一种独一味素a的衍生物、制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，特别涉及一种独一味素A的衍生物、制备方法及应用。
【背景技术】
[0002] 癌症（Cancer)是当前危害人类生命和健康的严重疾病之一，据世界卫生组织 (WHO)统计，其引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二位，仅次于心血管疾病。
[0003] WHO提出当前癌症治疗的三大手段：手术治疗，放疗，化疗。手术治疗是一种局部 治疗，对于已发生转移的癌症便显得无可奈何。放疗作为一种新的治疗手段，但也只是一种 局部治疗，它不仅杀伤肿瘤细胞，同时也杀死正常细胞，导致病人免疫力下降，肿瘤复发。到 目前为止，化疗是肿瘤综合治疗主要手段之一，抗癌药物研宄一直受到广大医药研宄工作 者的重视。
[0004] 上个世纪九十年代以来，全世界已经有二百余种抗癌药物处于研宄开发中，已有 数十种化疗或辅助药物用于临床治疗，但是大多数药物只能使病情缓解，且现有抗肿瘤药 大多数是化学合成药，存在着毒副作用大、易产生耐药性等问题。所以从自然界中寻找高效 低毒的天然抗癌肿瘤活性化合物或进行结构改造合成其衍生物就成为当前抗肿瘤药物研 宄中的一个重要趋势。
[0005] 经检索发现，公开号为CN102861193A的发明专利申请公开了一种治疗胃癌的中 药组合物，由以下重量份的原料制得：牛蒡子15份、茯苓12份、人参12份、地榆10份、半夏 10份、秦艽10份、黄芪10份、牛膝12份、甘草10份、独一味5份；所述治疗胃癌的中药组 合物的制备方法，包括如下工艺步骤：首先，称取处方重量份的各药材混合均匀；其次，加 药材总重量的5-10倍的水，浸泡60-90分钟，煎煮2次，每次3小时，滤过，合并滤液，滤液 减压浓缩至相对密度1. 1-1. 3的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇 至含醇量为75-95% (v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，即得。
[0006] 独一味素A和B是药用植物独一味的主要有效成分之一，具有独特的环烯醚萜结 构。我们在药用植物糙苏中也提取分离得到大量的独一味素A和B的混合物。本申请以 其为原料，设计、合成了一系列结构新颖的环烯醚萜类衍生物，通过细胞水平抗肿瘤活性测 试，我们发现此类化合物有很好的抗肿瘤活性，希望能够发展成为新的用于癌症的优良药 物。
【发明内容】
[0007] 本发明的第一目的是提供一种独一味素A的衍生物及其制备方法。
[0008] 本发明的第二目的是提供上述独一味素A的衍生物在在制备抗癌药物中的应用。
[0009] 为了达到本发明的第一目的，具体采用如下的技术方案：
[0010] 一种独一味素A的衍生物，具有以下通式结构，
[0011]
【主权项】
1. 一种独一味素A的衍生物，其特征在于，具有以下通式结构中的一种，
其中，&为烷基；1?2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基或脂肪链中的一 种。
2. 根据权利要求1所述的独一味素A的衍生物，其特征在于，R:为C2-C4的烷基；R2为 未被取代的苯基、至少一个氢原子被-CN、-N02、卤素或C1-C4的烷基取代的苯基、未被取代 的吡啶、至少一个氢原子被卤素取代的吡啶、酯基或C1-C5的烷基中的一种。
3. 根据权利要求2所述的独一味素A的衍生物，其特征在于，R2为未被取代的苯基、一 个氢原子被-CN、-N02、-F或C1-C4的烷基取代的苯基、未被取代的吡啶、一个氢原子被-C1 取代的吡啶、酯基或C3-C5的烷基中的一种。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的独一味素A的衍生物，其特征在于，R: 为-CH2CH3、-CH(CH3) 2或-CH2CH2CH2CH3中的一种； R2为
-ch2ch2otoch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2ch( ch3) 2或-ch2ch2ch2ch2ch3 中的一种。
5. 根据权利要求1-4任一项所述独一味素A的衍生物的制备方法，其特征在于，通式I 所代表的独一味素A的衍生物的制备方法，包括以下步骤： (1) 将独一味素A和B混合物加入到醇中，室温搅拌至溶解，再加入浓盐酸，室温至 100°C条件下反应至转化完全，其中独一味素A和B混合物的加入量与醇的加入量按摩尔体 积比为1:5?1:15,浓盐酸的加入量与醇的加入量按体积比为1:5?1:15 ; (2) 减压浓缩步骤（1)得到的反应体系至无醇味，向浓缩液中加入乙酸乙酯和蒸馏水 萃取得有机相，所述有机相依次用NaHC03饱和溶液和饱和食盐水洗涤，然后加入无水NaSO4 粉末干燥15?30min; (3) 将步骤（2)所得产物经过滤、浓缩，浓缩至无乙酸乙酯味，用硅胶柱层析分离纯化， 纯化时用体积比为10:1?1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行洗脱，浓缩洗脱液即得 通式I所代表的独一味素A的衍生物。
6. 根据权利要求1-4任一项所述独一味素A的衍生物的制备方法，其特征在于，通式II 所代表的独一味素A的衍生物的制备方法，包括以下步骤： 在反应容器中，独一味素A的单一炔基化产物与叠氮化合物的加入量按摩尔比为 1:1?1:5,依次加入CuS04 ? 5H20和维生素C钠，CuS04 ? 5H20和维生素C钠的加入量与独 一味素A的单一炔基化产物的加入量按重量比均为1:5?1:10,然后加入体积比为1:1? 1:5的THF与H20的混合溶剂或者体积比为1:1?1:5的t-BuOH与H20的混合溶剂，使样 品充分溶解，室温至l〇〇°C条件下进行1，3-偶极环加成反应，反应0. 5?5h后即得通式II 所代表的独一味素A的衍生物。
7. 根据权利要求6所述独一味素A的衍生物的制备方法，其特征在于，所述独一味素A 的单一炔基化产物的制备方法包括以下步骤： (1) 将独一味素A和B混合物加入到3- 丁炔-1-醇中，其中独一味素A和B混合物的 加入量与3- 丁炔-1-醇的加入量按摩尔体积比为1:5?1:15,室温至50°C搅拌至样品溶 解，再加入浓盐酸，浓盐酸的加入量与醇加入量按体积比为1:5?1:15,室温至50 °C条件下 反应至转化完全； (2) 浓缩步骤（1)得到的反应体系，浓缩至无醇味，向浓缩液中加入乙酸乙酯和蒸馏水 萃取，有机相用NaHC03饱和溶液和饱和食盐水洗涤，分出有机相，加入无水NaS04粉末，干燥 15 ?30min; (3) 将步骤（2)所得产物经过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化，纯化时用体积比为 10:1?1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行洗脱，洗脱液浓缩得到独一味素A的单一 炔基化产物。
8. 根据权利要求6所述独一味素A的衍生物的制备方法，其特征在于，其特征在于，所 述叠氮化合物的制备方法包括以下步骤： (1) 在反应容器中加入卤代化合物与叠氮化钠，加入量按摩尔比1:1?1:5,加入DMF， 使样品充分溶解，25?100°C条件下反应0. 5?12h; (2) 反应结束后向反应液中加入乙醚和蒸馏水进行萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，分 出有机相，用无水NaS04干燥15?30min，过滤，浓缩即得叠氮化合物。
9. 根据权利要求8所述独一味素A的衍生物的制备方法，其特征在于，其特征在于，所 述卤代化合物选自溴化苄，对氰基氯苄，对氟氯苄，对硝基氯苄，4-甲基氯苄，4-乙基氯苄， 4_叔丁基氯节，4-氯甲基吡啶盐酸盐，2-氯-5-氯甲基吡啶，2-氯甲基吡啶盐酸盐，4-溴丁 酸乙酯，溴丁烷，1-溴代异戊烷，溴己烷中的一种。
10. 权利要求1-4任一项所述独一味素A的衍生物在制备抗癌药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及医药领域，特别涉及一种独一味素A的衍生物、制备方法及应用，独一味素A的衍生物，具有以下通式结构中的一种，其中，R1为烷基；R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基或脂肪链中的一种。本发明设计合成的独一味素A的衍生物是环烯醚帖类化合物，可以在制备抗癌药物中得到应用。
【IPC分类】C07D405-12, A61P35-00, C07D311-94, C07D405-14
【公开号】CN104557844
【申请号】CN201410853810
【发明人】闫福林, 闫建伟, 杨彦霞, 尹延彦, 谭静, 蒋燕, 庄方方
【申请人】新乡医学院
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月31日