含有曲伏前列素和噻吗洛尔的眼用凝胶剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属药物制剂领域，涉及含有曲伏前列素和噻吗洛尔的眼用凝胶剂及其制备方法。本发明还涉及所述眼用凝胶剂的用途。本发明的眼用凝胶剂增加了两种活性成分曲伏前列素和噻吗洛尔在眼部的滞留时间，减少溶液型滴眼剂在眼部的流失，提高生物利用度，显著改善了药物的眼部刺激性和经鼻泪管流失导致的全身性副作用，提高了制剂中具有特殊作用且用量较小的成分（抑菌剂）的稳定性。
【专利说明】含有曲伏前列素和噻吗洛尔的眼用凝胶剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属药物制剂领域，涉及含有曲伏前列素和噻吗洛尔的眼用凝胶剂及其制备方法。本发明还涉及所述眼用凝胶剂的用途。
【背景技术】
[0002]青光眼是一种常见的慢性眼科疾病，是全球第二大致盲因素，其主要特征为眼内压升高、视神经损害，严重者甚至是视力丧失。青光眼的主要类型包括原发性(包括开角型和避角型)、继发性、先天性和混合型青光眼。其中原发性开角型青光眼最为常见，尽在美国即有约300万患者，也是西方国家致盲的主要因素之一。
[0003]青光眼的治疗主要为控制眼内压，主要的降眼压药物分五类:包括β受体阻断剂、α受体激动剂、胆碱能药物、前列腺素类似物或碳酸酐酶抑制剂。
[0004]其中，β受体阻断药是临床治疗青光眼的一线用药，通过与睫状突内特异细胞上的β肾上腺素能受体结合，阻滞了内源性儿茶酚胺，使环磷酸腺苷浓度降低，细胞分泌减少、房水生成减少、眼压下降。噻吗洛尔(Timolol)作为β受体阻断药的代表药物，在临床上应用广泛，目前市场上的噻吗洛尔眼用制剂为溶液型，药用浓度为0.25%和0.5%，每天用药两次。虽然临床上应用噻吗洛尔滴眼液用于降低眼内压的作用对于许多患者是有效的，但仍存患者对单一给药不敏感，出现无效或不充分有效的现象，且基于这类药物的膜稳定活性等特性，容易出现随用药时间增加，效果降低的现象。
[0005]此外，随着青光 眼病情的进展，很多病人仅用一种药物不能够将眼压控制到正常眼压水平，部分患者在早期就需要用复合制剂，它增强了降眼压作用，减少了副反应，能提高患者的依从性。2005年，Alcon公司上市的DuoTrav，为0.004%曲伏前列素和0.5%噻吗洛尔的复方制剂，每天给药一次，可以有效地降低眼压，且早晚用药的疗效相似。Barnebey等研究发现复合制剂组眼压下降平均值比噻吗洛尔组大1.9 一 3.3mmHg,比曲伏前列素组大0.9 — 2.4mmHg0曲伏前列素作为肾上腺素类药物的一种，对前列腺素FP受体具有高度选择性和亲和力，是一个完全激动剂，通过增加葡萄膜巩膜的房水流出，降低眼内压，与噻吗洛尔联合使用，在减少房水生成的同时增加房水的流出，充分发挥二者降低眼压的协同作用，提高了患者的耐受程度和依从性。
[0006]但是，Alcon公司上市的DuoTrav为普通的溶液型滴眼剂，而且与单方制剂相比没有降低曲伏前列素和噻吗洛尔的浓度，因此该制剂的副反应与单用两种药物制剂无明显差别。局部点眼给药后眼部滞留能力差，药物经鼻泪管进入全身吸收，引发心律失常、支气管痉挛等全身性副作用；而且该滴眼液在患者的使用过程中，会出现不同程度的眼表面(结膜)充血，这是前列腺素类药物局部眼科使用普遍发生的副反应。
[0007]因此，开发一种给药浓度低、生物利用度高、不良反应小的曲伏前列素-噻吗洛尔复合药物的眼用给药形式尤为重要。眼用凝胶剂是以亲水性聚合物为载体，有较好的生物相容性，可延长药物的作用时间、降低给药剂量、减少用药次数的作用，增加了患者用药的安全性和顺应性。[0008]然而，由于凝胶制剂组成复杂，凝胶基质的性质、凝胶剂的黏度弹性、结合不同的活性成分的理化性质，使得同活性成分在不同的凝胶剂中表现出不同的生物学行为，从而影响药效及使用的顺应性和安全性，这些都为开发高质量的眼用凝胶制剂带来不可以预计的困难。
[0009]专利CN1634071中公开了一种马来酸噻吗洛尔眼用凝胶制剂，以纤维素类高分子材料为凝胶基质，达到了减少给药次数，减少药物副作用的效果。在开发曲伏前列素-噻吗洛尔凝胶剂的探索实验中，本发明人首选专利CN1634071中公开的纤维素类高分子材料为凝胶基质剂，此类基质受活性成分理化性质影响小，制得的凝胶剂具有较好的外观，澄清度好。然而本发明人发现，此类高分子材料粘性有余，弹性不足，在浓度较低时，制剂的粘度较低，难以控制药物的释放和延长药物的眼部滞留时间，而控制药物释放和延长滞留时间是降低此复方制剂眼刺激性和保证药效的关键;浓度较高，制剂黏度较高，但弹性较差，出现拉丝、使用时不成滴的现象，造成给药剂量不准确，且用药后舒适度下降，造成糊视，大大降低了患者用药的顺应性。
[0010]曲伏前列素为难溶性化合物，为了得到澄清透明的产品，需引入一定的表面活性剂。Alcon 公司生产上市 的产品TRAVATAN? Z(travoprost ophthalmic solution)中，采用聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH 40)增溶，该产品外观澄清透明，市售制剂有明显的眼刺激性，这可能是活性成份或RH40引起，或者是二者的共同作用。
[0011]目前，尚需要一种外观澄清透明，具有高触变性、高生物利用度的含有曲伏前列素和噻吗洛尔的眼用凝胶剂，控制药物释放，延长作用时间，减少眼部刺激性，提高药物使用的安全性和顺应性。
【发明内容】
[0012]本发明的目的在于提供一种适合临床应用的，提高患者耐受性的曲伏前列素-噻吗洛尔眼用凝胶制剂及其制备方法。
[0013]为了得到粘弹度较好，又可以有效控制药物释放的凝胶基质，发明人经过反复的实验和深入的探索，筛选不同种类和配比的凝胶基质，发现当羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和玻璃酸钠以一定配比(含量)混合时，表现出一种外观澄清透明，具有适宜触变性的非牛顿流体特性，所制得的曲伏前列素-噻吗洛尔复方眼用凝胶生物利用度提高，而且眼刺激性降低。本发明人还惊奇地发现，当进一步加入特定的非离子表面活性剂(聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯)后，发明制剂的外观和眼部刺激性得到进一步改善，较低的给药浓度既可以达到良好的降眼压效果，更意外的发现该组合提高了制剂中具有特殊作用且用量较小的成分(抑菌剂)的稳定性。由此提供了下述发明:
[0014]本发明的一个方面涉及一种眼用凝胶剂，其包含有效量的曲伏前列素、噻吗洛尔或其可药用盐(例如马来酸噻吗洛尔)、凝胶基质和水。
[0015]本发明的制剂为一种水性组合物，其中使用水作为该组合物的溶媒。尽管本发明的凝胶剂没有具体指出所用的水占凝胶剂总重量的百分数，或者在配制本发明凝胶剂时没有具体指出所用水的量，但是，本领域技术人员清楚，作为凝胶剂的介质或溶媒，该水的量是以水加至凝胶剂全量来计算的。
[0016]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，按照重量百分比计算(w/w)，其包含:[0017]曲伏前列素0.001 - 0.004%
[0018]噻吗洛尔或其可药用盐 0.05 - 0.5%
[0019]凝胶基质0.5%—5%;
[0020]或者
[0021]曲伏前列素0.001 — 0.004%
[0022]噻吗洛尔或其可药用盐 0.08 - 0.35%
[0023]凝胶基质1.0 % — 4.1 % ;
[0024]或者
[0025]曲伏前列素0.001 — 0.004%
[0026]噻吗洛尔或其可药用盐 0.1 — 0.3%
[0027]凝胶基质1.46 % — 3.6 %。
[0028]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，曲伏前列素的含量为小于0.004%、大于或等于0.001%并且小于0.004%、大于或等于0.002%并且小于0.004%、大于或等于0.003% 并且小于 0.004%、0.001 - 0.003%、0.001 - 0.002%、0.002 — 0.003%、0.001 —0.035%、0.001%、0. 015%、0.002%、0.025%、0.003% 或 0.035%(w/w)。
[0029]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，噻吗洛尔或其可药用盐的含量为小于0.5%、大于或等于0.05%并且小于0.5%、大于或等于0.1%并且小于0.5%、大于或等于
0.2% 并且小于 0.5%、0.I — 0.3%、0.I — 0.2%、0.2-0.3%、0.15 - 0.25%、0.1 — 0.25%、
0.1%、0.15%、0.2%、0.25%、或 0.3% (w/w)。
[0030]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，所述凝胶基质的含量为1.5 —
3.5%、1.5 — 3%、1.5-2.5%、1.5 — 2%、2 — 3.5%、2 — 3%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、
2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4% 或
3.5% (w/w)。
[0031]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，所述凝胶基质包括羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和玻璃酸钠。
[0032]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，按照重量百分比计算(w/w)，其中:
[0033]羟丙甲纤维素0.25 - 1.0%
[0034]羧甲基纤维素钠 0.125 - 2.0%
[0035]玻璃酸钠0.125 — 2.0% ；
[0036]或者
[0037]羟丙甲纤维素0.5 — 0.9%
[0038]羧甲基纤维素钠 0.25 - 1.6%
[0039]玻璃酸钠0.25 — 1.6% ；
[0040]或者
[0041 ] 羟丙甲纤维素0.7 — 0.8%
[0042]羧甲基纤维素钠 0.38 - 1.4%
[0043]玻璃酸钠0.38 - 1.4%。
[0044]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，所述羟丙甲纤维素的含量为0.5 -
0.6%、0.5-0.7%、0.5-0.8%、0.6-0.9%、0.6-0.8%、0.6-0.7%、0.7-0.9%、0.7 —0.8%、0.8-0.9%、0.75 — 0.8%、0.7-0.75%、0.7%、0.75% 或 0.8% (w/w)。
[0045]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，所述羧甲基纤维素钠的含量为
0.4 - 1.4%、0.4-1.2%、0.4-1.0%、0.6-1.4%、0.6-1.2%、0.6-1.0%、0.8-1.4%、
0.8 - 1.2%、0.8-1.0%、1.0-1.2%、1.0 — 1.4%、1.2-1.4%、0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9、
1.0,1.1、1.2,1.3、或 1.4(w/w)。
[0046]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，所述玻璃酸钠的含量为0.4 — 1.4%、
0.4 - 1.2%、0.4-1.0%、0.6-1.4%、0.6-1.2%、0.6-1.0%、0.8-1.4%、0.8-1.2%、
0.8 - 1.0%、1.0-1.2%、1.0-1.4%、1.2-1.4%、0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9、1.0、1.1、
1.2、1.3、或 1.4 (w/w)。
[0047]根据本发明任一项所述 的眼用凝胶剂，其中:
[0048]所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素2910 ；
[0049]所述的玻璃酸钠为分子量为50W - 150W的玻璃酸钠；优选分子量为70W — IOOff
的玻璃酸钠。
[0050]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其还含有至少一种非离子表面活性剂；具体地，其为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，例如非离子表面活性剂So丨UtoP HS15。
[0051]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，按照重量百分比计算(w/w)，所述非离子表面活性剂的含量为0.2%- 5.0%Λ.0%- 4.0%或1.5%- 2.0% (w/w)。
[0052]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，所述SolUtof HS15的含量为0.2 一
5.0%、0.6-3.0% 或者 1.0 — 2.0% 或者 1.2—1.8%、1.5 — 1.8%、1.2 — 1.5%、1.8 — 2.0%、
1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9% 或 2.0%(w/w)。
[0053]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其特征在于如下的(I) - (3)中的任一项或多项:
[0054](l)pH值调节剂，其选自硼酸、硼砂、氢氧化钠和盐酸中的一种或多种；
[0055](2)渗透压调节剂，其选自丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化钠、甘露醇和山梨醇中的一种或者多种；
[0056](3)抑菌剂，其选自苯氧乙醇、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵和三氯叔丁醇中的一种或多种；优选地，抑菌剂的用量为眼用凝胶剂总重量的O — 0.l%(w/w);更优选为
0.0003 - 0.05% (w/w)。
[0057]本领域技术人员能够理解，所述pH值调节剂的量可以容易地根据希望调节的目标PH值来确定；所述渗透压调节剂的量可以容易地根据希望调节的目标渗透压来确定。
[0058]本发明的另一方面涉及本发明任一项所述的眼用凝胶剂的制备方法，包括如下步骤:
[0059]i)将凝胶基质羟丙甲纤维、羧甲基纤维素钠、玻璃酸钠分别用适量的水溶胀完全，备用;
[0060]ii)将i)所得的羟丙甲纤维基质和羧甲基纤维素钠基质混合，备用；
[0061]iii)将曲伏前列素、非离子表面活性剂混合溶解；
[0062]iv)取50_60°C的注射用水，依次溶解噻吗洛尔或其盐以及可选的渗透压调节剂、PH调节剂、抑菌剂，并搅拌均匀；
[0063]V)将iii)的溶液与iv)的溶液混合并搅拌均匀；[0064]vi)将ii)的溶液与V)的溶液混合并搅拌均匀；
[0065]vii)将i )所得的玻璃酸钠基质加入到溶液vi)中，搅拌均匀，和
[0066]viii)加注射用水到全量，过滤，分装即得。
[0067]本发明的一个实施方案中，可以按如下步骤制备本发明的眼用凝胶剂:
[0068]i)将处方量羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和玻璃酸钠分别用适量注射用水溶胀，过夜，备用；
[0069]ii)将i)所得的羟丙甲纤维基质和羧甲基纤维素钠基质混合，备用；
[0070]iii)取处方量的曲伏前列素，加入处方量的SolUtoP HS15溶液，搅拌至完全溶解；
[0071]iv)取50 — 60°C的注射用水，依次溶解处方量的噻吗洛尔或其盐、渗透压调节剂如甘油、pH调节剂如磷 酸盐、抑菌剂如苯扎氯铵搅拌均匀；
[0072]V)将iii)的溶液与iv)的溶液混合并搅拌均匀，
[0073]vi)将ii)的溶液与V)的溶液混合并搅拌均匀，
[0074]vii)将i )所得的玻璃酸钠基质加入到溶液vi)中，搅拌均匀，
[0075]viii)补重到全量，混合均匀，0.22 μ m滤过，分装，即得。。
[0076]本发明还涉及根据上面的制备方法制得的眼用凝胶剂。
[0077]本发明的另一方面涉及本发明任一项所述的眼用凝胶剂在制备治疗和/或预防和/或辅助治疗青光眼或者降低眼压的药物中的用途；具体地，其中，所述青光眼为原发性、继发性、先天性或混合型青光眼；更具体地，所述原发性青光眼为原发性开角型或原发性避角型青光眼。
[0078]本发明的再一方面涉及一种治疗和/或预防和/或辅助治疗青光眼或者降低眼压的方法，包括使用有效量的本发明的眼用凝胶剂的步骤。具体地，所述青光眼为原发性、继发性、先天性或混合型青光眼；更具体地，所述原发性青光眼为原发性开角型或原发性避角型青光眼。
[0079]根据本发明方法可以制得的含有曲伏前列素和噻吗洛尔的眼用凝胶制剂，其稳定性好、无菌、刺激性低，可以为临床提供一种安全、有效的、刺激性小的眼用凝胶剂。
[0080]下面对本发明的涉及的术语作进一步的描述。
[0081]所述凝胶剂中各组分的含量，是指以该凝胶剂100g计，其中所包含的组分的重量克数即为该重量/重量百分数，即通常所表示的g/100g，亦表示为％ (w/w) 0在本发明中，如未另有指明，％均为重量/重量百分数。
[0082]在本文中，对噻吗洛尔或其可药用盐的计量，如果为特别指明是以碱基计还是盐形计，则均以碱基噻吗洛尔计。
[0083]如本文所用的，术语“凝胶基质剂”是对可以形成凝胶状基质的辅料的总称，在本文中应用的凝胶基质剂包括羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和玻璃酸钠。
[0084]本发明的制剂可放在适于眼用凝胶剂的任何所需要的给药装置中。该装置可以是眼用给药系统，如消毒眼用铝管或复合管、塑料瓶等。
[0085]本发明提供了一种曲伏前列素-噻吗洛尔混合凝胶，在使两种活性成分在治疗高眼压症中充分的发挥协同作用。本发明人发现，使用特定种类和比例的混合基质及制备方法，可以得到一种澄清度好、滞留性强的复方眼用凝胶制剂。特定的非离子表面活性剂Sohitof HS15，可以显著的降低眼表的刺激性，同时提高了制剂中具有特殊作用且用量较小的成分(如抑菌剂)的稳定性。基于本发明获得的曲伏前列素-噻吗洛尔眼用凝胶，增加了生物利用度，减少了全身性副作用及眼表刺激性，结合其高触变性、高澄清度的特性，大大提高了临床用药的安全性和顺应性。
【专利附图】
【附图说明】
[0086]图1:凝胶剂流变曲线。测定方法=LVDV-1I旋转黏度计25°C 4#转子。
[0087]图2:给药后兔眼压的变化曲线。
【具体实施方式】:
[0088]下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得 的常规产品。
[0089]实施例1 一 7:眼用凝胶剂I 一 7的制备
[0090]按表1中相应处方配比制备本发明眼用凝胶剂。
[0091]制备方法:⑴将处方量羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和玻璃酸钠分别用适量注射用水溶胀，过夜，备用；⑵将羟丙甲纤维素基质及羧甲基纤维素钠基质充分混匀，备用取处方量的曲伏前列素置于洁净的烧杯中，加入处方量的SolUtof HS15溶液，搅拌至完全溶解，备用；⑷取50 — 60°C的注射用水约500g，依次溶解处方量的马来酸噻吗洛尔、甘油和磷酸盐，搅拌均匀，(5)将⑶的溶液加入到溶液⑷中，并用少量注射用水冲洗⑶的烧杯，清洗液合并到混合液中，搅拌均匀，(6)将⑵的混合基质溶液加入到(5)中，搅拌均匀，(7)将玻璃酸钠溶液加入到(6)中，搅拌均匀，⑶加注射用水至约900g，必要时用10%氢氧化钠调节pH至约6.8,定容至1000g,混合均匀，0.22 μ m滤过,分装，即得。
[0092]表1:眼用凝胶剂I 一 7的处方配比
【权利要求】
1.一种眼用凝胶剂，其包含有效量的曲伏前列素、噻吗洛尔或其可药用盐(例如马来酸噻吗洛尔)、凝胶基质和水。
2.根据权利要求1所述的眼用凝胶剂，按照重量百分比计算，其包含: 曲伏前列素0.0Ol - 0.004% 噻吗洛尔或其可药用盐 0.05 - 0.5% 凝胶基质0.5% — 5%; 或者 曲伏前列素0.001 - 0.004% 噻吗洛尔或其可药用盐 0.08 - 0.35% 凝胶基质1.0%—4.1%; 或者 曲伏前列素0.001 - 0.004% 噻吗洛尔或其可药用盐 0.1 — 0.3% 凝胶基质1.46% — 3.6%。
3.根据权利要求1或2所述的眼用凝胶剂，其中，所述凝胶基质包括羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和玻璃酸钠。
4.根据权利要求3所述的眼用凝胶剂，按照重量百分比计算，其中: 羟丙甲纤维素 0.25 — 1.0% 羧甲基纤维素钠 0.125 — 2.0% 玻璃酸钠0.125 — 2.0% ； 或者 羟丙甲纤维素 0.5 — 0.9% 羧甲基纤维素钠 0.25 — 1.6% 玻璃酸钠0.25 — 1.6% ； 或者 羟丙甲纤维素 0.7 — 0.8% 羧甲基纤维素钠 0.38 - 1.4% 玻璃酸钠0.38 - 1.4%。
5.根据权利要求3或4所述的眼用凝胶剂，其中: 所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素2910 ； 所述的玻璃酸钠为分子量为50W - 150W的玻璃酸钠；优选分子量为70W -1OOff的玻璃酸钠。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的眼用凝胶剂，其还含有至少一种非离子表面活性剂；具体地，其为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，例如非离子表面活性剂!Solutol? HS15。
7.根据权利要求6所述的眼用凝胶剂，其中，按照重量百分比计算，所述非离子表面活性剂的含量为 0.2%- 5.0%Λ.0%- 4.0%或 1.5%- 2.0%。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的眼用凝胶剂，其特征在于如下的(I)- (3)中的任一项或多项: (I)PH值调节剂，其选自硼酸、硼砂、氢氧化钠和盐酸中的一种或多种；(2)渗透压调节剂，其选自丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化钠、甘露醇和山梨醇中的一种或者多种； (3)抑菌剂，其选自苯氧乙醇、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵和三氯叔丁醇中的一种或多种；优选地，抑菌剂的用量为眼用凝胶剂总重量的0-0.l%(w/w);更优选为0.0003-0.05%(w/w)。
9.权利要求1至8中任一项所述的眼用凝胶剂的制备方法，包括如下步骤: i)将凝胶基质羟丙甲纤维、羧甲基纤维素钠、玻璃酸钠分别用适 量的水溶胀完全，备用； ii)将i)所得的羟丙甲纤维基质和羧甲基纤维素钠基质混合，备用； iii)将曲伏前列素、非离子表面 活性剂混合溶解； iv)取50— 60°C的注射用水，依次溶解噻吗洛尔或其盐以及可选的 渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂，并搅拌均匀； V)将iii)的溶液与iv)的溶液混合并搅拌均匀； vi)将ii)的溶液与V)的溶液混合并搅拌均匀； vii)将i)所得的玻璃酸钠基质加入到溶液vi)中，搅拌均匀，和 加注射用水到全量，过滤，分装即得。
10.权利要求1至8中任一项所述的眼用凝胶剂在制备治疗和/或预防和/或辅助治疗青光眼或者降低眼压的药物中的用途；具体地，其中，所述青光眼为原发性、继发性、先天性或混合型青光眼；更具体地，所述原发性青光眼为原发性开角型或原发性避角型青光眼。
【文档编号】A61K31/5377GK103977011SQ201310047945
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2013年2月7日 优先权日:2013年2月7日
【发明者】刘继东, 杨宇春, 唐海, 张慧慧, 孙洋 申请人:沈阳兴齐眼药股份有限公司