曲伏前列素的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于制备式(I)的曲伏前列素的方法，其包括将式(II)化合物立体选择性地还原，所得的式(III)化合物如果需要时结晶化，将式(III)化合物的内酯基还原，脱除如此所得的式(IV)化合物的对苯基-苯甲酰基保护基，所得的式(V)三醇，如果需要时在结晶化后，借由Wittig反应而转化成式(VI)的酸，随后对其进行酯化。
【专利说明】曲伏前列素的制备方法
[0001]本发明涉及一种用于制备曲伏前列素的新方法。
[0002]式⑴的曲伏前列素
[0003]
【权利要求】
1.一种用于制备式(I)的曲伏前列素的方法，
2.根据权利要求1的方法，其中式(II)化合物的选择性还原是使用硼烷型还原剂进行的。
3.根据权利要求2的方法，其中使用儿茶酚硼烷作为硼烷型还原剂。
4.根据权利要求2的方法，其中式(II)化合物的还原是在手性催化剂的存在下进行的。
5.根据权利要求4的方法，其中使用CBS-噁唑硼烷作为催化剂。
6.根据权利要求2-5的方法，其中所述还原是在烃型或醚型溶剂中进行的。
7.根据权利要求6的方法，其中所述还原是在甲苯、己烷、庚烷、戊烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、乙醚或它们的混合物中进行的。
8.根据权利要求7的方法，其中所述还原是在甲苯-四氢呋喃混合物中进行的。
9.根据权利要求2-7的方法，其中所述还原是在(-)10至(_)90°C的温度进行的。
10.根据权利要求9的方法，其中所述还原是在(-)10至(_)20°C的温度进行的。
11.根据权利要求2-10的方法，其中所得的式(III)化合物是借由结晶而纯化。
12.根据权利要求11的结晶，其中所述结晶是在烃、氯代烃、醚、酯、酮或醇-型溶剂或它们的混合物中进行的。
13.根据权利要求12的结晶，其中所述结晶是在不同溶剂或它们的混合物中重复进行的。
14.根据权利要求13的结晶，其中所述结晶是在己烷:丙酮混合物和/或在甲醇中进行的。
15.根据权利要求11-14的结晶，其中所述结晶是在(-20)至70°C的温度进行的，使得所述物质在回流温度溶解醇中，借由逐渐冷却而结晶，且随后过滤，清洗并干燥。
16.根据权利要求1的方法，其中式(III)化合物的还原是用二异丁基氢化铝进行的。
17.根据权利要求1的方法，其中式(IV)化合物的对苯基苯甲酰基保护基是在碱性条件下借由甲醇分解而脱除的。
18.根据权利要求17的方法，其中该保护基是在碳酸钾存在下脱除的。
19.根据权利要求1的方法，其中式(V)中间体是借由结晶而纯化。
20.根据权利要求19的方法，其中该结晶是在极性与非极性溶剂的混合物中进行的。
21.根据权利要求20的方法，其中所述结晶是在醋酸乙酯-己烷混合物中进行的。
22.根据权利要求20和21的方法，其中使用足够重复的结晶步骤将不期望的异构体的量降低至可忽略的极限(0.05% )0
23.根据权利要求1的方法，其中该式(VI)化合物的酯化是用异丙基碘进行的。
24.根据权利要求23的方法，其中所述酯化是在环状叔酰胺型溶剂中进行的。
25.根据权利要求24的方法，其中使用N-甲基吡咯烷酮或1，3-二甲基咪唑烷酮作为环状叔酰胺型溶剂。
26.根据权利要求23-25的方法，其中所述酯化是在20-90°C的温度范围内进行的。
27.根据权利要求26的方法，其中所述酯化是在40-50°C的温度范围内进行的。
28.根据权利要求1的方法，其中所述式(I)产物是借由层析法而纯化。
29.根据权利要求28的方法，其中所述产物是借由重力硅胶层析法而纯化。
30.根据权利要求29的方法，其中所述层析纯化是使用烃、氯代烃、醚、酯、醇、酮及酸-型溶剂或它们的混合物作为洗脱液而进行的。
31.式(IV)化合物，
32.权利要求30的式(IV)化合物用于制备式(I)的曲伏前列素的用途。
33.制备式(IV)化合物的方法，其包括将式(II)化合物选择性还原，
34.式(III)的结晶化合物
35.权利要求33的式(III)的结晶化合物用于制备式⑴的曲伏前列素的用途。.35.式(V)的结晶化合物，
36.权利要求35的式(V)的结晶化合物，其所含不期望的异构体的量低于0.05%。
37.权利要求35的式(V)的结晶化合物用于制备式⑴的曲伏前列素的用途。
【文档编号】C07C405/00GK103998423SQ201280063528
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2012年12月10日 优先权日:2011年12月21日
【发明者】Z.卡多斯, T.基斯, I.拉兹洛菲, I.霍托巴格伊, Z.比肖夫, A.伯蒂斯, G.哈瓦西 申请人:奇诺因药物和化学工厂私人有限公司