用于治疗肺功能的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基 ...的制作方法
【专利说明】用于治疗肺功能的5- (2- {[6- (2,2-二氟-2-苯基乙氧基） 己基]胺基} -1 -羟乙基）-8-羟基喹啉-2 (1H)-酮
[0001] 本申请是2010年2月18日提交的申请号为PCT/EP2010/001026、发明名称为"用 于治疗肺功能的5- (2- {[6- (2, 2-二氣_2_苯基乙氧基）己基]胺基} -1-轻乙基）_8_轻 基喹啉-2(1H)_酮"的国际申请的分案申请，所述国际申请于2011年8月18日进入中国国 家阶段，其申请号为201080008363. X。 【技术领域】
[0002] 本发明涉及使患者的肺功能正常化的方法。 【【背景技术】】
[0003] 5_(2_{[6_(2, 2_二氣_2_苯基乙氧基）己基]胺基}-1-轻乙基）_8_羟基陸 啉-2(1H)_酮是一种有效、长效以及选择性的β 2肾上腺素受体促效剂。其描述于TO 2006/122788中。其为以下式（I)的羟基喹啉酮衍生物：
[0005] 该化合物的盐形式描述于WO 2008/095720中。
[0006] 目前可用的长效β2肾上腺素受体促效剂包括沙美特罗（salmeterol) (2-(羟 甲基羟基-2-[6-(4-苯基丁氧基）己基胺基]乙基}苯酚）以及福莫特罗 (formoterol)(N-[2-羟基-5-[l-羟基-2-[l-(4-甲氧基苯基）丙-2-基胺基]乙基]苯 基]甲酰胺）。
[0007] 存在多种可测量患者的肺功能的方法。这些方法包括测量患者的峰流量、身体体 积描记术以及肺活量测量法。肺活量测量法包括测量患者可吸入或呼出的空气的量及/或 速度。基础肺活量测量法测试一般包括患者尽其所能深吸一口气且接着向装备有感应器 的吹嘴中呼气，该感应器可测量排出空气的体积及/或速度。可通过该方式测定的肺功能 的可用度量值是患者的FEVl值。FEVl (1秒用力呼气量，Forced Expiratory Volume in I second)是患者在I秒内可呼出的最大空气量。具有特定体重以及身高的正常健康人所 预期的参考FEVl值是以下文章中所公开的值：Quanjer等人the European Respiratory Journal:第 6 卷，增刊 16,第 5-40 页，1993 年 3 月且名称为"Lung Volumes and Forced Ventilatory Flows-Report Working Party-Standardization of Lung Function Test-European Community for Steel and Coal-Official Statement of the European Respiratory Society'，。
[0008] 肺功能降低可能由多种不同病因介导。其通常与诸如哮喘或慢性阻塞性肺 病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease ;C0PD)等呼吸道病症相关，但其还 可能由神经或肌肉性病症（诸如肌肉营养不良）产生，或者甚至在如胃-食管逆流 (gastro-oesophageal reflux)等情况下产生。
[0009] 罹患肺功能降低的患者通常经历呼吸不适以及困难（呼吸困难），这对患者耐受 运动或进行其正常日常活动的能力具有极大影响，如果其由慢性疾病引起时尤其是如此。 从长远观点来看，耐受运动的能力降低会导致肥胖以及心血管病症。其对于夜间维持足够 肺功能也很重要。夜间低的FEVl值会引起夜间呼吸困难以及睡眠障碍的事件。急性肺功 能降低在一些患者中可能是危及生命的情况，并且甚至因室息而导致死亡。
[0010] 因此，需要治疗患者以使其肺功能正常化，尤其增加其FEVl值，使其接近正常健 康患者所预期的值。以该方式使患者的肺功能正常化可改善其白天与夜间的生活质量，缓 解呼吸不适以及困难，且增加对运动的耐受性。还需要在严重急性呼吸困难以及室息的情 况下迅速使肺功能正常化。
[0011] 己发现5_ (2_ {[6_ (2, 2_二氣_2_苯基乙氧基）己基]胺基}-1-轻乙基）_8_轻 基喹啉-2(1H)_酮在增加经历肺功能降低的患者的肺功能（尤其是FEVl)方面具有出乎 意料的尚功效。5-(2-{[6-(2, 2-二氣_2_苯基乙氧基）己基]胺基}_1_轻乙基）_8_轻 基喹啉-2 (IH)-酮可使患者的肺功能以及FEVl正常化至基本上为正常健康人所预期的值。 5- (2- {[6- (2, 2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基} -1-羟乙基）-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮 改善FEVl的功效比使用其它己知长效β促效剂（long acting beta agonist ;LABA)(诸 如沙美特罗）所观察到的功效大得多。 【
【发明内容】
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[0012] 因此，在第一实施例中，本发明提供一种化合物，该化合物为外消旋体、立体异构 体或立体异构体混合物形式的5-(2-{[6-(2, 2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基}-1-羟 乙基）-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物用于通过 吸入使人类患者的肺功能正常化。
[0013] 根据本发明的尤其优选实施例，本发明的化合物尤其适用于治疗具有顽固性呼吸 道症状的患者；适用于对用支气管扩张剂（诸如长效β-肾上腺素促效剂）治疗反应不足 的患者的维持疗法；或适用于治疗具有严重肺功能降低的患者。
[0014] 本发明的另一优选实施例是5_(2_{[6_(2, 2_二氣_2_苯基乙氧基）己基]胺 基卜卜轻乙基）-8_羟基喹啉-2 (IH)-酮还可急性用作急救药物（rescue medication)，例 如在呼吸紧急情况下。
[0015] 【发明详述】
[0016] 图1示出单次剂量（25微克）的5-(2-{[6-(2,2_二氟-2-苯基乙氧基）己基] 胺基}-1-(R)_羟乙基）-8_羟基喹啉-2(IH)-酮（图中称为"化合物1"）随时间（小时） 而变化的平均FEVl值（升）。其还示出两次施用（时间点为0小时以及12小时）50微克 沙美特罗以及单次施用安慰剂后的平均FEVl值。
[0017] 术语"治疗有效量（therapeutically effective amount) "是指当向需要治疗的 患者施用时足以实现治疗作用的量。
[0018] 如本文中所使用，"超大剂量（supramaximal dose) "为等于或大于特定化合物产 生最大作用的剂量的剂量。
[0019] 术语"适当剂量（appropriate dose) "是指认为治疗特定患者所必需的剂量。其 可为含有"治疗有效量"或"超大剂量"的剂量，这根据疾病、患者、肺功能的初始水平、治疗 持续时间或施用频率而定。
[0020] 5_(2_{[6_(2, 2_二氣_2_苯基乙氧基）己基]胺基}-1-轻乙基）_8_羟基陸 啉-2(1H)_酮的功效如此之高以致其能够有利地用于肺功能降低的各种患者而与病因无 关。这包括具有顽固性（即难以治疗）呼吸道症状（诸如持续性的呼吸困难、咳嗽或喘气） 的患者，或如下文所定义的具有尤其严重的肺功能降低的患者。
[0021] 本发明的化合物尤其适用于持续治疗具有慢性肺功能损害的患者（也称为维持 治疗），因为其具有长的作用持续时间且可通过每日仅吸入一次来施用。此外，由于本发 明的化合物的功效与目前可用于增加肺功能的药物（诸如β-肾上腺素促效剂、抗胆碱剂 (anticholinergic agent)或其它支气管扩张剂）相比高得多，故其可用于治疗对所述药 物的反应不足的患者。以下实例示出了本发明的化合物对FEVl产生的作用比沙美特罗大 得多。
[0022] 据认为，当患者持续具有症状时或当患者的FEVl值低于下文所述的"正常化 (normalised)"值时，尽管用适当剂量的支气管扩张剂或用于改善肺功能的其它药物进行 治疗，但是患者也对用所述药物治疗的反应不足。
[0023] 通常，如本文中所使用，对用支气管扩张剂治疗反应不足的患者是在每日用50微 克沙美特罗治疗两次后FEVl值低于以下所示的正常化值的患者。当在单次吸入400微克 沙丁胺醇（salbutamol)后患者的FEVl值未增加200毫升或更多时，也认为所述患者对支 气管扩张剂（更具体为β-肾上腺素促效剂）的反应不足。
[0024] 此外，由于其高功效以及快速起效（显然比沙美特罗之一更快），因此 5- (2- {[6- (2, 2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基} -1-羟乙基）-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮 在可能会因室息致死的呼吸紧急情况（例如严重哮喘发作、运动诱发性支气管收缩或过敏 性反应）中具有作为急救药物的潜在救命优点。在这些情况下，与其它常用作急救药物的 肾上腺素促效剂（如沙丁胺醇）相比，使用本发明的化合物尤其有利。本发明的化合物 的较高而快的作用持续长得多的时间，这有助于减少急性肺功能降低及其它紧急情况的复 发。
[0025] 术语"医药学上可接受的盐"是指由施用给患者（诸如哺乳动物）可接受的碱或 酸制备的盐。所述盐可衍生自医药学上可接受的无机碱或有机碱以及医药学上可接受的无 机酸或有机酸。
[0026] 衍生自医药学上可接受的酸的盐包括：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、 乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷胺酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺 酸、黏酸、萘-1，5-二磺酸（萘二磺酸盐）、硝酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯 磺酸、昔美酸（xinafoic) (1-羟基-2-萘甲酸）盐等。尤其优选为衍生自反丁烯二酸、氢溴 酸、盐酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、萘-1，5-二磺酸、昔美酸以及酒石酸的盐。最优选为衍生自甲 磺酸以及萘-1，5-二磺酸的盐。
[0027] 衍生自萘-1，5-二磺酸的盐通常是单萘二磺酸盐（mononapadisylate)或半萘二 磺酸盐（heminapadisylate)以及其医药学上可接受的溶剂合物。
[0028] 通常，本发明的化合物的萘-1，5-二磺酸盐具有式（II):
[0030] 其中η具有1或2的值。
[0031 ] 衍生自甲磺酸的盐也被称为甲磺酸盐。
[0032] 衍生自医药学上可接受的无机碱的盐包括：铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚 锰、钾、钠、锌盐等。尤其优选为铵、钙、镁、钾以及钠盐。
[0033] 衍生自医药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺以及叔胺的盐，所述胺包含 经取代的胺、环胺、天然存在的胺等，诸如精胺酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N'-二苯甲基 乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基