一种多杀菌素衍生物的化学合成方法
【专利摘要】本发明提供一种多杀菌素衍生物的化学合成方法。本发明的方法包括如下步骤：（1）以多杀菌素作为原料通过局部酸水解去除甲氧基化的a-L-鼠李糖获得C-9假糖苷配基。（2）分别以葡萄糖、半乳糖、鼠李糖制备三氯异胺酯为糖供体。（3）采用三氯乙酰亚胺法将不同的糖供体与C-9假糖苷配基相结合，合成多杀菌素的苯甲酰化糖苷化衍生物。本发明提供了一种简洁的多杀菌素衍生物合成方法。具有反应条件温和操作简便；主要原料易得，反应选择性好，可合成不同糖的多杀菌素糖苷化系列衍生物，适合工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
【专利说明】一种多杀菌素衍生物的化学合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种高效合成多杀菌素衍生物的合成方法，属于化学合成【技术领域】。【背景技术】
[0002]多杀菌素类化合物是土壤放线菌刺糖多孢菌(Saccharopolysporaspinosa)在培养介质下，经过有氧发酵后的次级代谢产物。多杀菌素属于大环内酯类化合物，它包含有一个多手性四核环系，大环上9-羟基和17-羟基分别联接两个不同的六元糖，其中17位联接的是一个氨基糖，在9位上联接的是一个鼠李糖，目前，分离出包括spinosyn A，B, C，D，E，F，G，K，L，M，N，0，P，Q，R，S，T，U，V，W 等 20 多个衍生物。 [0003]目如，商品化品种有多杀囷素(spinosyns)(多杀囷素A和多杀囷素D的混合物)，第~代多杀菌素杀虫剂spinetorma。后者是由生物方法制备的粗广品多杀菌素L和J的混合物经过半合成方法制得，即通过多杀菌素J的5，6位双键选择性还原，及鼠李糖3 ‘位O-乙基化得到其主要成分，通过多杀菌素L鼠李糖3 ‘位O-乙基化得到次要组分。半合成方法对新的多杀菌素产品开发和生产中起到至关重要的作用。
[0004]美国专利US 5362634 A公开了天然多杀菌素在C_21上被甲基化或乙基化取代的衍生物，美国专利US 60/153，513.公开了天然丁烯多杀菌素在C-21上3_4碳链取代的衍生物。美国专利US 6001981 A公开了多杀菌素化合物的化学修饰合成，包括结构中的氨基糖、鼠李糖及大环的化学修饰。目前，多杀菌素9位鼠李糖的去除，采用的是操作复杂的碱消去反应；多杀菌素9位的修饰，侧重于鼠李糖取代基的修饰，少数糖苷化反应采用的是溴苷的方法进行，但反应条件苛刻，效率不高。
[0005]针对以上研究和生产中的需要和现有方法的不利因素，有必要建立一种高效、简便易行、反应条件温和、催化体系高效的多杀菌素衍生物合成方法，为多杀菌素的筛选和半合成生产提供技术保障。
【发明内容】
[0006]发明目的在于提供一种效率高，反应条件温和，操作简便的多杀菌素衍生物的合成方法。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现。
[0007]1.一种多杀菌素衍生物的合成方法，其特征是该方法包括如下步骤:
[0008](I)多杀菌素局部酸水解去除甲氧基化a -L-鼠李糖获得C-9假糖苷配基，盐酸溶液浓度为0.5-1.0mol.L—1，温度为70_90°C，反应时间为3_5h ；
[0009](2)全苯甲酰单糖的合成，在溶剂中反应，生成全苯甲酰单糖，单糖、苯甲酰氯的摩尔比是1:2-10，反应时间为8-36h ；
[0010](3)1-0H苯甲酰基单糖的合成，全苯甲酰单糖在THF中和甲胺乙醇溶液反应，全苯甲酰单糖，甲胺乙醇的摩尔比为1:3-8，反应时间为l-5h ；
[0011](4)单糖三氯异胺酯的合成，1-OH苯甲酰基单糖、三氯乙腈和催化剂在无水二氯甲烷中于惰性气体保护下反应生成单糖三氯异胺酯，1-OH苯甲酰基单糖、三氯乙腈和催化剂的摩尔比为1:8-15:0.5-1.0，反应时间为10-30h ；
[0012](5)多杀菌素不同单糖苷衍生物的合成，C-9假糖苷配基、单糖三氯异胺酯、催化剂和分子筛在惰性气体保护下，在溶剂中发生糖苷化反应，C-9假糖苷配基、单糖糖三氯异胺酯、催化剂的摩尔比是1: 1.0-5.0:0.05-0.2，C-9假糖苷配基和分子筛的重量比为1: 1.0-5.0,反应时间为 8-20h。
[0013]所述的单糖糖基为全苯甲酰化葡萄糖基、全苯甲酰化半乳糖基、全苯甲酰化鼠李糖基。
[0014]所述的全苯甲酰单糖合成反应溶剂为无水吡啶。
[0015]所述的单糖三氯异胺酯合成的催化剂为1，8-二氮杂二环[5.4.0] -|碳-7-烯。
[0016]所述的糖苷化反应，C-9假糖苷配基和单糖糖三氯异胺酯和催化剂的摩尔比为I: 1.0-5.0 ；、0.05-0.2 ；C-9假糖苷配基和分子筛的重量比为1: 1.0-5.0。
[0017]所述的糖苷化反应的催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅醇酯。
[0018]所述的单糖三氯异胺酯的合成和糖苷化反应的惰性气体为氮气、氩气或氦气。
[0019]所述的糖苷化反应的溶剂为无水二氯甲烷或三氯甲烷。
[0020]以下进一步详细描述本发明的技术方案
[0021]本发明的方法，可以用下述反应式表示:
[0022]
【权利要求】
1.一种多杀菌素衍生物的合成方法，其特征是该方法包括如下步骤: (1)多杀菌素局部酸水解去除甲氧基化a-L-鼠李糖获得C-9假糖苷配基，盐酸溶液浓度为0.5-1.0mol.L—1，温度为70_90°C，反应时间为3_5h ； (2)全苯甲酰单糖的合成，在溶剂中反应，生成全苯甲酰单糖，单糖、苯甲酰氯的摩尔比是1:2-10，反应时间为8-36h ； (3)1-0H苯甲酰基单糖的合成，全苯甲酰单糖在THF中和甲胺乙醇溶液反应，全苯甲酰单糖，甲胺乙醇的摩尔比为1:3-8，反应时间为l-5h ； (4)单糖三氯异胺酯的合成，1-OH苯甲酰基单糖、三氯乙腈和催化剂在无水二氯甲烷中于惰性气体保护下反应生成单糖三氯异胺酯，1-OH苯甲酰基单糖、三氯乙腈和催化剂的摩尔比为1:8-15:0.5-1.0，反应时间为10-30h ； (5)多杀菌素不同单糖苷衍生物的合成，C-9假糖苷配基、单糖三氯异胺酯、催化剂和分子筛在惰性气体保护下，在溶剂中发生糖苷化反应，C-9假糖苷配基、单糖糖三氯异胺酯、催化剂的摩尔比是1: 1.0-5.0:0.05-0.2，C-9假糖苷配基和分子筛的重量比为1: 1.0-5.0，反应时间为8-20h。
2.根据权利要求1所述的一种多杀菌素衍生物的合成方法，其特征在于:所述的单糖糖基为全苯甲酰化葡萄糖基、全苯甲酰化半乳糖基、全苯甲酰化鼠李糖基。
3.根据权利要求1所述的一种多杀菌素衍生物的合成方法，其特征在于:全苯甲酰单糖的合成反应， 所述的溶剂为无水吡啶。
4.根据权利要求1所述的一种多杀菌素衍生物的合成方法，其特征在于:单糖三氯异胺酯的合成，所述的催化剂为1，8- 二氮杂二环[5.4.0] -|碳-7-烯。
5.根据权利要求1所述的一种多杀菌素衍生物的合成方法，其特征在于:糖苷化反应，C-9假糖苷配基和单糖糖三氯异胺酯和催化剂的摩尔比为1:1.0-5.0 ；、0.05-0.2 ;C_9假糖苷配基和分子筛的重量比为1:1.0-5.0。
6.根据权利要求1所述的一种多杀菌素衍生物的合成方法，其特征在于:糖苷化反应的催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅醇酯。
7.根据权利要求1所述的一种多杀菌素衍生物的合成方法，其特征在于:单糖三氯异胺酯的合成和糖苷化反应的惰性气体为氮气、氩气或氦气。
8.根据权利要求1所述的一种多杀菌素衍生物的合成方法，其特征在于:糖苷化反应的溶剂为无水二氯甲烷或三氯甲烷。
【文档编号】C07H17/08GK103626815SQ201310613847
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年11月26日 优先权日:2013年11月26日
【发明者】陈新, 李龙, 张晓琳, 赵玲 申请人:武汉轻工大学