一种可降解有机硅纳米胶囊药物载体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种可降解有机硅纳米胶囊药物载体及其制备方法和应用，属于生物医药领域。
【背景技术】
[0002]全球现存活的癌症患者超过3200万人，每年新增1400余万癌症病例，800余万癌症患者死亡，癌症已成为人类死亡的主要原因之一。常规治疗方式主要包括手术治疗，化学治疗和放射治疗。化学治疗也被称为药物治疗，所使用的常用药物无法区分正常细胞和癌细胞，药物半衰期短，而使得患者必须大剂量高频率使用药物，其毒副作用较大。新型药物载体的研发是癌症治疗研究的重点之一。药物载体可以将药物运载至目标区域持续释放，可减小药物用量，降低给药频率而减少药物的毒副作用，因而受到广泛关注。优秀的药物载体要具备以下特点:具有良好的生物相容性，载药率高，无刺激时零释放或低释放，具有对特定组织或细胞的靶向性等。近年来，由于硅材料具有良好的生物相容性，良好的光电学性能，极易在其表面进行多样化的化学修饰，因而作为癌症治疗的功能化载体而被广泛研究。Vallet-Regi等将介孔硅材料MCM-41作为药物载体使用，引起了硅材料载体研究的热潮。张静等人在载有阿霉素的介孔硅表面通过二硫键键合了环糊精以堵住介孔。在载体在进入癌细胞后，癌细胞内高浓度的的谷胱甘肽可以切断二硫键从而释放介孔中装载的的阿霉素杀死癌细胞。
[0003]然而，传统药物治疗只使用一种药物，重复治疗癌症效果不佳。这是因为细胞具有多药耐药性，药物治疗会导致细胞内P-gp糖蛋白含量上升。P-gp糖蛋白有将细胞内的药物分子输送到细胞外的效果。同时使用多种药物联合治疗，由于其作用位点与治疗机理不同，会在细胞生长分裂的不同阶段发生作用，可使癌细胞的多药耐药性下降，提高治疗效果。国内对硅材料在联合治疗方面的应用研究相对较少。为了实现联合治疗的目的，徐福建等人在专利CN104524582 A中利用二氧化硅颗粒作为基底，在表面通过原子转移自由基聚合反应修饰上聚合物以运载DNA，在其介孔中装载药物，设计了基因/药物共运载载体。然而，传统的硅载体材料其结构是二氧化硅，在生理环境下无法降解，进入体内后清除时间长达3个月以上，长期使用将产生严重的毒副作用。因此，设计能在癌细胞内自发降解的多重药物共运载硅纳米载体，不仅是未来硅载体研究的重要发展方向，更能够满足临床抗癌治疗的需要。
【发明内容】
[0004]本发明针对现有硅材料药物载体难以实现多重药物共运载和难降解的缺陷，提供了一种同时具备氧化还原敏感性、可降解能力、多重药物共运载功能以及优异的生物相容性的有机硅纳米胶囊药物载体及其制备方法和应用。
[0005]本发明所提供的技术方案具体如下:
[0006]—种可降解有机硅纳米胶囊药物载体，具有核-壳结构，内核为纳米粒子药物，外壳为含有大量二硫键的可降解有机硅纳米胶囊层；其中，可降解有机硅纳米胶囊层装载有小分子药物。
[0007]所述的纳米粒子药物为对癌细胞有治疗效果的纳米粒子药物；所述的可降解有机娃纳米胶囊层利用介孔或表面修饰的功能化官能团装载小分子药物。
[0008]所述的内核直径为I?500nm，可降解有机娃纳米胶囊层的厚度为I?500nm -JJf述的纳米粒子药物质量占可降解有机硅纳米胶囊药物载体总质量的0.5?90%，可降解有机硅纳米胶囊层质量占可降解有机硅纳米胶囊药物载体总质量的10?99%，小分子药物质量占可降解有机硅纳米胶囊药物载体总质量的0.1?20%。
[0009]所述的可降解有机娃纳米胶囊药物载体粒径为10?lOOOnm，比表面积为10?1100m2/g，孔隙度为 0.01 ?1.3cm3/go
[0010]所述的小分子药物通过物理吸附、化学键合或分子间作用力装载在可降解有机硅纳米胶囊层上。
[0011]—种制备可降解有机硅纳米胶囊药物载体的方法，包括以下步骤:
[0012](I)将纳米粒子药物分散在水或低级醇中，向溶液中加入表面活性剂，然后加入框架硅烷化试剂，搅拌反应，在纳米粒子药物表面形成可降解有机硅纳米胶囊层，分离纯化，得到可降解有机硅纳米胶囊；
[0013](2)将可降解有机硅纳米胶囊分散在水或低级醇中，向溶液中加入功能化硅烷化试剂，搅拌反应，在可降解有机硅纳米胶囊层表面修饰上功能化官能团，分离纯化，得到功能化的可降解有机硅纳米胶囊；
[0014](3)在功能化的可降解有机硅纳米胶囊表面装载小分子药物，分离纯化，得到表面装载小分子药物、内部包覆了纳米粒子药物的可降解有机硅纳米胶囊，即权利要求1所述的可降解有机硅纳米胶囊药物载体。
[0015]所述的表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物及其同系物中的一种或几种；所述的框架硅烷化试剂为二(三甲氧基硅基丙基)二硫化物与四乙氧基硅烷、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、1，2_ 二(三甲氧基硅基)乙烷、1，2_ 二(三甲氧基硅基)乙烯及其同系物和衍生物中的一种或几种的混合物；所述的功能化硅烷化试剂为3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-羧基丙基三甲氧基硅烷、3-巯基丙基三甲氧基硅烷、2-烯丙基三甲氧基硅烷、3-溴丙基三甲氧基硅烷、3-氰乙基三甲氧基硅烷、3-叠氮基丙基三甲氧基硅烷、3-胍基丙基三甲氧基硅烷、3-异氰酸酯基丙基三甲氧基硅烷及其同系物和衍生物中的一种或几种。
[0016]步骤⑴具体为:将纳米粒子药物分散在溶剂中，向溶液中加入表面活性剂，然后加入框架硅烷化试剂，调节pH为4?10，在20?90°C搅拌反应0.1?200h，搅拌转速为50?2000rpm，在纳米粒子药物表面形成可降解有机硅纳米胶囊层，分离纯化，得到可降解有机娃纳米胶囊；其中，所述的纳米粒子药物与溶剂的质量比为1:1000?100000，纳米粒子药物与框架硅烷化试剂的质量比为1:0.1?100，表面活性剂与框架硅烷化试剂的质量比为O?100:1。
[0017]步骤(2)具体为:将可降解有机硅纳米胶囊分散在溶剂中，向溶液中加入功能化硅烷化试剂，调节pH为4?10，在20?90 °C搅拌反应0.1?24h，搅拌转速为50?2000rpm,在可降解有机娃纳米胶囊层表面修饰上功能化官能团，分离纯化，得到功能化的可降解有机硅纳米胶囊；所述的可降解有机硅纳米胶囊与溶剂的质量比为1:1000?100000，可降解有机硅纳米胶囊与功能化硅烷化试剂的质量比为1:0.1?100。
[0018]上述可降解有机硅纳米胶囊药物载体在疾病治疗领域中的应用。
[0019]本发明具有以下优点和有益效果:
[0020]本发明制备的载体产物，由于框架硅烷化试剂中含有二(三甲氧基硅基丙基)二硫化物，向可降解有机娃纳米胶囊层中引入了大量的二硫键，具有还原敏感性，在癌细胞内部的高浓度谷胱甘肽环境下，可发生氧化还原反应，使可降解有机硅纳米胶囊层的二硫键发生断裂、降解而缓慢释放内部装载的纳米粒子药物。同时，可降解有机硅纳米胶囊层装载的小分子药物在癌细胞内发生缓慢释放。载体产物可用于大小分子药物的共运载，以实现联合治疗的目的，减小肿瘤细胞多药耐药性，具有生物相容性好，成本低廉，操作简单，泛用性好，设备要求低等特点，在抗癌领域有很好的应用前景。
【附图说明】
[0021]图1为实施例1、2、3的可降解有机硅纳米胶囊药物载体和实施例3的壳聚糖纳米粒子的透射电子显微镜照片:图1(A)为实施例1的可降解有机硅纳米胶囊药物载体(未负染)；图1(B)为实施例2的可降解有机硅纳米胶囊药物载体(未负染)。图1(C)为实施例3的可降解有机硅纳米胶囊药物载