为：
[0023] 其中为甲基或羟乙基，R2为甲基或氢，x= 30~45，y=15~35。
[0024] 6.据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述pH响应共聚物的数均分子量为2000 ~25000g/mol〇
[0025] 本发明的技术特点与效果
[0026] (1)本发明方法基于光聚合与原子转移自由基聚合两种聚合方法结合而来，具有 催化剂浓度和反应温度低、辐射光源温和、不使用额外还原剂和光引发剂，也无需无水无氧 合成的苛刻条件。
[0027](2)本发明合成的pH响应聚合物可作为大分子引发剂与某些亲水性单体经聚合后 再合成两亲性pH响应聚合物，这种聚合物自组装形成的胶束还可用于某些多肽或蛋白类药 物的口服输送，有效提高药物生物利用度，实现药物的靶向控制释放。
【附图说明】
[0028]图1为pH响应聚合物的合成反应式。
[0029]图2为光反应器装置示意图。
[0030] 图3为所合成的pH响应聚合物P(MMA-co-tBMA)的傅里叶红外图谱(FT-IR)。
[0031]图4为所合成的pH响应聚合物P(MMA-co-tBMA)的核磁共振氢谱图（4-匪R)，溶剂 为氘代氯仿(d-CDCh)。
[0032]图5为不同反应时间下所合成的pH响应聚合物P(MMA-co-tBMA)的GPC洗脱曲线。 [0033]图6为不同波长光源辐照下所合成的pH响应聚合物P(MMA-co