专利名称：青蒿素中间体、合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及到一种青蒿素中间体、合成方法和用途。系用双氧水为过氧键源试剂经环氧化物的过氧氢解开环反应将过氧氢基连接在合成青蒿素的前体，进而合成抗疟天然产物青蒿素或脱羰青蒿素。以青蒿素及其衍生物为核心组分的复方药物目前是世界卫生组织WHO推荐的治疗疟疾一线化学药物。由于青蒿素本身的结构比较复杂、而且涉及到操作复杂、难以控制却又不可避免的艰难环节(如光氧化反应)，到目前为止全合成还只能局限于纯粹学术研究层面上(全合成文献(a)khimid，G. ；Hofheinz, W. J. Am. Chem. Soc. 1983，105， 624-625. (b)Xu, Χ. Χ. ；Zhu, J. ；Huang, D. Ζ. ；Zhou, W. S. Tetrahedron 1986，42，819-828. (c) Avery, M. A. ；Chong, W. K. Μ. ；White, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114,974-979. (d) Avery, M. A. ；White, C. J. ；Chong, W. K. M. Tetrahedron Lett. 1987,28,4629-4632. (e)Liu, H. J. ；Yeh, W. L. ；Chew, S. Y. Tetrahedron Lett. 1993，34，4435-4438. (f)Constantino, M. G. ；Beltrame, Μ.，Jr. ；da Silva, G. V. J. Synth. Commun. 1996，26，321-329. (g) Yadav, J. S. ；Babu, R. S. ；Sabitha, G. Tetrahedron Lett. 2003，44，387-389. (h) Yadav, J. S.； Thirupathaiah, B. ；Srihari, P.Tetrahedron 2010,66,2005-2009.半合成文献(a) Jung, M. ；Yoo, Y. ；ElSohly, H. N. ；McChesney, J. D. J. Nat. Prod. 1987，50，972-973. (b) Roth, R. J. ；Acton, N. J. Nat. Prod. 1989, 52,1183-1185. (c) Acton，N. ；Roth, R. J. J. Org. Chem. 1992，57，3610-3614. (d) Vonwi 1 Ier, S. C. ；Warner, J. A. ；Mann, S. T. ；Haynes, R. K. J. Am. Chem. Soc. 1995，117，11098—11105· (e)Nowak,D. M. ；Lansbury, P. Τ. Tetrahedron 1998，54，319-336. (f) Sy, L. -K. ；Brown, G. D. Tetrahedron 2002，58，897-908.)。所有药用的青蒿素原料完全是从生长于热带、亚热带地区生长的青蒿植物中提取(生长于北方地区的青蒿完全不含青蒿素)，而且含量不高。由于天然来源的青蒿素产量毕竟有限，人工合成自然就受到关注。青蒿素结构式如下
权利要求
1.-种青蒿素中间体，其特征具有如下的结构式
2.如权利要求1所述青蒿素中间体，其特征具有如下的结构式
3. —种如权利要求1或2所述的中间体的合成方法，其特征是通过下述步骤(1)-(3) 获得化合物2 ；通过步骤(1)-(4)获得化合物1 ；或者通过化合物(1)-( 获得化合物(7)； 通过(1)-(6)获得化合物8 或者通过步骤(1)-03)和步骤(7)获得化合物9，或者通过步骤(1)-(3)和步骤(7)-⑶获得化合物10 ；者通过步骤(1)-(3)和步骤(7)-(9)获得化合物11或者7:(1)，在醇类溶剂中和-40 40°C下，化合物4与还原剂反应0.1 10小时得到化合物5 ；所述的化合物4和还原剂的摩尔比为1 0. 2 5 ；所用还原剂为碱金属或碱土金属的硼氢化物；(2)，在有机溶剂中、-20 30°C和碱存在下，酰化催化剂催化化合物5与磺酰化试剂反应0. 1 30小时得到化合物6 ；所述的碱为三乙胺，所述的酰化催化剂为砒啶或对二甲胺基砒啶；所述的磺酰化试剂为对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯；所述的化合物5、磺酰化试剂、碱和酰化催化剂的摩尔比为1 1 10 1 10 0. 01 1 ；(3)，化合物6在-40 40°C和有机溶剂中与还原剂反应0. 1 10小时得到化合物2 ； 所述的还原剂为碱金属或碱土金属的硼氢化物、或铝氢化物；所述的化合物6和还原剂的摩尔比为1 0. 2 5 ；，在-30 30°C和催化剂存在下，化合物2与H2A的乙醚或甲基叔丁基醚溶液反应 0. 1 30小时得到化合物1 ；所述的催化剂由NaMoO4与氨基酸在pH 0. 05 6的酸性水溶液中和1 60°C下反应 0.1 30小时后析出的固体；所述的NaMoO4与氨基酸之间的摩尔比为1 0. 01 20 ；所述的氨基酸是甘氨酸或者是在其羧羰基邻位碳上带有一个Cl C6的烷基或苯基或苄基取代的衍生物；(5)，在有机溶剂中和-40 40°C下，权利要求2所述的化合物1在酸催化下发生关环反应0. 1 30小时得到化合物7 ；所述的化合物1和酸的摩尔比为1 0. 001 1 ；所述的酸是有机或无机的酸对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟醋酸、盐酸、硫酸或三氟化硼乙醚络合物、四氯化钛；所用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙腈或四氢呋喃；(6)，有机溶剂和水的混合溶剂中，室温下化合物7在催化量的RuCl3存在下用氧化剂氧化反应0. 1 10小时成化合物8 ；有机溶剂是CH2C12、CHC13、CCl4, CH3CN、丙酮或它们的混合有机溶剂；有机溶剂与水的体积比为0. 1 10 1 ；化合物7、RuCl3和氧化剂的摩尔比为1 0. 001 0. 1 1 10 ；所述的氧化剂为NaIO4, KMnO4或CrO3 ；(7)，在-20 30°C和碱存在下和有机溶剂中，化合物2与三(C1-C4烷基)硅基保护剂试剂反应0. 1 30小时得到化合物9 ；所述的碱为咪唑、三乙胺、对二甲基胺基吡啶或二异丙基乙基胺；所述的有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺、CH2Cl2或MeCN ；所述的三(C1-C4烷基)硅基保护剂试剂为 Me3SiCl, Et3SiCl, t_BuMe2SiCl 或 i_Pr3SiCl ；化合物 2、三(C1-C4 烷基)硅基保护剂试剂和碱的摩尔比为1 1 3 1 10;(8)，在-30 30°C，化合物9催化剂存在下与H2A的乙醚或甲基叔丁基醚溶液反应 1 30小时得到化合物10 ；所述的催化剂由NaMoO4与氨基酸在pHO. 05 6水溶液中反应析出的沉淀物；NaMoO4与氨基酸之间的摩尔比为1 0.01 20;所用氨基酸是甘氨酸或者是在其羧羰基邻位碳上带有一个Cl C6的烷基或苯基或苄基取代的衍生物；(9)，在有机溶剂中和室温下，化合物10和催化剂反应1 12小时获得化合物11；或者同样条件下反应> 12 60小时获得化合物7 ；所述的催化剂是质子酸或Lewis酸；所述的化合物1、2、4、5、6、7、8、9、10或11具有如下的结构式
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(1)中所述的碱金属或碱土金属的硼氢化物为KBH4、NaBH4, LiBH4或Ca(BH4)2 ；步骤(3)中所述的碱金属或碱土金属的硼氢化物或铝氢化物是NaBH4、LiBH4, Ca (BH4) 2、DIBAL-H或LiAlH4 ；所述的DIBAL-H表示二异丁基氢化铝。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的步骤(1)中所述的醇类溶剂为甲醇、 乙醇或异丙醇；步骤( 和(3)中所述的有机溶剂是二氯甲烷、甲醇，乙醇，异丙醇，乙醚或四氢呋喃。
6.如权利要求4所述的合成方法，其特征是所述的步骤(4)中所述的H2O2的乙醚或甲基叔丁基醚溶液是由乙醚或甲基叔丁基醚萃取市售30%双氧水溶液而获得H2A的乙醚或甲基叔丁基醚饱和溶液。
7.如权利要求4所述的合成方法，其特征是所述的步骤(9)中所述的质子酸是硫酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或三氟醋酸；所述的路易斯酸(Lewis酸)是三氟化硼乙醚络合物、四氯化钛；所述的有机溶剂为二氯甲烷(CH2Cl2)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、苯或甲苯。
8.—种如权利要求1所述的中间体的用途，其特征是用于合成青蒿素或二氢青蒿素。
9.如权利要求1所述的中间体的用途，其特征是所述的合成青蒿素的方法是如权利要求3所述的化合物8在有机溶剂中在单电子变价金属物存在下用氧化剂氧化反应0. 1 10 小时得到青蒿素；所述的有机溶剂是CH2C12、CHC13、CH3CN或丙酮；所述的单电子变价金属物是二价或三价铁离子、或一价或二价铜离子、一价或二价钴离子与有机酸或无机酸形成的盐或硝酸铈氨；所述的氧化剂为KMnO4或CrO3 ；所述的化合物8、铁或铜盐、氧化剂的摩尔比为 1 0. 001 0. 1 1 10。
全文摘要
本发明涉及一种青蒿素中间体、合成方法和用途。系采用双氧水为过氧键源试剂经环氧化物的过氧氢解开环反应将过氧氢基连接在合成青蒿素的前体结构中，所得产物可以用来合成中间体，进而合成抗疟天然产物青蒿素或者脱羰青蒿素。
文档编号C07D407/06GK102267973SQ201110162888
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月16日 优先权日2011年6月16日
发明者伍贻康, 李云, 郝宏东, 韩伟博 申请人:中国科学院上海有机化学研究所