专利名称：一种药用青蒿素的高效合成方法
技术领域：
本发明涉及生物医药领域，具体是指一种涉及抗疟疾类药物青蒿素的制备方法。
背景技术：
青蒿素(Artemisinin),从中药黄花蒿中提取的有过氧基团的倍半職内酯抗痕疾类药物，是中国发现的第一个被国际公认的天然药物。青蒿素的抗疟机理与其它抗疟药不同，它的主要作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，而非干扰叶酸代谢，从而导致虫体结构全部瓦解。另外，以青蒿素为原料，还可合成多种其衍生物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。这些青蒿素类药物毒性低、抗虐性强，被WTO批准为世界范围内治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。
目前药用青蒿素是从中药青蒿即菊科植物黄花蒿的叶和花蕾中分离获得的。由于青蒿的采购、收获，直至工厂加工提取，环节较多，费时费力，且不同采集地和不同采集期青蒿品质有很大的差别，同时，大量采集自然资源，必然会破坏环境和生态平衡，导致资源枯竭。因此，为增加青蒿素的资源，世界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究，长期稳定地和大量地供应青蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。所以，开发青蒿素的化学合成，不仅节约资源，对环境友好，同时还可以降低患者的用药成本，更为有效地抑制疟疾对人类造成的危害。专利US4992561以二氢青蒿酸为原料，采用光化学的方法来引入过氧键。由于光化学自身的限制，如操作繁琐，不宜大规模生产，因此很难实现工业化生产。文献(Tetrahedron, 1986, 42, 819-828)报道了用(R) _(+)_香草醒为原料来合成青蒿素的方法，然而由于合成路线长，总收率低，原子经济性差。加之也是采用光化学的方法来引入过氧键，难以实现工业化生产。其他如 Mitchell A.Avery (J.Am.Chem.Soc.，1992.114.974-979)报道的利用胡薄荷酮为原料合成青蒿素，其合成路线较长、收率低。同时利用臭氧引入过氧键，操作困难，安全性较差，工业化前景不高。如能利用传统的化学合成方法实现过氧键的引入，不仅可操作性强，也非常有可能实验工业化生产。文献(J.Am.Chem.Soc.，1964，86，3880，J.Am.Chem.Soc.，1968，90，975)报道在一定的催化剂存在下，利用氧气产生单线态氧，进而也可以代替光化学的方法实现过氧键的引入。专利W02009088404曾报道过经钥酸钠为催化剂，以过氧化氢为氧化剂引入过氧键。然而其得到的产物选择性较差，副产物多，导致最终青蒿素的总收率低(〈20%)，也难以实现工业化生产。综上所述，现有关于青蒿素的制备方法存在着合成路线长，操作繁琐，原子经济性差，总产率低，不利于环保和工业化生产
发明内容
本发明的目的就是为了克服现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、操作简单及成本低廉并且总收率高的的青蒿素的制备方法。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:本发明涉及一种药用青蒿素的高效合成方法，具体是指由青蒿酸到青蒿素的合成技术。该方法可通过以下两种路线中任一种实现:路线一:第一步:以青蒿酸为起始原料，在催化剂/氢气或氯化镍/硼氢化钠的条件下，在有机溶剂中经还原反应得到二氢青蒿酸2;第二步:二氢青蒿酸2有机溶剂中过氧化物和金属催化剂的作用下经过氧化反应得到过氧化二氢青蒿酸3;第三步:过氧化二氢青蒿酸3在有机溶剂中经酸催化重排反应并纯化得到目标化合物青蒿素I。路线二:第一步:以青蒿酸为起始原料，在催化剂/氢气或氯化镍/硼氢化钠的条件下，在有机溶剂中经还原反应得到二氢青蒿酸2;第二步:二氢青蒿酸2在有机溶剂中通过对羧基的保护得到二氢青蒿酸衍生物4;第三步:二氢青蒿酸衍生物4在有机溶剂中用过氧化物和金属催化剂的作用下经过氧化反应得到相应的过氧化二氢青蒿酸衍生物5;第四步:过氧化二氢青蒿酸衍生物5在有机溶剂中经酸催化重排反应并纯化得到目标化合物青蒿素I。本发明的路线如下:
权利要求
1.一种药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: 步骤一:以青蒿酸为起始原料，经过还原反应生成二氢青蒿酸2 ; 步骤二:二氢青蒿酸2通过对羧基的保护得到二氢青蒿酸衍生物4 ； 步骤三:二氢青蒿酸衍生物4再经过氧化反应得到相应的过氧化二氢青蒿酸衍生物5 ； 步骤四:过氧化二氢青蒿酸衍生物5在酸催化下重排、再纯化得到青蒿素I ; 步骤二中，所述的对羧基保护是指在碱性存在下，二氢青蒿酸2在有机溶剂中经过对羧基的保护得到二氢青蒿酸衍生物4，其中:二氢青蒿酸2与碱的用量摩尔比为1:(1 30),反应温度为-50 60°C,所述的碱为所有可用于该反应的无机碱或有机碱；所述的有机溶剂为所有可用于该反应的有机溶剂，其用量为100 5000mL/摩尔。
2.根据权利要求1所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤一中，所述的还原反应是指青蒿酸在反应溶剂存在下，以负载于木炭的钯或氢氧化钯、负载于三氧化二铝的铑、Raney镍、氧化钼其中之一为催化剂，用氢气为还原剂，或者在氯化镍的存在下以硼氢化钠为还原剂，其中青蒿酸与所述的催化剂的摩尔比为1:0.01 1，青蒿酸与氯化镍、硼氢化钠的摩尔比为1:0.01 10:1 20。
3.根据权利要求2所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤一中，当以氢气为还原剂时，反应所用氢气的压力为I lOObar，温度为-50 60°C。
4.根据权利要求3所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤一中，所述的还原反应所用氢气的压力为50bar，反应温度为25°C。
5.根据权利要求2所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤一中，所述的在氯化镍的存在下以硼氢化钠为还原剂时，还原反应温度为-50 60°C。
6.根据权利要求5所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的还原反应温度为_40°C。
7.根据权利要求2-6任一项所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，正丁醇、异丁醇、四氢呋喃或甲苯。
8.根据权利要求1所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤二中，所用碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或咪唑。
9.根据权利要求1或8所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤二中，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、四氯化碳、异丙醇、DMF 或 DMSO。
10.根据权利要求1所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤二中，所述的对羧基保护，所用的保护试剂为碘甲烷、重氮甲烷、甲氧基甲基氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯、三甲基硅基氯、2-氯-四氢吡喃、乙酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苄基氯、苄基溴、新戊酰基氯、三乙基硅基氯、叔丁基二甲基硅基氯或叔丁基二苯基硅基氯，二氢青蒿酸与保护试剂的摩尔用量比是1:1 10。
11.根据权利要求1所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的二氢青蒿酸衍生物4中的R-为用于保护酸基的基团，所述的用于保护酸基的基团为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷烃基、甲酸某酯基、MOM、TMS、THP、Ac、Ms、Ts、Bz、Piv、TES, TBS 或 TBDPS ；
12.根据权利要求11所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述烷基是指具有CnH2n+1结构通式的、直链或支链的脂肪烃基，n=l 8，所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基_3_ 丁基、2，2- 二甲基-1- 丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2戍基、3_甲基-2-戍基、4_甲基-2-戍基、2，2- _■甲基_1_ 丁基、3，3- _■甲基-1-丁基、2-乙基-1- 丁基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
13.根据权利要求11所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述烯基是指含有一个或多个碳碳双键的直链或支链的烃基，C2 C8烯基包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己二间烯基或2-乙基己烯基。
14.根据权利要求11所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述炔基是指含有一个或多个碳碳叁键的直链或支链的烃基，C2 C8烯基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、2-戊炔基或5-甲基-2-庚炔基。
15.根据权利要求11所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述芳基为苯基、萘基、蒽基、菲基、二联苯基、三联苯基、三苯基甲基、苯甲基、2-萘甲基、9-蒽乙基、9-菲甲基、3-联苯乙基、批咯基、呋喃基、噻吩基、批啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基J引哚基、喹啉基或者异喹啉基。
16.根据权利要求11所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述环烷烃基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环萜基、环丁烯基、环丙烯基、环戊烯基或者环己烯基。
17.根据权利要求1所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤三中，所述的氧化反应是指在碱及金属催化剂存在下，于有机溶剂中以过氧化物氧化二氢青蒿酸衍生物4得到相应的过氧化二氢青蒿酸衍生物。
18.根据权利要求17所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤三中，所述的氧化反应的金属催化剂为钙、钠、钥、铬、镧、铈、钨、钪、钛、锆、钒的盐类或其氧化物，催化剂与二氢青蒿酸衍生物4的摩尔比为1:1 100。
19.根据权利要求18所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的金属催化剂为磷钥酸、三氧化铬、氯化铬、重铬酸钾、氯化钙、次氯酸钙、氧化钨、钨酸钠、氧化钪、硝酸钪、氯化钪、二氧化锆、氧氯化锆、氧化钒、钒酸钠、硝酸铈、硫酸高铈、氧化铈、氯化铈、氢氧化铈、氯化镧铈、碳酸镧铈、氧化镧、氯化镧、氢氧化镧、硝酸镧、碳酸镧、氟化镧、六硼化镧、次氯酸钠或高氯酸钠。
20.根据权利要求17-19任一项所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤三中，所述的氧化反应的有机溶剂为所有可用于该反应的有机溶剂，其用量为50 IOOOOmL/摩尔，反应温度为-78 60°C。
21.根据权利要求20所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤三中，所述的氧化反应的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO或苯。
22.根据权利要求17-19任一项所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤三中，所述的氧化反应的过氧化物为所有可用于该反应的过氧化物，二氢青蒿酸衍生物4与所用过氧化物的摩尔比为1:(1 100)。
23.根据权利要求22所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤三中，所述的氧化反应的过氧化物为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧叔丁醇、过氧乙酸、或过氧三氟乙酸。
24.根据权利要求23所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述过氧化氢为30%、50%或70%的过氧化氢水溶液。
25.根据权利要求17-19任一项所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤三中,所述的氧化反应的碱为所有可用于该反应的无机碱或有机碱,二氢青蒿酸衍生物4与碱的摩尔比为I:(0.01 10)。
26.根据权利要求25所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、咪唑、1，8-二氮杂双环[5.4.0] i^一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、二氰二胺、四甲基胍、磺胺胍或者N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺。
27.根据权利要求1所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步骤四中，所述的酸催化重排反应是指过氧化二氢青蒿酸衍生物5于有机溶剂中及氧气氛围下经酸催化重排得到青蒿素I ;所述反应温度为-78 60°C。
28.根据权利要求27所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的溶剂为可用于该反应的常用有机溶剂，其用量为50 IOOOOmL/摩尔。
29.根据权利要求28所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、环己烷、正己烷、DMF、DMS0、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯或苯。
30.根据权利要求27所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的酸为所有可用于该反应的Bronsted酸或Lewis酸；所用酸与过氧化二氢青蒿酸衍生物5的摩尔比为 1:(1 100)。
31.根据权利要求30所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述酸为对甲基苯磺酸、三氟乙酸、醋酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸铜、三氯化铝、三氯化铁、氯化铜、氧化铜、三氧化二铁、Cu/Dowex树脂或噻吩-2-羧酸铜。
32.根据权利要求1所述的药用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述纯化方法用有机或无机溶剂进行柱层析或重结晶。
全文摘要
本发明公开一种药用青蒿素的高效合成方法，包括如下步骤将二氢青蒿酸通过对羧基的保护得到二氢青蒿酸衍生物，其在催化剂存在下被过氧化物氧化成相应的过氧化二氢青蒿酸衍生物，然后在酸的催化下与氧气作用下可高收率地得到目标产物青蒿素。与现有技术相比，本发明具有如下优点所用试剂便宜易得，合成路线短，反应选择性高，制备过程对环境友好，操作及后处理简单，总收率高，适合工业化生产。
文档编号C07D493/20GK103193791SQ20131010067
公开日2013年7月10日 申请日期2012年6月5日 优先权日2012年6月5日
发明者张万斌, 刘德龙, 袁乾家 申请人:上海交通大学