一种采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，属于有机合成技术领 域。
【背景技术】
[0002] 氮杂环丙烷化合物是有机合成中重要的合成砌块和中间体，存在于许多天然产物 中，具有良好的抗病毒、抗肿瘤及其它生物活性。氮杂环丙烷可以发生一系列重要反应，如 开环反应、环加成反应、还原和消除反应等。其环加成反应可用于合成五元或六元环状化合 物，进而合成许多具有生物活性及在医药化工行业具有应用前景的化合物。
[0003] 对于亲核试剂与氮杂环丙烷开环反应的报道已屡见不鲜，但是人们对氮杂环丙烷 相关反应的研究热情依然不减，而在这些众多的反应中，氮杂环丙烷环加成反应越来越引 起人们的兴趣;其中氮杂环丙烷与各种双键、三键化合物的双偶极环加成反应也越来越多， 这其中关于氮杂环丙烷与醛肟的[3+3]环加成反应就引起了我们的兴趣。然而相对于含有 双键或三键化合物对氮杂环丙烷的环加成反应来说，醛肟作为一种亲偶极试剂也能对氮杂 环丙烷化合物进行环加成反应，但与其相关的专利和文献仅有一例。Cho等人于2006年(Cho S.Y.,KangS.K.,AhnJ.Η.,etc.Scandium(III)triflate-TMSClpromotedcyclization ofaziridine-l-yloximesto5,6-dihydr〇-4H-[1,2,4]oxadiazines[J].Tetrahedron Lett. ,2006,47(51) :9029-9033.)报道了采用两步法合成1,2,4-恶二嗪类化合物的方法。 该法首先利用N-羟基亚胺苄基氯与氮杂环丙烷反应生成氮杂环-1-基苯基甲酮肟，该物质 再与三甲基氯硅烷在三氟甲磺酸钪的催化下得到恶二嗪类衍生物;紧接着作者在优化筛选 得出的最佳反应条件下对多种底物进行了扩展，结果是所有底物都能以中等左右的反应收 率转化成所需的恶二嗪类化合物，最后作者直接将N-苄基-2-甲基氮杂环丙烷与肟在二氯 甲烷中搅拌反应生成所需产物(45%)，因为收率较低且副产物难以分离，故作者没有做进 一步的研究。
[0004] 综上所述，虽然氮杂环丙烷环加成反应的研究取得了一定进展，然而相关醛肟与 氮杂环丙烷化合物的环加成反应的报道却比较少；因此，寻找更绿色的反应条件尤其是使 用更简单廉价催化剂的反应条件来完成醛肟与氮杂环丙烷进行的成环反应，以使反应更易 于操作，更环保，产物收率和区域选择性更高，值得人们进一步去探索和发现。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种采用醛肟与不同结构氮杂环丙烷成环的方法。
[0006] 本发明提供的一种采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，是以甲苯磺酰基活 化的氮杂环丙烷化合物作起始原料，使用醛肟作为亲核试剂，以乙腈或氯仿为溶剂，在氢氧 化钾、碳酸钾、叔丁醇钾或三乙胺催化剂条件下，对氮杂环丙烷化合物进行成环反应。
[0007] 本发明提供的一种采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，所述对甲苯磺酰基 活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
[0008] 式中，R1代表Η、&~&()的烷基，
[0009] 其中，所述的R2代表Η、甲基、甲氧基或卤素。
[0010]以苯甲醛肟为例，其具体反应式如下：
[0012]或者，所述的对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
[0014] 其中，η为1~7。
[0015] 优选地，η为3或4。
[0016]以苯甲醛肟为例，其具体反应式如下：
[0018]再或者，所述的对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
[0020] 式中，R3与R4均代表烷基。
[0021 ]以苯甲醛肟为例，其具体反应式如下：
[0023]本发明提供的一种采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，所述醛肟化合物具 有以下结构通式：
[0025] 式中，R5代表芳基。
[0026]
氮杂环丙烷化合物为例，其具体反应式如下：
[0028]进一步地，在上述成环方法中，所述对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物与醛 肟的摩尔比为1:1~1:4;优选的摩尔比为1:1~1:2.5。
[0029] 进一步地，上述反应在乙腈溶剂体系中进行时，乙腈的用量为3~15mL/mmol氮杂 环丙烷化合物。由于乙腈具有一定的吸水性，暴露在空气中容易吸潮，而使体系带有微量的 水分，因此，进一步研究反应对水的耐受性尤为重要。使用新蒸馏的乙腈在干燥的氮气中进 行反应，与不经干燥氮气保护的反应相比，反应速率和收率都没有明显差别，说明上述反应 对于微量的水有很好的耐受性。
[0030]上述反应在氯仿溶剂体系中进行时，所述氯仿的用量为3~15mL/mmol氮杂环丙烷 化合物。
[0031]进一步，本发明的成环反应是在40~90°C下进行的，优选的反应温度为40~70°C。
[0032]本发明是以对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物作起始原料，甲苯磺酰基作为 吸电子取代基，可以降低氮杂环上的电子云密度，使其容易被亲核试剂进攻。开环反应后产 物上的对甲苯磺酰基采用常规方法即可去除，并不是本发明描述的重点，故本发明对其并 未予以说明。
[0033]本发明提供了一种以醛肟为亲核试剂，在氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾或三乙胺催 化剂条件下于乙腈溶剂体系中，采用醛肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，该方法除操作 简单，反应条件温和外，还具有以下优点：
[0034] 1)该反应使用氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾或三乙胺作催化剂，反应成本较低；
[0035] 2)溶剂乙腈环境友好，反应对水的耐受性强尤为可贵；
[0036]3)本发明成环方法具有广泛的普适性，对不同结构的氮杂环丙烷和醛肟成环反应 均可以获得较高的收率；
[0037]4)反应所得成环产物具有较高的区域选择性，特别是当氮杂环丙烷上取代基为脂 肪链时，反应表现出非常高的区域选择性。本发明具有很强的实际应用价值。
【具体实施方式】
[0038]本发明通过以下实施例进行进一步的说明，但不能将以下实施例理解为是对本发 明保护范围的限制。在不脱离本发明所述的技术范围内，任何对于本发明非本质的改进和 变化，都应该包含在本发明的技术范围内。
[0039]下面给出了对甲苯磺酰基活化的各种氮杂环丙烷化合物在不同的醛肟作用下进 行成环反应的实施例。
[0041] 实施例1:
[0042]在试管中加入结构式如la所不的氮杂环丙烷0.2mmol，〇亏2a 0.22mmol，20mol % KOH，乙腈l.OmL，加热至70°C下搅拌反应5h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层 析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表1中3a所示，采用核磁共振对产物进行表征 证实了产物的结构。
[0043]表1氮杂环丙烷la与苯甲醛肟2a的反应
[0045] 3aWhitesolid；mp106-107〇0；^NMR(600MHz,CDC13):δ7.65-7.66 (d,J= 8·2Ηζ，2Η)，7.60(s，lH),7.42-7.44(m，2H),7.35-7.39(m，3H)，7·10-7.12(d，J=8.1Hz， 2H)，5.26-5.27(d，J=4.0Hz，lH)，3.83-3.88(m，lH)，3.15-3.20(m，lH)，2.30-2.33(m，lH)， 2.30(s,3H),2.02-2.06(m,lH),l.71-1.74(m,lH),1.64-1.67(m,lH),1.30-1.41(m,2H), 1.19-1.29(m,2H)ppm.
[0046] 实施例2:
[0047] 在试管中加入结构式如la所不的氮杂环丙烷0.3mmol亏2b0.34mmol，15mol% KOH，乙腈1.5mL，加热至70°C下搅拌反应7h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层 析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表2中3b所示，采用核磁共振对产物进行表征 证实了产物的结构。
[0048]表2氮杂环丙烷la与肟2b的反应
[0050] 3bWhitesolid;mp169-17(^(^?NMR(600MHz，CDC13):S8.05(s，1H) ,7.65-7.67 (d，J= 8.1Hz，2H) ,7.57-7.59(dd，J= 1.6,1 ·6Ηζ，1Η) ,7.34-7.37(m，lH) ,7.11-7.13((1,J= 8.1Hz,2H) ,6.93-6.96(t,J= 7.4Hz,lH) ,6.90-6.92(d,J= 8.3Hz,lH) ,5.48-5.49(d,J= 3.9Hz,lH),3.84-3.89(m,4H),3.09-3.14(m,lH),2.32-2.35(m,lH),2.30(s,3H),2.02-2.05(m,lH),1.70-1.73(m,lH),l.64-1.66(m,lH),l.30-1.39(m,2H),l.19-1.29(m,2H) ppm.
[0051] 实施例3:
[0052] 在试管中加入结构式如la所示的氮杂环丙烷0.4mmol，〇亏2c0.44mmol，lOmol%Κ0Η，乙腈2.0mL，加热至70°C下搅拌反应8h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层 析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表3中3c所示，采用核磁共振对产物进行表征 证实了产物的结构。
[0053]表3氮杂环丙烷la与肟2c的反应
[0055] 3cWhitesolid；mp101-102°0；^NMR(600MHz,CDC13):δ7.66-7.68 (d,J= 8.2Hz，2H)，7.