一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法
【专利摘要】一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，1）将青蒿酸溶于有机溶剂中，添加光敏剂和酸催化剂，利用光源使青蒿酸光氧化为青蒿酸的过氧醇，并酸催化进行Hock切断，氧化关环生成去氢青蒿素；2）向步骤1）反应液中加入氢化催化剂，提供氢源，将去氢青蒿素进行催化氢化，再结晶纯化得到青蒿素。该方法简化了现有技术由青蒿酸制备青蒿素的过程，通过将青蒿酸直接进行光氧化、酸催化环合得到去氢青蒿素，再将去氢青蒿素还原为青蒿素，整个反应过程可以在同一溶剂中进行，提高了青蒿酸的转化率和青蒿酸的收率。
【专利说明】一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种青蒿素的制备方法，尤其是涉及一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法。
【背景技术】
[0002]痕疾在我国古代称为瘴气，国外称malaria,为意大利文mala (不良)与aria (空气)二字合成。本病是由雌按蚊叮咬人体，将其体内寄生的疟原虫传入人体而引起的。
[0003]疟疾是以周期性冷热发作为最主要特征，脾肿大、贫血以及脑、肝、肾、心、肠、胃等受损引起的各种综合征。
[0004]疟疾仍是全球尤其是非洲的一个重要疾病，目前全球每年仍有一百万人死于疟疾。
[0005]青蒿素及其衍生物是目前最有效而毒性低的抗疟药物，是为当今全球甚感兴趣也是第一个被国际公认的一种天然药物。
[0006]青蒿素是一个含有过氧桥倍半萜内酯化合物，其抗疟作用，是通过干扰疟原虫的表膜一线粒体功能，从而导致虫体结构的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如双氢青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗疟药效。
[0007]目前，青蒿素主要是从中药材青蒿(黄花蒿)中提取的。全球的原料青蒿主要来自中国重庆酉阳，而且青蒿的产量受环境及天气的影响较大。同时，种植黄花蒿需要大片土地，提取过程消耗大量有机溶剂，产生大量废弃物，从而造成严重的土地和原料资源的浪费。然而，全球更广的地区所产的青蒿中则主要含有青蒿酸，同时青蒿酸也可以通过发酵产生(参见Nature, Vol 440,pp960, 2006),因此,寻找由青蒿酸合成青蒿素的方法有显著意义。
[0008]许杏祥等曾报道由青蒿酸合成青蒿素的研究工作，是由青蒿酸得到中间体烯醇甲醚，再经和单线态氧反应以及酸化环合得青蒿素(参见Tetrahedron, 42, pp819,1986),合成路线长，产率较低。
[0009]M.Jung等也曾报道由青蒿酸还原青蒿醇，再自氧化制得环状烯醚，然后用亚磷酸三苯酯一臭氧加合物处理，仅得到产率为4%的脱羰青蒿素(参见Tetrahedron Letters,20,pp5973,1989)。
[0010]吴毓林也曾报道由青蒿酸经过五步反应得到青蒿素，总收率达到37% (参见J.Chem.Soc, Chem.Commun.，pp727,1990 ；以下命名为方案 I)。
[0011]方案I
【权利要求】
1.一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，具体包括以下步骤: 1)将青蒿酸溶于有机溶剂中，然后将青蒿酸的有机溶剂溶液倒入光反应器中，再加入光敏剂和酸催化剂，打开光源，利用光源产生的光线使青蒿酸光氧化为青蒿酸的过氧醇，并酸催化进行Hock切断，氧化关环生成去氢青蒿素； 2)向步骤I)反应液中加入氢化催化剂，提供氢源，将去氢青蒿素进行催化氢化，反应生成青蒿素，经洗涤、干燥、浓缩后，再用有机溶剂重结晶纯化，即得到青蒿素产品。
2.如权利要求1所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，所述步骤1)，反应温度为_50°C~30°C。
3.如权利要求1或2所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤1)、2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇中的一种或几种，有机溶剂的用量为青蒿酸质量的I至20倍。
4.如权利要求1或2所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，所述步骤I)中光氧化反应所选用的光敏剂为玫瑰红、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、四苯基卟啉或四苯基卟啉衍生物中的一种；光敏剂的用量为，为二氢青蒿酸的0.00001摩尔当量至I摩尔当量。
5.如权利要求1或2所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤I)中，光氧化反应所使用的光源为卤灯、汞灯、氮灯、激光灯、二极管灯或自然光。
6.如权利要求1或2所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤2)中，使用的酸催化剂为质子酸和/或者路易斯酸。
7.如权利要求1或2所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤2)中，所述催化剂为钯碳催化剂、雷尼镍催化剂或氧化钼催化剂。
8.如权利要求1或2所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤2)中，所述氢源为氢气、甲酸铵、甲酸、环己二烯中的一种。
9.如权利要求8所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，所述氢气的压力为 0.01 ~lOMPa。
【文档编号】C07D493/20GK103788110SQ201310614725
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2013年11月28日 优先权日:2013年11月28日
【发明者】林文彬, 刘志强 申请人:湖南科源生物制品有限公司