一种3-氧代环丁烷羧酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种3-氧代环丁烷羧酸的制备方法，包括如下步骤:（1）甲基三苯基膦碘化物（II）的制备；（2）3-亚苄基环丁醇（III）的制备；（3）对甲基苯磺酸-3-亚苄基环丁醇酯（IV）的制备；（4）3-亚苄基环丁腈的制备（V）；（5）3-亚苄基环丁基羧酸的制备（VI）；（6）3-氧代环丁烷羧酸的制备（VII）；反应式为：本发明起始原料廉价，使用常规的设备即可完成操作；以臭氧氧化代替剧毒的四氧化锇氧化，在成本上经济，技术上操作简单、易行。
【专利说明】一种3-氧代环丁烷羧酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其涉及一种3-氧代环丁烷羧酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]3-氧代环丁烷羧酸作为一种重要的医药中间体，被广泛应用于各种原料药的合成。比如在激酶抑制剂、凝血酶抑制剂以及在抗肿瘤药物中都有应用。但是该医药中间体的合成方法报道却很少，因此开发合成新工艺有着重要的意义。
[0003]在文献中，有用丙二烯和丙烯腈反应合成3-亚甲基环丁基甲腈，再用四氧化锇和高碘酸钠氧化为3-氧代环丁烷羧酸；还有一种方法是用1，3- 二卤代甲缩丙酮与丙二酸二酯缩合关环反应，再脱羧后得到3-氧代环丁烷羧酸。四氧化锇剧毒，另外，这两种方法成本都相对较高。
【发明内容】
[0004]本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种3-氧代环丁烷羧酸的制备方法。
[0005]本发明的技术方案概述如下:
[0006]一种3-氧代环丁烷羧酸(VII)的制备方法，包括如下步骤:
[0007](I)将三苯基膦(I)、碘甲烷和溶剂四氢呋喃，在室温下搅拌12~24小时产生白色固体，过滤，得到固体为甲基三苯基膦碘化物(II);
[0008](2)在溶剂甲苯中溶解甲基三苯基膦碘化物(II)，在_5°C~O°C下第一次滴入正丁基锂的正己烷溶液，滴毕，升温至室温，搅拌0.5~I小时；再降温至_5°C~0°C，滴加环氧氯丙烷，在_5°C~0°C下搅拌0.5~I小时；第二次加入正丁基锂的正己烷溶液，_5°C~(TC搅拌0.5~I小时，降温至_50°C~_40°C搅拌0.5~I小时；加入苯甲醛的甲苯溶液，_50°C~_40°C下反应I~2小时，升温到20~30°C反应2~4小时；用饱和氯化钠水溶液淬灭反应，分离出有机相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，柱色谱提纯得到产品3-亚苄基环丁醇(III);所述甲基三苯基膦碘化物(II )、第一次滴入丁基锂、环氧氯丙烷、第二次加入丁基锂、苯甲醛的摩尔比为1:1-1.2:1:2:1.5 ；
[0009](3)将3-亚苄基环丁醇(III)和吡啶溶于溶剂二氯甲烷中，在O~5°C，滴加对甲基苯磺酰氯，在室温下搅拌10~24小时；用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分液，有机相再用水洗涤，分液，有机相干燥，浓缩除掉溶剂得到对甲基苯`磺酸-3-亚苄基环丁醇酯(IV)，所述3-亚苄基环丁醇(III)、吡啶和对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1:2~3:1.5 ;
[0010](4)按摩尔比为1:1.5~2的比例，将对甲基苯磺酸-3-亚苄基环丁醇酯(IV)和氰化钠在溶剂二甲基亚砜中于70~90°C反应10~24小时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩除掉乙酸乙酯得到3-亚苄基环丁腈(V);所述二甲基亚砜的质量相当于所述对甲基苯磺酸-3-亚苄基环丁醇酯质量的3~5倍；
[0011](5)按摩尔比为1:2~5的比例，将3-亚苄基环丁腈(V)和氢氧化钠在体积浓度为50%~70%的乙醇水溶液中于70~90°C反应6~12小时；调节pH至2~5，萃取，浓缩，得到3-亚苄基环丁基羧酸(VI);
[0012](6)将3-亚苄基环丁基羧酸(VI)溶于溶剂二氯甲烷中，在_78°C~-50°C，以
0.5~I升/分钟的速度通入臭氧至溶液颜色变蓝，升温至室温，用二甲硫醚淬灭残留的臭氧；浓缩到原二氯甲烷体积的1/3-1/4，以饱和碳酸氢钠水溶液萃取，水相用二氯甲烷洗涤，调节PH至I~3，用乙酸乙酯萃取，浓缩得到3-氧代环丁烷羧酸(VII)；
[0013]反应式为:
[0014]
【权利要求】
1.一种3-氧代环丁烷羧酸(VII)的制备方法，其特征是包括如下步骤: (1)将三苯基膦(I)、碘甲烷和溶剂四氢呋喃，在室温下搅拌12~24小时产生白色固体，过滤，得到固体为甲基三苯基膦碘化物(II)； (2)在溶剂甲苯中溶解甲基三苯基膦碘化物(II)，在_5°C~O°C下第一次滴入正丁基锂的正己烷溶液，滴毕，升温至室温，搅拌0.5~I小时；再降温至_5°C~0°C，滴加环氧氯丙烷，在_5°C~0°C下搅拌0.5~I小时；第二次加入正丁基锂的正己烷溶液，_5°C~(TC搅拌0.5~I小时，降温至-50°C~_40°C搅拌0.5~I小时；加入苯甲醛的甲苯溶液，-50°C~_40°C下反应I~2小时，升温到20~30°C反应2~4小时；用饱和氯化钠水溶液淬灭反应，分离出有机相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，柱色谱提纯得到产品3-亚苄基环丁醇(III);所述甲基三苯基膦碘化物(II )、第一次滴入丁基锂、环氧氯丙烷、第二次加入丁基锂、苯甲醛的摩尔比为1:1-1.2:1:2:1.5 ； (3)将3-亚苄基环丁醇(III)和吡啶溶于溶剂二氯甲烷中，在O~5°C，滴加对甲基苯磺酰氯，在室温下搅拌10~24小时；用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分液，有机相再用水洗涤，分液，有机相干燥，浓缩除掉溶剂得到对甲基苯磺酸-3-亚苄基环丁醇酯(IV)，所述3-亚苄基环丁醇(III)、吡啶和对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1:2~3:1.5 ; (4)按摩尔比为1:1.5~2的比例，将对甲基苯磺酸-3-亚苄基环丁醇酯(IV)和氰化钠在溶剂二甲基亚砜中于70~90°C反应10~24小时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩除掉乙酸乙酯得到3-亚苄基环丁腈(V);所述二甲基亚砜的质量相当于所述对甲基苯磺酸-3-亚苄基环丁醇酯质量的3~5倍； (5)按摩尔比为1:2~5的比例，将3-亚苄基环丁腈(V)和氢氧化钠在体积浓度为50%~70%的乙醇水溶液中于70~90°C反应6~12小时；调节pH至2~5，萃取，浓缩，得到3-亚苄基环丁基羧酸(VI)； (6)将3-亚苄基环丁基羧酸(VI)溶于溶剂二氯甲烷中，在-78°C~-50°C，以0.5~I升/分钟的速度通入臭氧至溶液颜色变蓝，升温至室温，用二甲硫醚淬灭残留的臭氧；浓缩到原二氯甲烷体积的1/3-1/4，以饱和碳酸氢钠水溶液萃取，水相用二氯甲烷洗涤，调节pH至I~3，用乙酸乙酯萃取，浓缩得到3-氧代环丁烷羧酸(VII)； 反应式为:
【文档编号】C07C51/373GK103467270SQ201310441468
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月24日 优先权日:2013年9月24日
【发明者】张秀菊 申请人:天津博法泰克医药科技有限公司