槲皮素衍生物及其合成方法
【专利摘要】槲皮素衍生物化学结构通式如下：合成步骤如下：（1）以碳酸盐等为缚酸剂，碘化钾为催化剂；槲皮素与脂肪酸乙酯卤取代物反应；（2）硅胶柱层析法分离纯化，收集相同组分，得到三种黄色粉末状化合物槲皮素酯类衍生物；（3）分别取上述合成的衍生物为反应物，加入NaOH水溶液，聚乙二醇为相转移催化剂；用硅胶柱层析法分离纯化，收集相同组分，分别得到槲皮素羧酸衍生物。本发明所述的系列槲皮素衍生物，操作简易，各产物得率较高，其水溶性和脂溶性较槲皮素有显著提高。
【专利说明】槲皮素衍生物及其合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，准确的说是一系列槲皮素衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]自然界发现的天然黄酮类化合物已超过6000余种，其中槲皮素(quercetin, 3, 5, 7, 3’ , 4’ 一pentahydroxy flavone)是最广泛存在的一种黄酮类化合物，约有100多种植物含有槲皮素。国内外众多科研结果表明，槲皮素具有广泛的药理作用和生物活性，如抗氧化和清除氧自由基、降低血压、保护心肌缺血、避免缺血再灌注损伤、增强免疫功能及抗癌、抗菌、抗病毒及镇痛作用等，同时槲皮素对人卵巢癌、乳腺癌、白细胞、胃肠道肿瘤细胞的增殖均有抑制作用。但该化合物含有多个极性基团羟基，亲脂性弱，同时由于羟基在分子间形成氢键，晶格能较高，亲水性也很差(槲皮素在水中溶解度为7ug/mL)，进入体内迅速被吸收并代谢，与糖分子结合转化为葡萄糖苷酸等而失活，存在强烈的首过效应，生物利用度极低，从而导致生物活性低，至今难以在临床上作为药物广泛使用(赵雏中，中国药理学报，1993，4: 263-265)。因此，以槲皮素为先导化合物，在其结构上进行化学修饰，提高化合物的水溶性和脂溶性，寻找生物利用度得到改善，活性更高的前体药或新化学实体具有重大意义。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一系列槲皮素衍生物，其水溶性和脂溶性较之槲皮素有显著提高，生物利用度较高。
[0004]本发明所述的槲皮素衍生物的化学结构通式如下(按照官能团的不同对衍生物进行了分类):
【权利要求】
1.槲皮素衍生物，其特征是其化学结构通式如下:
2.权利要求1所述的槲皮素衍生物的合成方法，其特征是按如下步骤: (1)将适量槲皮素溶解于非质子极性溶剂中，按槲皮素质量的广3倍的量加入碳酸盐或者碳酸氢盐为缚酸剂，碘化钾为催化剂；反应体系加热搅拌，按槲皮素与脂肪酸乙酯卤取代物1:1~4的比例，缓慢滴加已稀释的反应物脂肪酸乙酯卤取代物，反应温度2(T50°C，反应时间ltT5h ;待反应完全后，用水洗涤反应容器，并以lmol/L的HCL调整pH值至f 4 ;静置，以适量的极性较小的有机溶剂萃取，合并有机相并旋蒸制样； (2)用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂选择二氯甲烷/甲醇体系、氯仿/甲醇体系或甲苯/甲醇体系等；分段收集，HPLC检测，收集相同组分，旋干得到三种黄色粉末状化合物槲皮素酯类衍生物:7-0-脂肪酸乙酯槲皮素，3，7，4’ -O-三脂肪酸乙酯槲皮素，3，7，3’，4’ -O-四脂肪酸乙酯槲皮素； (3)取I当量的上述合成的槲皮素酯类衍生物7-0-脂肪酸乙酯槲皮素、3，7，4’-O-三脂肪酸乙酯槲皮素或3，7，3’，4’ -O-四脂肪酸乙酯槲皮素做为反应物，以氯仿:水为1:1~4的重量比配制反应溶剂，缓慢加入NaOH物质的量为2~4当量的NaOH水溶液，在混合物中加入总反应物质量分数0.1~0.5%的聚乙二醇为相转移催化剂；加热搅拌冷凝回流，反应温度2(T50°C，利用TLC跟踪反应，待反应完全后，用水洗涤反应容器，调整pH值与2~3 ;静置，以适量极性较小的有机溶剂萃取三次，取有机相并旋蒸制样；用硅胶柱层析法分离纯化，以不同体积比的二氯甲烷/甲醇、氯仿/甲醇或甲苯/甲醇体系为洗脱剂进行梯度洗脱；分段，HPLC检测，收集相同组分，旋干得到浅黄色粉末状化合物；相对应得到反应产物7-0-脂肪酸槲皮素、3，7，4’ -O-三脂肪酸槲皮素或3，7，3’，4’ -O-四脂肪酸槲皮素； 所述的非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈； 所述的碳酸盐或者碳酸氢盐缚酸剂为NaHC03、K2CO3, NaCO3或KHC03。
3.根据权利要求2所述的槲皮素衍生物的合成方法，其特征是所述脂肪酸乙酯卤取代物为脂肪酸乙酯溴取代物或脂肪酸乙酯氯取代物；其中脂肪酸乙酯溴取代物的脂肪酸为2-18个碳饱和或不饱和脂肪酸；脂肪酸乙酯氯取代物的脂肪酸为2-18个碳饱和或不饱和脂肪酸。
4.根据权利要求3所述的槲皮素衍生物的合成方法，其特征是所述的脂肪酸乙酯溴取代物为溴乙酸乙酯、溴乙酸丁酯或溴乙酸硬脂酸酯。
5.根据权利要求3所述的槲皮素衍生物的合成方法，其特征是所述的氯乙酸乙酯、氯乙酸丁酯或氯乙酸硬脂酸酯。
6.根据权利要求2所述的槲皮素衍生物的合成方法，其特征是所述的槲皮素与脂肪酸乙酯卤取代物的比例为1:广2。
7.根据权利要求2所述的槲皮素衍生物的合成方法，其特征是步骤(1)所述的反应温度为20~45°C。
8.根据权 利要求2所述的槲皮素衍生物的合成方法，其特征是步骤(3)所述的反应温度为20~45°C。
【文档编号】C07D311/30GK103709131SQ201310745899
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】胡蒋宁, 叶慧, 邓泽元 申请人:南昌大学