苯并咪唑衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种苯并咪唑衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 苯并咪唑衍生物是一类具有广泛生物活性的化合物，在医药领域具有抗病毒、抗 癌、抗寄生虫、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗组胺、治疗白血病、治疗消化性溃疡、治疗低血糖和 生理紊乱，降血压等功效。硝基苯并咪唑类在放射治疗中具有较好的辐射增敏作用。苯并 咪唑衍生物可用于模拟天然超氧化物歧化酶的活性部位研究生物活性，可作为环氧树脂新 型固化剂、催化剂和某些金属的表面处理剂，还可作为有机合成反应的中间体等。
[0003] 由于酸对各类金属设备均有腐蚀，所以在酸洗时要加入缓蚀剂，抑制金属在酸性 介质中的腐蚀。苯并咪唑类化合物毒性低，因此这类化合物作为酸洗缓蚀剂具有极大的开 发价值，具有良好的抗腐蚀性。苯并咪唑由于1、3位上两个氮原子的高活性而极易在金属 表面上吸附，特别是其衍生物由于具有不同取代基而在金属表面具有不同吸附能力，从而 可通过选择合适的取代基来提高缓蚀性能（引自参考文献)。
[0004] 苯并咪唑类化合物能够抑制菌类生长，噻菌灵（thiabendazole)、苯菌灵 (benomyl)、多菌灵（carbendazim)是三种代表性含苯并咪唑活性基团的商品杀菌剂，主要 用于防治农作物、经济作物上由真菌引起的各种病害。
[0005] 此外，苯并咪唑类化合物可与稀土元素配位制备配合物用于有机发光二极管材料 等领域。聚苯并咪唑类化合物是最早用于耐高温粘结剂的杂环高分子之一，有瞬间耐高温 耐低温交变及超低温性能，聚苯并咪唑树脂可以作为耐高温材料用于航天领域。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是提供一种苯并咪唑衍生物及其制备方法。
[0007] 实现本发明第一目的的技术方案是一种苯并咪唑衍生物，所述苯并咪唑衍生物为 1-甲基-2-苯基-5-溴-If苯并咪唑，结构式如下：
[0008] 实现本发明第二目的的技术方案是上述1-甲基-2-苯基-5-溴-If苯并咪唑的 制备方法，包括以下步骤： ①由甲基-2-硝基苯胺和无水液溴制备，甲基-2-硝基-4-溴苯胺。
[0009] ②将步骤①制备的乂甲基-2-硝基-4-溴苯胺进行乂苯甲酰化反应得到 ΛΜ-2-硝基-4-溴苯基）-A甲基苯甲酰胺。
[0010] ③对步骤②制得的f (-2_硝基_4_溴苯基）-f甲基苯甲酰胺的硝基还原，制得 A(-2-氨基-4-溴苯基）-A甲基苯甲酰胺。
[0011] ④将步骤③制备的，(-2-氨基-4-溴苯基）_ A甲基苯甲酰胺进行分子内脱水 闭环反应制得1-甲基-2-苯基-5-溴-If苯并咪唑。
[0012] 步骤①中，甲基-2-硝基苯胺和无水液溴的摩尔比为1. 0:1. 1~1. 2,将符合上 述配比要求的甲基-2-硝基苯胺溶解在无水乙酸中，滴加无水液溴的无水乙酸溶液反 应，反应温度为20~40°C，反应时间为3~6 h。反应后期出现大量橙色固体，反应结束后抽 滤得到的固体用碳酸钠水溶液洗涤除去固体中存在的溴化氢和少量的溴，再用水洗涤到中 性。考虑到液溴有少量挥发，所以乂甲基-2-硝基苯胺和无水液溴的摩尔比为1. 0:1. 1~ 1. 2,既可以使得，甲基-2-硝基苯胺反应比较完全，又防止二溴代产物的生成。
[0013] 步骤①中甲基-2-硝基苯胺溶解在无水乙酸中时，溶剂无水乙酸的质量为 #-甲基-2-硝基苯胺质量的4. 0~6. 0倍；所述无水液溴的无水乙酸溶液中无水液溴与无 水乙酸的质量比为1. 8~2. 0:1。
[0014] 步骤②中，甲基-2-硝基-4-溴苯胺和苯甲酰氯的物质的量之比为1.0:1. 1~ 1. 3 ;反应时温度为85~95°C，反应时间为6~8 h。
[0015] 步骤②中将乂甲基-2-硝基-4-溴苯胺溶解在吡啶中后与苯甲酰氯在氩气保护 下反应；吡啶的质量为乂甲基-2-硝基-4-溴苯胺质量的2. 5~3. 5倍。反应体系中的吡 啶既是缚酸剂，又是溶剂。反应完成后，加入乙酸乙酯析出大量吡啶盐酸盐沉淀，通过抽滤 除掉，乙酸乙酯滤液中还含有大量吡啶，加入适量的稀盐酸使得剩余的吡啶成盐溶解在水 中，产物溶解在乙酸乙酯中，水层和有机层分离，从而除掉了产物中的吡啶。
[0016] 据文献报道（W020110869 41A1，W02011086935A1，US 20120153268)，粗产物采用 硅胶柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷，实验发现用二氯甲烷洗脱剂分离效果不理想。尝试 采用石油醚/乙酸乙酯（3:1)作展开剂，产物和原料分离较好。粗产物加石油醚/乙酸乙 酯（3:1)溶解，结果意外发现原料易溶解，而产物微溶，加适量石油醚/乙酸乙酯（3:1)使 得未反应的原料溶解，大部分固体产物仍然不溶解。用倾泻法把溶液和固体分离，固体再 用石油醚/乙酸乙酯（3:1)洗涤就得到大量纯的产物，而溶液进行柱层析，洗脱剂：石油 醚/乙酸乙酯（3:1)，又得到部分产物。与文献报道（W02011086941 Al，W02011086935A1， US20120153268)的硅胶柱层析分离方法相比，用少量的硅胶和洗脱剂就可以实现分离。
[0017] 步骤③中将ΛΜ-2-硝基-4-溴苯基）_ A甲基苯甲酰胺和还原剂混合，在混合 溶剂：THF/水/甲醇中发生硝基的还原反应，得到ΛΜ-2-氨基-4-溴苯基）-A甲基苯甲 酰胺，(-2-硝基-4-溴苯基）-A甲基苯甲酰胺和还原剂的物质的量之比为1. 0:4. 5~ 5. 5。作为优选的，所述还原剂为连二亚硫酸钠。THF的质量为ΛΜ-2-硝基-4-溴苯基）- 甲基苯甲酰胺质量的8~12倍，水的质量为A(-2-硝基-4-溴苯基）-A甲基苯甲酰 胺质量的8~11倍。
[0018] 步骤③中，(-2-硝基-4-溴苯基）_ A甲基苯甲酰胺与还原剂反应时，反应温度 为20~35°C，反应时间为2~4 h。
[0019] 步骤④中以二甲苯为溶剂，A(-2-氨基-4-溴苯基）_ A甲基苯甲酰胺在对甲苯 磺酸催化下，发生环合反应，得到1-甲基-2-苯基-5-溴-If苯并咪唑。
[0020] 步骤④中二甲苯的质量为ΛΜ-2-氨基-4-溴苯基）-A甲基苯甲酰胺质量的 3~4倍，催化剂对甲苯磺酸的质量为，(-2-氨基-4-溴苯基）-A甲基苯甲酰胺质量的 0. 15~0. 25倍。环合反应温度是在回流条件下，反应时间为5~9 h。
[0021] 本发明具有积极的效果：（1)本发明制备的1-甲基-2-苯基-5-溴-If苯并咪 唑可作为合成下面三个化合物1~3的中间体。化合物1~3是哺乳类动物雷帕霉素靶蛋 白（mammalian target of rapamycin)激酶的抑制剂，有望成为治疗癌症的药物。当1-甲 基-2-苯基-5-溴-1//·苯并咪挫中的溴原子被多环芳经取代之后，形成的化合物属于有机 电场致发光器件。
[0022] (2)本发明所用的原料和试剂廉价易得，合成方法简单可行，反应条件温和，产率 较高，为合成1-甲基-2-苯基-5-溴-If苯并咪唑化合物开辟一条简便的合成路径。
【具体实施方式】
[0023] (实施例1) 本实施例的苯并咪唑衍生物为1-甲基-2-苯基-5-溴-If苯并[d]咪唑，结构式如 下：
[0024] 制备方法包括以下步骤： ①制备，甲基-2-硝基-4-溴苯胺，反应式如下：
[0025] 在安装了电动搅拌器和恒压漏斗的1000 mL三颈瓶中，加入60 g (394 mmol) 甲基-2-硝基苯胺，再向三颈瓶中加入230 mL无水乙酸使甲基-2-硝基苯胺溶解； 所述恒压漏斗中加有35 mL无水乙酸和69. 7 g (436 mmol)无水液溴。
[0026] 室温搅拌下打开恒压漏斗滴加液溴的乙酸溶液，反应放热，滴加完毕后在室温 25°C下反应4 h，薄层色谱检测反应完全(展开剂：二氯甲烷)，在反应后期出现大量橙色固 体。
[0027] 反应结束后将三颈瓶中物料抽滤，滤液加适量水没有固体析出，抽滤得到的固体 先用260 mL5%的碳酸钠水溶液洗涤一次，再用去离子水洗涤2次，每次330 mL ;洗涤完成 的标准是最后一次的洗涤水pH值为7. 0。
[0028] 将洗涤后的固体真空干燥，得到80. 33 g橙黄色固体产物，产率88%。检测产物 111.?.101.9~102.7°(：，妒甲基-2-硝基-4-溴苯胺的111.?.文献值：101.9-102.4°(：(/ Org Chem, 1970, 35 (4):965-969)〇
[0029] 产物核磁共振表征"H-NMR (400MHz，CDC13，Jppm) : 8· 32 (s，lH，ArH )， 8.02(s，b，1H，NH)，7.52(d，/= 8Hz，1H，ArH )，6.76(d，/= 8Hz，1H，ArH)，3.03 (s，3H，CH3)。IR(KBr)，vVcm1: 3380 ~3150 (b，-NH)，1560，，1344(-N02)，1616， 1507 (苯环骨架），875，809 (苯环 1，2,4-三元取代），691(C-Br)。
[0030] 本实施例使用的无水乙酸准备时，是取市售的无水乙酸，向其中加入五氧化二磷， 加热回流，然后蒸馏得到本实施例使用的无水乙酸。
[0031] 本实施例使用的无水液溴准备时，是向液溴中加入浓硫酸振摇除水，然后分出得 到使用的无水液溴。
[0032] ②制备ΛΜ-2-硝基-4-溴苯基）_ A甲基苯甲酰胺，反应式如下：
[0033] 将步骤①制备的68 g (290 mmol)，甲基-2-硝基-4-溴