专利名称：蟾毒配基衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一类新的蟾毒配基衍生物 (bufotalins)、其制备方法、包括该衍生物的药物组合物、及其用途。所述蟾毒配基衍生物对肿瘤细胞株具有抑制活性，可用作治疗恶性肿瘤的药物。
背景技术：
肿瘤是威胁人类生命的恶性疾病之一，全世界因患肿瘤死亡人数每年在500万以上，在中国每年新发现肿瘤患者有160多万，死亡130多万，因而世界各国都特别关注抗肿瘤药物的研究。
长期以来，强心苷主要作为钠泵抑制剂用于治疗充血性心力衰竭及心率不齐等心脏疾患。除此之外，强心苷还具有选择性抑制肿瘤细胞增殖的作用。早在1964年就有文献报道了强心苷在体外具有很强的抗鼻咽癌活性Kupchan S. Μ. , Hemingway R.J.，Doskotch R. W. Tumor inhibitors. IV. Apocannoside and cymarin, the cytotoxic principles of apocynum cannabinum L. J. Med. Chem. 7，803—804 (1964) ·。后来研究证实，强心苷在低于治疗心力衰竭的有效血药浓度就对多种恶性肿瘤具有选择性地诱导肿瘤细胞坏死的活性Yeh J. Y.，Huang W. J.，Kan S. F.，Wang P. S. Inhibitory effects of digitalis on the proliferation of androgen dependent and independent prostate cancer cells. J. Urology,166，1937-1942(2001) ；Lopez-Lazaro Μ.，Pastor N.，Azrak S. S.， Ayuso Μ. J. , Austin C. A. , Cortes F. Digitoxin inhibits the growth of cancer cell lines at concentrations commonly found in cardiac patients. J. Nat. Prod. 68, 1642-1645(2005).。这一重要发现使我们看到强心苷的新药用前景一新型抗肿瘤药物。 因此，近二十年来，世界各国学者纷纷转向对强心苷抗肿瘤的作用机制、提取分离、全合成、 结构改造与构效关系以及临床试验等相关研究。至今已有大量的相关研究及综述被报道Melero，C.P. ；Medarde，M. ；Feliciano，A. S.，A short review on cardiotonic steroids and their aminoguanidine analogues. Molecules 2000，5 (1)，51-81. ；Chen，J. Q.； Contreras，R. G. ；Wang，R. ；Fernandez, S. V. ；Shoshani, L. ；Russo，I. H. ；Cereijido， M. ；Russo, J.，Sodium/potasium ATPase(Na+，K+-ATPase)and ouabain/related cardiac glycosides :a new paradigm for development of anti-breast cancer drugs. Breast Cancer Res Tr 2006, 96(1),1-15. ；Mijatovic, T. ；Lefranc，F. ；Quaquebeke, Ε. V.； Vynckt, F. V. ；Darro, F. ；Kiss，R.，UNBS1450 :A new hemi-synthetic cardenolide withpromising anti-cancer activity. Drug Develop Res 2007，68，164-173.。蟾酥是中国传统的名贵中药，药用历史悠久，现已有多种中药制剂用于肿瘤的辅 助治疗，其抗肿瘤的主要有效成分为ー类强心留核上连有双不饱和六元内酯环的蟾毒配基 类化合物，结构式如下所示。
权利要求
1. 一类通式I所示的蟾毒配基衍生物，或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的蟾毒配基衍生物，或其药学上可接受的盐，其中R15为H或C「C4烷基；Ii1为2或3 ；&为H或C1-C4烷基；R6和R7各自独立地为H、C1-C4烷基；R13 为 H、C1-C4 烷基、-C ( = 0) R11 或-SO2-R12 ；R11和R12各自独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、苄基、芳基、氨基、C1-C4烷氧基羰基C1-C2烷基、C5-C7环烷基取代的氨基、苄基或苯基取代的氨基、C1-C4烷氧基或者吡啶基；R14为H、C1-C4烷基、羟基、C3-C7环烷基、氨基、C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基取代的氨基或C1-C4烷氧基；所述芳基为苯基、或者选自C1-C4烷基、硝基、氨基、羟基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧基羰基中的1个取代基取代的苯基， 上述化合物中不包括如下化合物
3.如权利要求2所述的蟾毒配基衍生物，或其药学上可接受的盐，其中 R15为H、甲基或乙基， &为H、甲基或乙基； R6和R7各自独立地为H、甲基或乙基；R13 为 H、甲基、乙基、-C ( = 0) R11 或-SO2-R12 ；R11和R12各自独立地为H、甲基、乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄基、苯基、用甲基、硝基或甲氧基羰基取代的苯基、氨基、乙氧基羰基乙基、环己基或苄基取代的氨基、甲氧基、乙氧基或吡啶基；R14为H、甲基、羟基、羟乙基氨基或二甲氨基； 上述化合物中不包括如下化合物
4.如权利要求1所述的蟾毒配基衍生物，或其药学上可接受的盐，其中 X为0;
5. 一种蟾毒配基衍生物及其药学上可接受的盐，所述蟾毒配基衍生物为下列化合物之
6.根据权利要求1-5中任一项所述的蟾毒配基衍生物和其药学上可接受的盐在制备用于治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中，所述恶性肿瘤为肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、 结肠癌、白血病、淋巴癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、脑癌、骨髓癌和纤维肉瘤。
8.—种药物组合物，其含有治疗有效量的选自根据权利要求1-5中任一项所述的蟾毒配基衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或辅料。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1-5中任一项所述的蟾毒配基衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分和其他药学上可接受的治疗剂，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或辅料。
全文摘要
本发明提供了具有下面通式I所示结构的蟾毒配基衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含该衍生物的药物组合物、以及它们的用途。所述蟾毒配基衍生物对多种人源肿瘤细胞株具有抑制活性，可作为治疗恶性肿瘤的药物。
文档编号C07J43/00GK102532235SQ20121001771
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月19日 优先权日2011年6月30日
发明者刘璇, 果德安, 肖志勇, 胡立宏, 雷敏, 马彪 申请人:中国科学院上海药物研究所