从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法
【专利摘要】本发明涉及一种从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，目的是提供一种从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的工艺简单、适合工业化大批量生产的方法。采用的技术方案为：将青蒿素生产过程中产生的各种废弃洗脱液浓缩，将浓缩所得蜡油废弃物加热融化、加入有机溶剂，冷却保温、离心、过滤、浓缩、结晶、精制、干燥即得产品。本发明工艺流程简单，纯化步骤不需使用硅胶柱层析，适合于大批量生产，对于青蒿酸及其衍生物的工业化生产有大大的促进作用，回收的青蒿酸及其衍生物纯度高，含量≥98%，其收率达到60%以上，对于我国的青蒿抗疟疾药物的制备具有重要的意义。
【专利说明】从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，具体涉及一种从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸和其衍生物二氢青蒿酸的方法。
【背景技术】
[0002]青篙素是从中药青篙中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物，其分子式为C15H22O5，又叫黄花蒿素、黄花素、黄蒿素，它是治疗恶性疟原虫所引发的疟疾的特效药。
[0003]从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础的溶剂提取法，主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。溶剂提取的杂质较多，经浓缩、结晶很难得到青蒿素，通常生产中采用硅胶柱层析，经溶剂洗脱，收集青蒿素洗脱液，再进行浓缩、分离得到青蒿素。生产过程中的大量洗脱杂质便成了废弃物。实际上，这些废弃物中会含有较多的青蒿酸及其衍生物二氢青蒿酸，这两种物质都是可以再合成青蒿素的原料，具体合成步骤为:
[0004]1、青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在的条件下，被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯；
[0005]2、二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇；
[0006]3、青蒿醇在甲醇/ 二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚；
[0007]4、环状烯醚溶解于溶剂中，在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱羧青蒿素；
[0008]5、脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。
[0009]通过上述方法可以制备青蒿素的得率可达40%左右，故对于青蒿素生产废弃物中青蒿酸及其衍生物的回收具有十分重要的经济价值，为提高青蒿的综合利用价值充分利用青蒿素生产的废弃物提取、分离青蒿酸和二氢青蒿酸，是很有必要的。
[0010]很多以青蒿为原料提取青蒿酸或二氢青蒿酸的方法都比较繁琐，如申请号为201210237174.0的专利文献“一种从青蒿素结晶母液中提取青蒿酸的方法”中将青蒿素提取后的母液经过皂化、酸化、萃取、过柱、精制得到青蒿酸纯品。其皂化用时较长，而且会产生大量碱液，环境污染大。皂化工艺还需一直加热，对青蒿酸及其衍生物的破坏严重，后续的萃取使用氯仿作溶剂，极易对环境造成污染。而过硅胶柱时间长，产量低，成本高不利于工业化生产。皂化提取工艺步骤多、生产成本较高，污染大，不适合工业化大批量生产。
【发明内容】
[0011]本发明的目的在于提供一种从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的工艺简单、适合工业化大批量生产的方法。
[0012]为实现上述目的， 本发明采用的技术方案为:从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法包括步骤:
[0013]a.浓缩:将青蒿素生产过程中产生的各种废弃洗脱液进行减压浓缩去溶剂得蜡油废弃物；
[0014]b.溶解:将上述蜡油废弃物加热至70-80°C融化，搅拌条件下加入有机溶剂，继续搅拌提取，得溶液；
[0015]c.冷却保温:将步骤b所述的溶液冷却降温至不高于20°C，保温；
[0016]d.离心过滤浓缩:将保温后的溶液离心过滤，收集滤液，浓缩；
[0017]e.结晶:浓缩后的滤液结晶，过滤，用有机溶剂将结晶洗涤至白色，干燥，得粗品；
[0018]f.精制:将粗品溶于有机溶剂，过滤，滤液浓缩，室温下结晶，过滤，洗涤，干燥即
得产品。
[0019]也就是说，青蒿素生产过程中产生的各种废弃洗脱液经浓缩去掉含有的溶剂后，加热融化，再加入有机溶剂，溶解冷却，在不高于20°C的温度下保温结晶，经离心过滤，收集滤液再浓缩除去溶剂，滤液中所含的结晶经过滤洗涤即得到粗品，再将粗品进行精制即得产品。所使用的有机溶剂通常为醇类，如脂肪醇。
[0020]进一步的，所述步骤e中浓缩后的滤液结晶温度为5-10°C，结晶时间为24h以上。
[0021]进一步的，所述各步骤中浓缩和干燥的温度均不高于80°C，步骤f中滤液浓缩至原体积的1/5-1/4。也就是说各步骤中需要加热浓缩或干燥的步骤其浓缩或干燥温度均不高于80°C，这是为了减少对青蒿酸的破坏。步骤f中的滤液浓缩至滤液原体积的1/5-1/4倍后再进行结晶。
[0022]进一步的，所述步骤f中结晶时间为12h以上。此结晶步骤所需时间稍长，结晶12h以上能使所含有的青蒿酸及其衍生物结晶完全。
[0023]进一步的,所述步骤d中滤液浓缩至原体积的1/10-1/8。
[0024]进一步的，所述步骤b中加入的有机溶剂为质量分数为70-100%的甲醇或乙醇水溶液，所述的有机溶剂用量为蜡油废弃物质量的3-10倍。即步骤b中加入的有机溶剂可以是质量分数为70-100%的甲醇水溶液，也可以是质量分数为70-100%的乙醇水溶液。
[0025]进一步的，所述步骤c中保温时间为8-10h。
[0026]进一步的，所述步骤e中用于洗涤结晶的有机溶剂为石油醚。
[0027]进一步的，所述步骤f中用于溶解粗品的有机溶剂为质量分数大于或等于95%的甲醇或乙醇水溶液，此有机溶剂的用量为粗品质量的3-10倍。即步骤f中用于溶解粗品的有机溶剂可以是质量分数大于或等于95%的甲醇水溶液，也可以是质量分数大于或等于95%的乙醇水溶液，其用量为制得的粗品质量的3-10倍。
[0028]进一步的，所述步骤b中继续搅拌的时间为30_60min。
[0029]上述技术方案中各组分的用量是参与反应的最佳原料比例，但是本领域技术人员可以根据本发明的教导进行等同的变化。例如:因为工业生产本身的误差导致的参数变化与本发明的技术方案等同。
[0030]本发明提供了一种从青蒿素生产废弃物中提取、分离青蒿酸及其衍生物的方法，该方法工艺流程简单，纯化步骤不需使用硅胶柱层析，适合于大批量生产，对于青蒿酸及其衍生物的工业化生产有大大的促进作用，回收的青蒿酸及其衍生物纯度高，含量> 98%，其收率达到60%以上，对于我 国的青蒿抗疟疾药物的制备具有重要的意义。
【具体实施方式】[0031]为使本领域技术人员更加清楚和明确本发明的技术方案，特提供下面优选的实施例，但本发明的技术思想并不限于以下实施例。
[0032]实施例一
[0033] 取浓缩后的青蒿素生产过程中产生的蜡油废弃物2.0kg,其青蒿酸含量5.9%(HPLC检测，即高效液相色谱检测)。加热至70°C融化。在搅拌的条件下将6.0kg质量分数为70%的乙醇水溶液加入到融化的蜡油中，持续搅拌30分钟。冷却水降温至20°C以下，冷冻降温至5°C以下保温8小时，离心、过滤收集滤液。过滤液浓缩至1/10体积，自然冷却。浓缩液于10°C条件下，结晶48小时。离心，石油醚将结晶洗至白色，结晶于80°C干燥，得粗品。将粗品与质量分数为95%的乙醇水溶液按质量比1:3比例溶解，过滤。滤液回收溶剂浓缩至原体积1/5时，自然冷却，结晶12小时。结晶抽滤、洗涤、80°C干燥，得成品71.79g。HPLC检测成品青蒿酸含量98.2%，收率60.8%。
[0034]实施例二
[0035]取浓缩后的青蒿素生产过程中产生的蜡油废弃物2.0kg，其二氢青蒿酸含量5.6%(HPLC检测)。加热至80°C融化。在搅拌的条件下将20.0kg质量分数为99%的甲醇水溶液加入到融化的蜡油中。持续搅拌40分钟。冷却水降温至20°C以下，冷冻降温至5°C以下保温8小时。离心、过滤收集滤液。过滤液浓缩至1/10体积，自然冷却。浓缩液于8°C条件下，结晶48小时。离心，石油醚将结晶洗至白色，结晶于80°C干燥，得粗品。将粗品与质量分数为95%的乙醇水溶液按质量比1:10比例溶解，过滤。滤液回收溶剂浓缩至原体积1/4时，自然冷却，结晶15小时。结晶抽滤、洗涤、75°C干燥，得成品76.74g。HPLC检测成品二氢青蒿酸含量98.6%,收率68.5%。
[0036]实施例三
[0037]取浓缩后的青蒿素生产过程中产生的蜡油废弃物200kg，其二氢青蒿酸含量6.1%(HPLC检测)，加热至75°C融化。在搅拌的条件下将1600kg质量分数为90%的甲醇水溶液加入到融化的蜡油中。持续搅拌60分钟。冷却水降温至20°C以下，冷冻降温至8°C以下保温10小时。离心、过滤收集滤液。过滤液浓缩至1/10体积，自然冷却。浓缩液于5°C条件下，结晶48小时。离心，石油醚将结晶洗至白色，结晶于80°C干燥，得粗品。将粗品与质量分数为95%的乙醇水溶液按质量比1:8比例溶解，过滤。滤液回收溶剂浓缩至原体积1/5时，自然冷却，结晶12小时。结晶抽滤、洗涤、80°C干燥，得成品8.0kg。HPLC检测成品二氢青蒿酸含量98.5%，收率65.6%。
【权利要求】
1.一种从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:包括步骤: a.浓缩:将青蒿素生产过程中产生的各种废弃洗脱液进行减压浓缩去溶剂得蜡油废弃物； b.溶解:将上述蜡油废弃物加热至70-80°C融化，搅拌条件下加入有机溶剂，继续搅拌提取，得溶液； c.冷却保温:将步骤b所述的溶液冷却降温至不高于20°C，保温； d.离心过滤浓缩:将保温后的溶液离心过滤，收集滤液，浓缩； e.结晶:浓缩后的滤液结晶，过滤，用有机溶剂将结晶洗涤至白色，干燥，得粗品； f.精制:将粗品溶于有机溶剂，过滤，滤液浓缩，室温下结晶，过滤，洗涤，干燥即得产品O
2.根据权利要求1所述的从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步骤e中浓缩后的滤液结晶温度为5-10°C，结晶时间为24h以上。
3.根据权利要求1所述的从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述各步骤中浓缩和干燥的温度均不高于80°C，步骤f中滤液浓缩至原体积的1/5-1/4。
4.根据权利要求1所述的从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步骤f中结晶时间为 12h以上。
5.根据权利要求1所述的从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步骤d中滤液浓缩至原体积的1/10-1/8。
6.根据权利要求1所述的从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步骤b中加入的有机溶剂为质量分数为70-100%的甲醇水溶液或乙醇水溶液，所述的有机溶剂用量为蜡油废弃物质量的3-10倍。
7.根据权利要求1所述的从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步骤c中保温时间为8-10h，保温温度为5-10°C。
8.根据权利要求1所述的从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步骤e中用于洗涤结晶的有机溶剂为石油醚。
9.根据权利要求1所述的从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步骤f中用于溶解粗品的有机溶剂为质量分数大于或等于95%的甲醇或乙醇水溶液，此有机溶剂的用量为粗品质量的3-10倍。
10.根据权利要求1所述的从青蒿素生产废弃物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步骤b中继续搅拌的时间为30-60min。
【文档编号】C07D493/20GK103524525SQ201310441703
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年9月25日 优先权日:2013年9月25日
【发明者】刘永源, 王余兵, 彭光花, 饶洁, 樊学明, 吴正良 申请人:湘西华方制药有限公司