羟基乙酸酯衍生物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及式I所示羟基乙酸酯衍生物及其药学上可接受的盐，这些化合物可用 于治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病。
【背景技术】
[0002] 哮喘是一种常见的多发病，是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋 巴细胞参与的慢性气道炎症；在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳 嗽等症状。全球哮喘疾病患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万。近些年，哮喘发病率逐 年上升，北京、上海两地哮喘发病率十年间上升了 116. 5%。在1990年的时候，全国儿童哮 喘发病率在0.91%，目前上升到4. 5%，甚至在有些发达国家发病率能够达到百分之十几 到三十。慢性阻塞性肺疾病（本领域通常将其简称为C0PD)常见症状为长期咳嗽、咳痰，喘 息、胸闷，活动后呼吸困难，疾病急性发作时或疾病进入晚期、严重阶段，患者静息状态下即 可能出现呼吸困难。COPD目前居全球死亡原因的第4位。患病人数逐年增多，死亡率升高， 形成严重的社会经济负担重，已成为影响人类健康的重要的公共卫生问题。我国40岁以上 人群COro患病率为9-14%。
[0003]提供一种可用于治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病 的药物仍然是本领域技术人员急切期待的。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种可用于治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性 阻塞性肺病等疾病的化合物。已经出人意料地发现，具有本发明特征的一组化合物出现了 出人意料的优异生物学活性，本发明基于此发现而得以完成。
[0005]为此，本发明第一方面提供了以下式I所示化合物：
[0006]
【主权项】
1. 以下式I所示化合物：
或其药学可接受的盐、酯、浴刑合物、前药，其中： Rl选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、 卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷氧基、（C1-C4)烯基、 (C1-C 4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二（C1-C 4)烷基氨基、（C1-C4)烷基硫基、（C1-C 4)烷 基亚磺酰基、（C1-C4)烷基磺酰基、（C1-C 4)烷氧基甲基、（C1-C4)烷氧基乙基、（C1-C 4)烷基酰 基、氨基甲酰基、N-(C「C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二（C「C4)烷基氨基甲酰基、（C1-C3)亚烧 基-氧基， R2选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、 卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷氧基、（C1-C4)烯基、 (C1-C 4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二（C1-C 4)烷基氨基、（C1-C4)烷基硫基、（C1-C 4)烷 基亚磺酰基、（C1-C4)烷基磺酰基、（C1-C 4)烷氧基甲基、（C1-C4)烷氧基乙基、（C1-C 4)烷基酰 基、氨基甲酰基、N-(C「C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二（C「C4)烷基氨基甲酰基、（C1-C3)亚烧 基-氧基。
2. 根据权利要求1的化合物，其中所述（C ^C4)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、叔丁基。
3. 根据权利要求1的化合物，其中所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
4. 根据权利要求1的化合物，其为选自下列编号的化合物：
或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯、前药。
5. -种药物组合物，其中包括权利要求1-4任一项的化合物，以及任选的药学可接受 的辅料。
6. 权利要求1-4任一项的化合物在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病例如但不限于 哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的药物中的用途。
7. 制备权利要求1-4任一项的化合物的方法，其包括以下步骤： (1)在有机溶剂（例如正己烷、正庚烷、环己烷等）中，在氢化钠存在下，使式
.合 物与^
匕合物反应，得到以下式I化合物
(3)使所述式I化合物形成酸加成盐、酯、溶剂合物、前药，其中： Rl选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、 卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷氧基、（C1-C4)烯基、 (C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二（C 1-C4)烷基氨基、（C1-C4)烷基硫基、（C 1-C4)烷 基亚磺酰基、（C1-C4)烷基磺酰基、（C1-C4)烷氧基甲基、（C 1-C4)烷氧基乙基、（C1-C4)烷基酰 基、氨基甲酰基、N-(C「C 4)烷基氨基甲酰基、N, N-二（C「C4)烷基氨基甲酰基、（C1-C3)亚烧 基-氧基， R2选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、 卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷氧基、（C1-C4)烯基、 (C1-C 4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二（C1-C 4)烷基氨基、（C1-C4)烷基硫基、（C1-C 4)烷 基亚磺酰基、（C1-C4)烷基磺酰基、（C1-C 4)烷氧基甲基、（C1-C4)烷氧基乙基、（C1-C 4)烷基酰 基、氨基甲酰基、N-(C「C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二（C「C4)烷基氨基甲酰基、（C1-C3)亚烧 基-氧基。
8. 根据权利要求7的方法，其中所述（C「C4)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、叔丁基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
9. 根据权利要求7的方法，其中所步骤（1)中， 反应物是在油浴中加热搅拌进行反应的； 反应完毕后，滴加盐酸溶液以析出固体物质； 用盐酸溶液析出固体物质后，将该固体物质加浓氨水碱化，乙醚提取，将醚层干燥，即 得酯化产物。
10. 根据权利要求7的方法，其中所步骤（2)中， 反应在回流的条件下进行的； 反应完毕后蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤，再用乙醇重结晶，得到式I化合物。
【专利摘要】本发明涉及羟基乙酸酯衍生物及其用途。具体地说，本发明涉及以下式I所示化合物：或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物、前药，其中：R1和R2各自选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物的制药用途。本发明化合物可用于治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病。
【IPC分类】A61K31-445, C07D211-46, C07D409-14, A61P11-00, C07D409-12, A61P11-06, A61K31-4535
【公开号】CN104876854
【申请号】CN201510180701
【发明人】刘河, 赵如胜, 马宏志
【申请人】御盛隆堂药业有限责任公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年4月16日