。胶囊必须由独立盒子或容器取得且插入吸入器的接收区中。接着，胶囊必须用 针或切刀（cutting blade)打开或穿孔以允许在吸入期间一部分吸入空气流穿过胶囊以带 走粉末或借助于离心力通过这些开孔由胶囊排出粉末。吸入后，空胶囊必须再次从吸入器 移除。插入以及移除胶囊通常需要拆开吸入器，此操作对于一些患者可能是困难及麻烦的。
[0111] 与使用硬明胶胶囊吸入粉末有关的其它缺点是（a)防止由周围空气吸收水分的 能力弱、（b)与在胶囊预先暴露于极端相对湿度（这会引起断裂或凹痕（indenture))后打 开或穿孔有关的问题以及（c)可能吸入胶囊片段。此外，对于多种胶囊吸入器，己报导不完 全排出（例如Nielsen等人，1997)。
[0112] 如WO 92/03175中所述，一些胶囊吸入器具有仓匣（magazine)，可由所述仓匣将 各个胶囊转移至接收室，在所述接收室中进行穿孔以及排空。其它胶囊吸入器具有这样 的旋转仓匣，其带有可与空气导管相对应以排出剂量的胶囊室（例如W091/02558以及GB 2242134)。其包括多单位剂量吸入器（b)以及泡罩式吸入器的类型，其在盘状物或带状物 上供应有限量的单位剂量。
[0113] 与胶囊吸入器相比，泡罩式吸入器提供对药剂较好的防潮保护。通过在覆盖物以 及泡罩箱上进行穿孔或通过剥开覆盖箱来获得粉末。当使用泡罩式带状物替代盘状物时， 可增加剂量数目，但患者更换空带状物是不方便的。因此，具有所并入的剂量系统的所述装 置通常是抛弃式的，其包括用于传送带状物且打开泡罩袋的技术。
[0114] 多剂量装置（C)不含有预测量的含药剂粉末。其由相对大的容器以及必须由患 者操作的剂量测量组件（dose measuring principle)组成。所述容器带有通过体积排送 (volumetric displacement)而单独地与粉末主体分离的多个剂量。存在多种剂量测量组 件，包括可旋转膜（例如EP0069715)或盘状物（例如GB 2041763 ;EP 0424790 ;DE 4239402 以及 EP 0674533)、可旋转圆筒体（例如 EP 0166294 ;GB 2165159 以及 WO 92/09322)以 及可旋转锥台（例如WO 92/00771)，全部均具有必须填充来自容器的粉末的空腔。其它的 多剂量装置具有测量活塞，其具有局部或圆周凹槽以将一定体积的粉末由容器排送至递送 室或空气导管中（例如EP 0505321、WO 92/04068以及WO 92/04928);或测量滑块，诸如 Novolizer SD2FL(例如Sofotec)，也称为Genuiar⑧，其在以下专利申请案中有描述：第 W097/000703 号、第 W003/000325 号以及第 W003/061742 号。
[0115] 可再现剂量测量是多剂量吸入装置的主要关注事项之一。粉末调配物必须表现出 良好且稳定的流动性质，因为剂量测量杯或空腔的填充主要受重力的影响。对于再装载型 单次剂量吸入器以及多单位剂量吸入器，剂量测量精确度以及再现性可由制造商确保。另 一方面，多剂量吸入器可含有明显更高次数的剂量，而一般可减少装填剂量的处理次数。
[0116] 因为多剂量装置中的吸入空气流通常径直穿过剂量测量空腔，且因为多剂量吸入 器的大且刚性的剂量测量系统不能由该吸入空气流搅动，所以容易由空腔带走粉末团块且 在排出期间产生极少的松团作用（de-agglomeration)。
[0117] 因此，独立崩解构件是必需的。然而，实际上，其不总是吸入器设计的一部分。由于 多剂量装置中高次数的剂量，故必须使粘附在空气导管的内壁以及松团构件上的粉末最少 化且/或必须可能地定期清洁这些部件，而不影响装置中的剩余剂量。一些多剂量吸入器 具有抛弃式药物容器，其可在己服用规定次数剂量后进行更换（例如W097/000703)。对于 具有抛弃式药物容器的所述半永久性多剂量吸入器，对防止药物积聚的要求甚至更严格。
[0118] 有利的是，用于通过吸入施用的药剂具有受控的粒径。用于吸入支气管系统中的 最优选粒径通常为1-10微米，优选为2-5微米。当吸入到达小气管时，尺寸大于20微米的 粒子一般过大。为获得这些粒径，可通过常规方法（例如通过微粉化）来减小所产生的活 性成份的粒子尺寸。所需部分可通过空气分级或者过筛而分离出。所述粒子优选为结晶形 式。
[0119] 由于微粉化粉末的不良流动性以及极端凝聚倾向而难以实现其高剂量再现性。为 改善干粉组合物的效率，粒子在吸入器中时应较大，但在排出至呼吸道中时应较小。因此， 一般使用诸如乳糖或葡萄糖等赋形剂。在本发明中，赋形剂的粒径通常将比吸入的药剂大 得多。当赋形剂为乳糖时，其通常以经研磨的乳糖（优选为结晶α乳糖单水合物）形式提 供。
[0120] 除了通过干粉吸入器施用，本发明的组合物还可用喷雾器、定剂量吸入器以及气 溶胶施用，其经由气体推进剂或借助于所谓雾化器来操作，由此可在高压下喷射药理活性 物质的溶液从而产生可吸入粒子的薄雾。所述喷雾器（例如）描述于WO 91/14468以及WO 97/12687 中。
[0121] 这些液体调配物一般含有合适的载剂，其可为用于MDI施用的推进剂或用于经由 喷雾器施用的水。调配物可包含其它组份，诸如防腐剂（例如苯扎氯铵、山梨酸钾、苯甲 醇）；pH值稳定剂（例如酸性剂、碱性剂、缓冲剂体系）；等渗稳定剂（例如氯化钠）；表面活 性剂以及湿润剂（例如聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯）；及/或吸收增强剂（例如壳聚糖、 透明质酸、表面活性剂）。调配物还可含有添加剂以改善其它活性化合物在与本发明的盐混 合时的溶解性。溶解性增强剂可包括诸如环糊精、脂质体或共溶剂（诸如乙醇、甘油以及丙 二醇）之类的组份。
[0122] 其它适用于本发明的活性盐的调配物的载剂可见于Remington :The Science and Practice of Pharmacy，第 20版，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，Pa.，2000 中。
[0123] 加压气溶胶组合物一般填充至装备有阀门（尤其为计量阀）的罐中。罐可任选地 涂有塑料材料，例如W096/32150中所述的氟碳聚合物。将罐与适合于口腔内递送的致动器 配合。
[0124] 本发明还提供一种使人类患者的肺功能（尤其是FEVl)正常化的方法，所述方法 包括向所述患者施用治疗有效量的化合物，所述化合物为外消旋体、立体异构体或立体异 构体混合物形式的5- (2- {[6- (2, 2-二氣_2_苯基乙氧基）己基]胺基} -1-轻乙基）_8_轻 基喹啉-2 (IH)-酮（即式（I)的羟基喹啉酮衍生物）或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0126] 本发明还提供化合物在制造用于使人类患者的肺功能（尤其是FEVl)正常 化的药剂中的用途，所述化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体混合物形式的 5- (2- {[6- (2, 2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基} -1-羟乙基）-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮 (即式（I)的羟基喹啉酮衍生物）或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0128] 实例 1
[0129] 临床II期研究：利用随机化双盲、双模拟、安慰剂以及活性比较组控制的交叉试 验评价哮喘患者所吸入的单次剂量的5-(2-{[6-(2,2_二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺 基} -I-(R)-羟乙基）-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮半萘二磺酸盐的活性、安全性、耐受性以及药 物动力学。
[0130] 方法：将在筛选前诊断患有如2006GINA准则所定义的轻度至中度持续性哮喘至 少6个月且FEVl为预计正常值（根据Quanjer等人1993)的61 % -85%的人随机化进行 这样的处理次序，其包括：施用单次剂量的5-(2-{[6-(2,2_二氟-2-苯基乙氧基）己基] 胺基}-I-(R)-羟乙基）-8_羟基喹啉-2 (IH)-酮半萘二磺酸盐（在Cyclohaler⑧:装置中 以25微克的计量标称剂量）；施用两次（时间点为0小时以及12小时）沙美特罗（在 Cyclohaler?装置中以50微克的计量标称剂量）以及借助于干粉吸入器给所有人施用安 慰剂。肺功能量测包括（通过肺活量测量法）FEVl、PEF、FVC、FEF25-75、以及（通过身体体 积描记术）sGaw以及Raw。
[0131] 结果：25位男性（18至70岁）参与研究。与安慰剂以及沙美特罗相比， 5-(2-{[6-(2,2_二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基}-1-(R)_羟乙基）-8-羟基喹 啉-2(1H)-酮（25微克）显著增加平均峰值以及谷值FEV1。惊人的是，与即使以两次剂量 施用的沙美特罗相比，平均谷值FEVl的增加也具有统计学意义。所获得的未校正描述性数 据示于下表中。
[0132] 峰值 FEVl
[0137] 如图1中所示，在整个24小时的时期内，观察到如上述FEVl值所示的肺功能显著 正常化，且产生临床相关效果。用PEF、FVC、FEF25-75、sGaw以及Raw可看到类似趋势。
[0138] 结论：单次剂量的5- (2- {[6- (2，2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基} -I- (R)-羟 乙基）-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮（25微克）引起出乎意料地大且持久的支气管扩张作用并 且快速起效，这使得肺功能显著正常化。这由所获得的高FEVl值得到证明，所述FEVl值显 著高于由沙美特罗所产生的值。
【主权项】
1.化合物在制备用于通过吸入而作为对其他支气管扩张剂不反应的具有顽固性症 状的慢性呼吸患者的维持疗法的药剂中的用途，其中该化合物为外消旋体、立体异构体或 立体异构体混合物形式的5-(2-{[6-(2, 2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基}-1_羟乙 基）-8-羟基喹啉-2 (1H)-酮或其医药学上可接受的盐或溶剂合物。
【专利摘要】本发明提供一种化合物，该化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体混合物形式的式(I)的羟基喹啉酮衍生物或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物用于使人类患者的肺功能正常化。
【IPC分类】A61P11/00, A61K31/4704
【公开号】CN105326838
【申请号】CN201510629441
【发明人】托尔斯滕·鲁夫, 埃里克·马萨纳·蒙特霍
【申请人】阿尔米雷尔有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2010年2月18日
【公告号】CA2749059A1, CN102325530A, EP2221055A1, EP2398473A1, EP2398473B1, US20120029014, US20140343097, WO2010094483A1