制备曲伏前列素的方法
【专利说明】制备曲伏前列素的方法
[OOOU 本申请主题为用于制备曲伏前列素（travoprost)的新颖方法。
[0002] 式（I)曲伏前列素是一种用于治疗青光眼及高眼压的已知前列腺素衍生物 巧P0639563A)。
[0003]
【主权项】
1. 用于制备式（I)曲伏前列素的方法
所述方法的特征是式（II)游离酸
a. )用2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鑰氯化物（DMC)活化并使所得经活化的羧酸中间体与 任选经活化的异丙醇反应，或 b. )用卤代甲酸直链或支链(^6烷基酯活化并使所得混合酐与任选经活化的异丙醇反 应，或 c. )用一缩二碳酸直链或支链Ci_8二烷基酯活化并在无水镁盐存在下与任选经活化的 异丙醇反应。
2. 用于制备通式（III)前列腺素酯的方法
其中取代基的含义如下： 在虚线中的键可以是单键或双键，在双键分别处于5, 6位及13, 14位的情况下，所述双 键可呈顺式或反式取向， Q及Z表示羟基， R1表示直链或支链C:_1(|烷基， R3表示直链或支链的饱和或不饱和的C4_6烃基或者C4_1(|烷基环烷基或环烷基或者苯 基、C7_1(l烷基芳基或杂芳基，其任选取代有烷基、卤素原子或三氟甲基， Y是指（CH2)n基团或者0或S原子，且n= 0_3， 所述方法的特征是通式（IV)酸
其中虚线、Q、Z、R3、Y及n在式中的含义如上定义， a. )用2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鑰氯化物（DMC)活化并使所得经活化的羧酸中间体在 碱存在下与任选经活化的具有通式fOH的醇反应，其中R1的含义如上定义，或 b. )用卤代甲酸直链或支链(^6烷基酯活化并使所得混合酐与任选经活化的具有通式 fOH的醇反应，其中R1的含义如上定义，或 c.)用一缩二碳酸直链或支链Ci_8二烷基酯活化且然后在无水镁盐存在下与任选经活 化的具有通式fOH的醇反应，其中R1的含义如上定义。
3. 权利要求la及2a所定义的方法，其特征是所述经活化的羧酸中间体的制备在极性 非质子性的、芳族的、卤代的酯或醚型或合适的醇溶剂存在下进行。
4. 权利要求lb及2b所定义的方法，其特征是所述经活化的混合酐中间体的制备在极 性非质子性的、芳族的、卤代的酯或醚型或合适的醇溶剂存在下进行。
5. 权利要求lc及2c所定义的方法，其特征是所述经活化的羧酸中间体的制备在极性 非质子性的、芳族的、卤代的酯或醚型溶剂存在下进行。
6. 权利要求3及4所定义的方法，其特征是使用异丙醇作为溶剂。
7. 权利要求5所定义的方法，其特征是使用乙腈作为溶剂。
8. 权利要求la及2a所定义的方法，其特征是所述经活化的羧酸衍生物在0-80°C的温 度优选在〇°C形成。
9. 权利要求lb及2b所定义的方法，其特征是所述经活化的混合酐在（-)10-40°C的温 度优选在室温形成。
10. 权利要求lc及2c所定义的方法，其特征是所述经活化的羧酸衍生物在0-80°C的 温度优选在25 °C形成。
11. 权利要求1及2所定义的方法，其特征是就醇而言，使用经活化的醇。
12. 权利要求11所定义的方法，其特征是所述醇组分用金属醇盐活化。
13. 权利要求12所定义的方法，其特征是就金属醇盐而言，使用叔丁醇钾。
14. 根据权利要求1或2中方法c.)的方法，其特征是使用氯化镁作为无水镁盐。
15. 根据权利要求1或2中方法c.)的方法，其特征是使用一缩二碳酸二叔丁酯来进行 活化。
【专利摘要】本申请主题为制备式(I)曲伏前列素的方法，其特征是式(II)游离酸a.)用2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(DMC)活化并使所得经活化的羧酸中间体与异丙醇反应，或b.)与卤代甲酸烷基酯反应并使所得混合酐与异丙醇反应，或c.)用一缩二碳酸直链或支链C1-8二烷基酯活化并在无水镁盐存在下与异丙醇反应。
【IPC分类】C07C405-00
【公开号】CN104781231
【申请号】CN201380059020
【发明人】Z·比肖夫, A·博迪斯, M·科穆韦斯-马尔斯, G·哈瓦西
【申请人】奇诺因药物和化学工厂私人有限公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2013年11月26日
【公告号】EP2925720A1, WO2014083367A1