一种含有青蒿素的联合用药物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有青蒿素的联合用药物，该联合用药物的活性成分为青蒿素和 羟基氯喹，该联合用药物可以用于治疗疟疾。
【背景技术】
[0002] 疟疾是热带、亚热带主要的传染病。据世界卫生组织（WHO)报告，全球每年疟疾患 病人数达3亿-5亿人，因疟疾而死亡的人数至少60万，其中80%为儿童。疟疾不仅是发展 中国家严重的卫生问题，而且是阻碍经济发展、社会进步的社会问题。抗药性恶性疟原虫株 的出现及其全球蔓延态势，加大了疟疾防治的难度，使全球疟疾防治的形势日益严峻。恶性 疟原虫对药物产生抗性，可导致一个抗疟新药在上市10年左右由于疗效下降而失去其应 用价值，而一个新药研制的周期却往往需要10-15年。
[0003] 青蒿素（Artemisinin，ART)及复发制剂是目前临床上治疗恶性疟最有效的抗疟 药，其优点是速效、高效、低毒。青蒿素通过复发配伍能延续抗药性的产生。鉴于当前防治 抗药性恶性疟严峻的形势，WHO于2001年要求，今后开发的抗疟药应使用复方，而复方中都 应含有青蒿素类药。
[0004] 目前，已进入市场的青蒿素类复方有：青蒿素哌喹复方、青蒿素蒿甲醚复方、双氢 青蒿素磷酸哌喹复方、青蒿琥酯阿莫地喹复方、青蒿琥酯磺胺多辛-乙胺嘧啶复方和蒿甲 醚本芴醇复方等。蒿甲醚苯芴醇复方由于苯芴醇存在脂溶性的问题，导致疟疾流行区病人 服药后吸收不足，在柬泰边境恶性疟治愈率不足80%。与青蒿素类药配伍的药物如阿莫地 喹、磷酸哌喹和磺胺多辛-乙胺嘧啶，均广泛用于疟疾治疗，并产生了抗药性。所以，选择一 种没有广泛使用而且没有抗性的抗疟药，与青蒿素类药配伍形成新的有效青蒿素复方，具 有广阔的运用前景。
[0005] 硫酸羟基氯喹（Hydroxychloroquine Sulfate, HCQ)是氯喹的衍生物，同属于 4_氨基喹啉类药物，氯喹在临床上由于抗药性严重其应用受到了限制，硫酸羟基氯喹是作 为类风湿性关节的首选药物，临床上很少有应用在抗疟药上。目前还没有发现硫酸羟基氯 喹与青蒿素能够联合应用，特别是在抗疟疾和治疗自身免疫性疾病方面的应用。
[0006] 提供一个疗效好、毒副作用小、性能稳定、成本价格相对低廉，并且符合WHO抗疟 药指南的青蒿素类新复方，对于全球疟疾防治具有重要意义。
【发明内容】
[0007] 本申请的发明人令人惊讶地发现青蒿素与羟基氯喹联合应用，能够起到协同作 用，大大提高治疗疟疾的效果，降低羟基氯喹的毒副作用，同时能够延缓单药的抗药性问 题。因此，本发明主要涉及以下几个方面。
[0008] 本发明的第一方面涉及一种联合用药物，含有第一活性成分青蒿素，和第二活性 成分硫酸羟基氯喹，以及任选的药学可接受的辅料。
[0009] 根据本发明第一方面任一项所述的联合用药物，其中第一活性成分与第二活性成 分的重量比为0.01~99. 99 : 1。
[0010] 根据本发明第一方面任一项所述的联合用药物，其中第一活性成分与第二活性成 分的重量比为1~27 : 1。
[0011] 根据本发明第一方面任一项所述的联合用药物，其中第一活性成分和第二活性成 分在同一种制剂单元中，或者第一活性成分和第二活性成分分别在不同的规格制剂单元 中。
[0012] 根据本发明第一方面任一项所述的联合用药物，其中第一活性成分和第二活性成 分同时、分别或者依次给药。
[0013] 本发明的第二方面涉及本发明第一方面任一项所述的联合用药物在制备用于治 疗疟疾的药物中的用途。
[0014] 本发明的第三方面涉及第一活性成分青蒿素和第二活性成分硫酸羟基氯喹联合 用于制备用于治疗疟疾的药物中的用途。
[0015] 本发明的第四方面涉及一种用于治疗疟疾的方法，该方法是将第一活性成分青蒿 素和第二活性成分硫酸羟基氯喹联合施用到需要治疗的个体中，或者是本发明第一方面任 一项所述的联合用药物施用到需要治疗的个体中。其中第一活性成分和第二活性成分可以 同时施用到需要治疗的个体中，也可以分别施用到需要治疗的个体中，还可以依次施用到 需要治疗的个体中，例如先施用第一活性成分，间隔一定时间再施用第二活性成分；也可以 先施用第二活性成分，间隔一定时间再施用第一活性成分。
[0016] 本发明中，所述的疟疾为恶性疟、间日疟、三日疟或卵形疟。
[0017] 发明的有益效果
[0018] 本发明的联合用药物中，第一活性成分青蒿素与第二活性成分硫酸羟基氯喹二者 连用能够起到协同增效作用，能够显著提高治疗疟疾的效果，降低羟基氯喹的毒副作用，同 时能够延缓单药的抗药性问题。
【附图说明】
[0019] 图1青蒿素和硫酸羟基氯喹复方配伍协同增效作用图。
【具体实施方式】
[0020] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会 理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体 条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为 可以通过市购获得的常规产品。
[0021] 实验例1青蒿素和硫酸羟基氯喹（以下简称AH)复方配伍协同增效作用
[0022] 1.材料
[0023] I. 1供试品
[0024] I. I. 1青蒿素（Artemisinin，ART，以下简称"A"）：四川同人泰药业有限公司，批 号：130602,纯度 98. 8% ;
[0025] I. 1. 2 硫酸羟基氯喹（Hydroxychloroquine Sulfate, HCQ，以下简称"H"）：重庆康 乐制药有限公司，批号：SQK-130403,纯度98. 7%，碱基含量77. 40%。
[0026] I. I. 3磷酸哌喹：重庆康乐制药有限公司，批号：LPK-100302-M，LPK-111003。
[0027] I. 2药物配制
[0028] 使用BS210S电子天平（万分之一）称量，加入2~3滴吐温80于乳钵中充分研 磨配成混悬液，再以蒸馏水稀释成试验设计所需浓度，每次用药均在给药前配制。使用时根 据实验中两种活性成分的配比和给药剂量灌胃给药，小鼠每次灌胃给药体积为每20g小鼠 体重0. 4ml，给药浓度根据实际给药剂量配制。
[0029] 1. 3动物及分组
[0030] 1.3. 1试验动物：昆明远交系小白鼠（KM)，体重20±2g，鼠龄4~5周。每组4~ 10只，雌雄各半。合格证号：SCXK (粵）2013-0020,符合GB14922. 0-2001试验动物SPF级。 小鼠及饲料、垫料均购于广东省医学试验动物中心。小鼠自由进食及饮水。
[0031] 1. 3. 2试验动物房：动物饲养室温度23±2°C，相对湿度70±10%。日通气4次， 每次1小时，日照明12小时。
[0032] 1. 4鼠疟原虫
[0033] 1. 4. 1伯氏痕原虫（Plasmodium berghei)K173株，1998年3月引自美国国立卫生 研究院。以液氮冻存或小鼠血传保种。
[0034] 1. 4. 2伯氏疟原虫抗青蒿素（RARIVK173)，引自英国伦敦卫生与热带医学院Peters 试验室。以液氮冻存或小鼠血传保种。1997年4月引自美国NIH。
[0035] 1. 4. 3伯氏疟原虫抗哌喹株（RPQ/K173)，引自英国伦敦卫生与热带医学院Peters 试验室。以液氮冻存或小鼠血传保种。
[0036] 1. 4. 4原虫接种：取感染4~5天的供血鼠混合血，0. 5%肝素抗凝。按红细胞常 规计数方法，计数红细胞数/mm3及红细胞原虫寄生率。计算出每〇. 1毫升全血中含被寄生 的红细胞数，再以生理盐水稀释成每〇. 2ml中含IO7个被原虫寄生的红细胞。每只小鼠腹 腔接种〇. 2ml。
[0037] 2.试验方法
[0038] 抑制性试验
[0039] 采用Peters "4天抑制试验"法。即接种原虫日为D。，次日为D1，依此类推。具体 方法