一种3-取代氮杂环丁烷的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化合物制备技术领域，具体设及3-取代氮杂环下烧化合物的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，3-取代杂环下烧化合物作为药物重要中间体收到日益高度重视。其合成 方法有很多报道，如US2014288045、US2007270398、W02012101654、W02006137790 等。但是 其步骤中Pd/C加氨脱苄基或者脱二苯基甲基反应的产物纯度较低或者有的反应条件需要 高压；且反应产生的杂质不容易通过结晶的方式除去，纯化过程复杂，成本高，不适合工业 化生产的要求。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是公开一种产物纯度高，所用原料廉价丰富，工艺简单，操作简单， 易于工业化放大的3-取代杂环下烧的制备方法。
[0004] 本发明的技术方案：如式I所示的3-取代杂环下烧化合物的制备，将化合物II加 入到液氨-钢混合物中，反应得到化合物I所示的3-取代杂环下烧化合物。 阳0化]
[0006] 其中，Ri为氣、径基、甲氧基、-〇)畑2、苯氧基、-C00H、甲酸叔下醋基、-邸2地、吗嘟 环、赃晚环、赃嗦环、化晚环、化嗦环、苯环、-NMe乐2为苯基或氨。
[0007] 本发明中，所述的如式II所示的氮杂环下烧化合物可按照相关文献的方法制得。
[0008] 本发明所述的反应溫度为-70°c~室溫，优选的反应溫度为-55°c~室溫；所述的 化合物II与钢的摩尔当量比为1:2~1:10,优选的化合物II与钢的摩尔当量比为1:2~ 1:7 ;本发明的反应的时间可采用TLC点板跟踪来控制。
[0009] 本发明所用的试剂及原料均市售可得。
[0010] 本发明的有益效果：本发明提供了一种无需使用昂贵的催化剂的方法，廉价高效 的制备3-取代杂环下烧化合物，工艺简单，操作方便，易于工业化生产，具有较高的工业应 用价值。
【具体实施方式】
[0011] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。
[0012] W下实施例中的氮杂环下烧原料均根据相关文献的方法制得。 阳〇1引实施例1
[0014] 化合物I的制备：
[0015]
[0016] 化合物II根据文献US200543292制得。
[0017] 将钢（3.43g，149.2mmol)加入到40ml液氨中，充入氣气，降溫至-50°C，揽拌30 分钟，再将化合物II(18g，74.6mmol)的乙醇溶液滴加到反应体系中，继续揽拌2小时，将反 应体系移至室溫下揽拌4小时，期间不断有液氨转化为氨气逸出，通过导气管通入吸收瓶， TLC点半显色检测原料点消失，把反应液进行减压浓缩，除去乙醇，加入水和二氯甲烧，萃 取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钢干燥，静置，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物 I即3-氣氮杂环下烧4. 7g，收率84% 阳0化]IH NMR(400MHz，CDCU : 5 ppm4. 21~4. 05(m，1H),3.96~3.67(m，4H)， 2. 14(s，1H)。实施例2
[0019] 化合物I的制备：
[0020]
[0021]化合物II根据文献W0201314448制得。 阳02引将钢化43g，149. 2mm〇U加入到40ml液氨中，充入氣气，降溫至-50°C，揽拌30分 钟，再将化合物II(17.Sg, 74.6mmol)的乙醇溶液滴加到反应体系中，继续揽拌2小时，将反 应体系移至室溫下揽拌4小时，期间不断有液氨转化为氨气逸出，通过导气管通入吸收瓶， TLC点半显色检测原料点消失，把反应液进行减压浓缩，除去乙醇，加入水和二氯甲烧，萃 取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钢干燥，静置，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物 I即3-径基氮杂环下烧4. 4g，收率82%
[0023]lHMffi(400MHz，CDCl3):5wm4.17~4.09(m，lH)，3.99~3.64(m，4H)， 2. 27(s, 1H)，2. 04(s，lH)。
[0024] 实施例3
[002引化合物I的制备：
[0026]
[0027]化合物II根据文献W02003106462制得。 阳02引将钢化76g，298. 4mm〇U加入到60ml液氨中，充入氣气，降溫至-50°C，揽拌30分 钟，再将化合物II(18.Sg, 74.6mmol)的乙醇溶液滴加到反应体系中，继续揽拌2小时，将反 应体系移至室溫下揽拌4小时，期间不断有液氨转化为氨气逸出，通过导气管通入吸收瓶， TLC点半显色检测原料点消失，把反应液进行减压浓缩，除去乙醇，加入水和二氯甲烧，萃 取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钢干燥，静置，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物 I即3-甲氧基氮杂环下烧5.Ig,收率79%
[0029] IH匪R(400MHz，CDCI3): 5ppm3. 87 ~3. 62(m，4H)，3. 62~3.55 (m， 1H)，3. 29(s，3H)，2. 14(s，lH)。
[0030] 实施例4
[0031] 化合物I的制备：
[0032]
阳03引化合物II根据文献W02012101654制得。
[0034] 将钢化76g，298.4mm〇U加入到65ml液氨中，充入氣气，降溫至-55°C，揽拌30分 钟，再将化合物II(19.Sg, 74.6mmol)的乙醇溶液滴加到反应体系中，继续揽拌2小时，将反 应体系移至室溫下揽拌4小时，期间不断有液氨转化为氨气逸出，通过导气管通入吸收瓶， TLC点半显色检测原料点消失，把反应液进行减压浓缩，除去乙醇，加入水和二氯甲烧，萃 取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钢干燥，静置，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物 I即氮杂环下烧-3-甲酯胺6. 3g，收率85%
[0035]IHNMR(400MHz，CDCI3) : 5ppm6. 47 (S，2H)，3. 87 ~3. 69 (m， 4H)，3. 19(s, 1H)，2. 17(s，lH)。
[0036] 实施例5 阳037] 化合物I的制备：
[0038]
[0039]化合物II根据文献US4639334制得。 W40] 将钢化5g，373mm〇U加入到80ml液氨中，充入氣气，降溫至-45°C，揽拌30分 钟，再将化合物II(14. 2g，74. 6mmol)的乙醇溶液滴加到反应体系中，继续揽拌2小时，将反 应体系移至室溫下揽拌4小时，期间不断有液氨转化为氨气逸出，通过导气管通入吸收瓶， TLC点半显色检测原料点消失，把反应液进行减压浓缩，除去乙醇，加入水和二氯甲烧，萃 取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钢干燥，静置，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物 I即氮杂环下烧-3-甲酸6. 5g，收率87% 阳041] IHNMR(400MHz，CDCI3) : 5ppmll. 5(S，1H)，3. 85 ~3. 63 (m， 4H)，3. 21(s, 1H)，2. 19(s，lH)。 阳0创实施例6阳0创化合物I的制备：
[0044]
[0045] 化合物II根据文献W02006137791制得。
[0046] 将钢化5g，373mmol)加入到150ml液氨中，充入氣气，降溫至-40°C，揽拌30分 钟，再将化合物II(25. 9g，74. 6mmol)的乙醇溶液滴加到反应体系中，继续揽拌2小时，将反 应体系移至室溫下揽拌6小时，期间不断有液氨转化为氨气逸出，通过导气管通入吸收瓶， TLC点半显色检测原料点消失，把反应液进行减压浓缩，除去乙醇，加入水和二氯甲烧，萃 取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钢干燥，静置，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物 I即2-(4-(氮杂环下烧-3-基）吗嘟-3-基）乙胺11. 04g，收率80 %
[0047]IHNMR(400MHz，CDCl3):5ppm3. 71 ~3. 69(s,細），3. 48 ~3. 37(m, 3H), 3. 18(m, 1 H)，2. 74 (br, 2H)，2.68(m,IH)，2. 45 (m, 2H)，2. 30 (m, 2H)，2. 26 (s,IH)。
【主权项】
1. 一种如式I所示的3-取代氮杂环下烧化合物的制备方法，其特征在于，将化合物II 加入到液氨-钢混合物中，反应得到化合物I;其中，Ri为氣、径基、甲氧基、-CONH2、苯氧基、-COOH、甲酸叔下醋基、-邸2地、吗嘟环、赃 晚环、赃嗦环、化晚环、化嗦环、苯环、-NMe乐2为苯基或氨。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应溫度为-70°C~室溫。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物II与钢的摩尔当量比为1:2~1:10。
【专利摘要】本发明公开了一种如式I所示的3-取代氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于：将化合物II加入到液氨-钠混合物中，反应得到3-取代氮杂环丁烷，其中R1为氟、羟基、甲氧基、苯氧基、-COOH、甲酸叔丁酯基、-CH2OH、吗啉环、哌啶环、哌嗪环、吡啶环、吡嗪环、苯环、-NMe；R2为苯基或氢。本发明的方法可一步制得高纯度的3-取代氮杂环丁烷，所用原料廉价易得，操作简便，易应用于大规模工业化生产，具有较高的工业应用价值。
【IPC分类】C07D413/04, C07D205/04
【公开号】CN105237455
【申请号】CN201510663274
【发明人】陈芳军
【申请人】湖南华腾制药有限公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年10月14日