一种含有他氟前列素的滴眼液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有他氣前列素的滴眼液及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 他氣前列素（Tafluprost)结构是如下：
[0003] 人 H0 I 6
[0004] 是新一代前列腺素衍生物类抗青光眼药物，该药物可W增加葡萄膜巩膜通路房水 外流，达到降眼压效果，起到治疗青光眼的作用。他氣前列素最早由日本参天制药株式会社 开发，是一种无色或淡黄色粘稠液体，几乎不溶于水，对热敏感，需要冷冻保存。
[0005] 现有上市剂型为水性滴眼液，溶液型的滴眼剂具有生产工艺简单，便于操作等优 点，但存在的不足有W下W及方面：1)剂量不准确，患者的每次滴入量有差异，导致葡萄膜 巩膜房水外流作用有差异，从而使得降低眼压效果不稳定，存在安全性风险；2)他氣前列 素滴眼液消除速度较快，经眼部滴注30min后，他氣前列素酸的平均血液浓度在生物分析 试验中低于检测限度（lOpg/mL) ;3)在眼捡的不停眨动和结膜内巧液不停分泌过程中，约 95% W上的药液被巧液经鼻巧管带走，从而导致生物利用度极低（低于1 % )，而且大量药 物经鼻巧管进入鼻腔或消化道最终被全身吸收，增加了诱发毒副作用的风险4)为达到有 效的降眼压效果，长期用药的患者采用增加给药次数和频次，而该样又带来较大的经济和 生理负担。因此，为解决上述问题，开发探索一种在眼部滞留时间长，兼有缓、控释能力的眼 部药物给药剂型W弥补眼用液体制剂在疗效方面的先天不足非常有必要。
[000引 发明概述
[0007] 本发明第一方面提供了一种含有他氣前列素的滴眼液，其具有缓控释功能，药物 在眼部滞留时间长，生物利用度高。
[0008] 本发明第二方面提供了一种含有他氣前列素的滴眼液的制备方法，该制备工艺简 单易行，适合工业化生产。
[000引术语定义
[0010] 术语"包含"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的 内容。
[0011] 在本发明的上文中，无论是否使用"大约"或"约"等字眼，所有在此公开了的数字 均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10% W下的差异或者本领域人员认为的合理 的差异，如1%、2%、3%、4%或5%的差异。
[001引发明详述
[0013] 本发明人在研究中发现，W亲水性聚合物聚卡波菲AA-1或卡波姆为滴眼液缓释 材料，其在体外环境下为水溶液形式，在滴入结膜囊内时，受到眼部温度，pH或离子强度的 影响，迅速形成凝胶附着于眼球表面，形成极薄的一层药库，不仅能增加药物在用眼部位滞 留的时间，避免快速药物快速流失，而且形成的药库具有缓慢释放药物的作用，避免药物的 快速消除，提高生物利用度。
[0014] 本发明提供了一种含有他氣前列素的滴眼液，包含活性成分他氣前列素和亲水性 聚合物，其中亲水性聚合物选自聚卡波菲或卡波姆。
[0015] 在一些实施方案中，按照总重量百分数计算，所述的亲水性聚合物的含量为 0. 4~1. 0% ;在一些实施方案中，所述的亲水性聚合物的含量为0. 5~0. 9% ;在一些实施 方案中，所述的亲水性聚合物的含量为0. 8~0. 9%。
[0016] 在一些实施方案中，所述的滴眼液还包含渗透压调节剂、缓冲剂、生物粘附剂、防 腐剂、增溶剂、PH调节剂、注射用水或其他药学上可接受的辅料。
[0017] 在一些实施方案中，所述的渗透压调节剂选自依地酸二轴、氯化轴、氯化钟、甘 露醇、山梨醇、丙H醇、丙二醇、聚己二醇或其组合，按照重量百分数计算，含量为0.05~ 1. 0%。
[0018] 在一些实施方案中，所述的缓冲剂选自巧樣酸和巧樣酸盐（如巧樣酸轴），磯酸盐 (如磯酸轴、磯酸二氨轴、磯酸二氨轴二水合物、磯酸氨二轴、磯酸钟、磯酸二氨钟和磯酸氨 二钟），测酸和测酸盐（如测酸轴和测酸钟），构稼酸和构稼酸盐（如构稼酸轴和构稼酸二 轴），醋酸盐（如醋酸轴和醋酸钟），碳酸盐（如碳酸轴和碳酸氨轴），按照重量百分数计算， 含量为0~0. 6%。
[0019] 在一些实施方案中，所述的生物粘附剂是泊洛沙姆、泰洛沙泊、轻丙甲基纤维素、 聚己帰醇、聚己帰化咯焼丽、聚丙帰酸、海藻酸轴、海藻酸或其组合，按照重量百分数计算， 含量为0. 05~0. 50%。
[0020] 在一些实施方案中，所述的防腐剂选自苯扎氯馈（洁尔灭）、苯扎漠馈（新洁尔 灭）、山梨酸、山梨酸钟、对羟基苯甲酸甲醋、对羟基苯甲酸己醋、对羟基苯甲酸下醋或其组 合，按照重量百分数计算，含量为0. 001~0. 005%。
[0021] 在一些实施方案中，所述的增溶剂选自聚山梨醋80、聚氧己帰氨化當麻油60、聚 己二醇400、聚己帰醇、聚氧己帰聚氧丙帰多元醇、大豆油或其组合，按照重量百分数计算， 含量为0. 01~0. 2%。
[0022] 在一些实施方案中，抑调节剂选自氨氧化轴、盐酸或其组合；在一些实施方案中， 抑调节剂为5%氨氧化轴溶液和10%稀盐酸溶液；所述的抑调节剂的用量为调节体系抑 至5~6时的用量。
[0023] 所述的含有他氣前列素滴的眼液，最终用注射用水加至lOOmL。
[0024] 在一些实施方案中，所述的含有他氣前列素滴眼液，还可W进一步包含第二种活 性成分，所述的第二种活性成分是马来酸喔吗洛尔或布林佐胺。
[00巧]在一些实施方案中，按照重量百分数计算，所述的第二种活性成分的含量为 0. 5 ~1. 0%
[0026] 在一些实施方案中，所述的含有他氣前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包 含他氣前列素0. 0015%、聚卡波菲AA-1 0. 80%、依地酸二轴0. 10%、氯化轴0. 55%、甘露 醇0. 80%、泊洛沙姆0. 1 %、苯扎氯馈0. 01 %、其余为注射用水。
[0027] 在一些实施方案中，所述的含有他氣前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包 含他氣前列素0. 0015%、聚卡波菲AA-1 0. 90%、依地酸二轴0. 10%、氯化轴0. 45%、甘露 醇1. 00%、巧樣酸0. 20%、巧樣酸轴0. 20%、泊洛沙姆0. 1% %、苯扎氯馈0. 003%、其余为 注射用水。
[0028] 在一些实施方案中，所述的含有他氣前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包 含他氣前列素0. 0015 %、聚卡波菲AA-1 0. 80 %、依地酸二轴0. 10 %、氯化轴0. 5 %、甘露醇 0. 5%、泰洛沙泊0. 3%、苯扎氯馈0. 001 %、其余为注射用水。
[0029] 在一些实施方案中，所述的含有他氣前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算， 包含他氣前列素0. 0015%、卡波姆0. 50%、依地酸二轴0. 10%、甘露醇1. 00%、泰洛沙泊 0. 2%、苯扎氯馈0. 003%、其余为注射用水。
[0030] 在一些实施方案中，所述的含有他氣前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算， 包含他氣前列素0. 0015 %、马来酸喔吗洛尔0. 5 %、聚卡波非AA-1 0. 80 %、依地酸二轴 0. 10%、氯化轴0. 5 %、甘露醇1. 00%、泰洛沙泊0. 3 %、苯扎氯馈0. 002 %、其余为注射用 水。
[0031] 在一些实施方案中，所述的含有他氣前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包 含他氣前列素0. 0015%、布林佐胺1. 0%、聚卡波非AA-1 0. 90%、依地酸二轴0. 10%、甘露 醇0. 5%、泰洛沙泊0. 2%、苯扎氯馈0. 002%、其余为注射用水。
[0032] 本发明还提供了一种含有他氣前列素的滴眼液的制备方法，包括W下步骤：
[0033] 1)将活性成分，生物粘附剂，防腐剂，加入配制量5%注射用水，4(TC下揽拌溶解， 继续加入45%配制量注射用水4(TC下揽拌溶解；
[0034] 2)称取10%配制量注射用水，加入其他辅料，揽拌溶解；
[0035] 3)称取30%配制量注射用水，加入亲水性聚合物，充分揽拌分散；
[003引 4)将步骤1)和。中的液体加入至如中，揽拌分散；
[0037] 5)加入5%氨氧化轴溶液或10%稀盐酸溶液调节体系抑至5~6 ;
[00測 6)定容；
[0039] 7)将6)液体放入高压灭菌锅中，12rC灭菌lOmin。
[0040] 本发明提供的含有他氣前列素的滴眼液，具有W下优点：
[0041] 1)能长时间与眼部紧密接触，有较好的生物粘附性，克服水溶液型滴眼液会很快 被巧液冲刷而无法达到有效药物浓度或维持长时间降眼压效果的缺点；
[0042] 2)与眼球组织相容性良好，使用方便，提高患者顺应性；
[0043] 3)亲水性聚合物高度亲水，可将药物束缚于网状结构中，缓慢控制药物释放，能提 高生物利用度，减少给药次数，提高药品的经济学效益；
[0044] 4)剂量准确，避免长期给药不易引起全身不良反应；
[0045] 5)理化性质特殊，易于灌装，易于工业化生产。
【附图说明】
[0046] 图1示制备的含有他氣前列素的滴眼液体外释放曲线图
【具体实施方式】
[0047] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0048] 本发明所使用的试剂均可W从市场上购得或者可W通过本发明所描述的方法制 备而得。
[0049] 实施例1处方及制备工艺
[0050] 物料名称 I处方比例（％) 他氣前列素 0.0015 聚卡波菲AA-1 〇7^ 依地酸二袖 〇〇 氯化袖 0.45 甘露醇 r〇〇 巧樣酸 0.20 巧樣酸袖 0. 20 泊洛沙姆407 〇0 苯扎氯镇 0.003 注射用水 加至lOOmL
[005U 制备工艺：
[0052] 1)将活性成分，泊洛沙姆407,苯扎氯馈，配制量5%注射用水，4(TC下揽拌溶解。 继续加入45%配制量注射用水4(TC下揽拌溶解；
[0053] 2)称取10%配制量注射用水，加入依地酸二轴，氯化轴，甘露醇，巧樣酸，巧樣酸 轴，揽拌溶解；
[0054] 3)称取30%配制量注射用水，缓慢撒入聚卡波菲AA-1粉末，充分揽拌分散；
[005引 4)将1)和。液体加入至如中，揽拌分散；
[005引 5)加入5 %氨氧化轴溶液调节体系抑至5~6 ;
[0057] 6)定容；
[005引 7)将6)液体放入高压灭菌锅中，12rC灭菌lOmin。
[0059] 实施例2处方及制备工艺
[0060] 物料名称 I处方比例（％) 他氣前列素 0.0015 聚卡波菲AA-1 〇0 依地酸二袖 〇0 氯化袖 甘露醇 0〇 泊洛沙姆407 oTTo 苯扎氯镇 化01 注射用水 加至lOOmL
[006U 制备工艺：
[0062] 1)将活性成分，泊洛沙姆407,苯扎氯馈，配制量5%注射用水，4(TC下揽拌溶解。 继续加入45%配制量注射用水4(TC下揽拌溶解；
[0063] 2)称取10%配制量注射用水，加入依地酸二轴，氯化轴，甘露醇，揽拌溶解；
[0064] 3)称取30%配制量注射用水，缓慢撒入聚卡波菲AA-1粉末，充分揽拌分散；
[006引 4)将1)和。液体加入至如中，揽拌分散；
[0066] 5)加入5%氨氧化轴溶液或10%稀盐酸溶液调节体系抑至5~6 ;
[0067] 6)定容；
[006引 7)将6)液体放入高压灭菌锅中，12rC灭菌lOmin。
[0069] 实施例3处方及工艺
[0070] 物料名称 I处方比例（％) 他氣前列素 0.0015 聚卡波菲AA-1 〇0 依地酸二袖 oTTo 氯化袖 ^ 甘露醇 ^ 泰洛沙泊 〇〇 苯扎氯镇 |〇. 001 注射用水 加至lOOmL
[0071]
[0072] 制备工艺：
[0073] 1)将活性成分，泰洛沙泊，苯扎氯馈，配制量5%注射用水，4(TC下揽拌溶解。继续