专利名称：1－取代－n－亚磺酰基－2－氮杂环丙烷甲亚胺、制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含氮杂环丙烷取代基的亚胺化合物，具体的说是一种1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺，系由1-取代-2-氮杂环丙烷醛在路易斯酸的作用下和亚磺酰胺经缩合反应制得，这类化合物是制备α、β-二氨基膦酸、α、β-二氨基酸、α、β-二胺等重要有机化合物的关键中间体。
作为醛、酮的衍生物，亚胺的性质和醛、酮有很大的类似性，也有自身的独特性。一般来说，对亚胺的研究都是建立在对醛酮的研究基础上的。虽说有机化学家对2-氮杂环丙烷醛和2-氮杂环丙烷酮的研究报道有很多，但对2-氮杂环丙烷亚胺的研究却很少。据我们所知，文献中仅有一例关于2-氮杂环丙烷亚胺的报道，(Bartnik，R；Lanent，S.J.Chem.Research(S)，1982，287)作者通过苯基格氏试剂对1-叔丁基-2-氮杂环丙烷氰基加成生成1-叔丁基-2-氮杂环丙烷基苯基酮亚胺(该氮杂环丙烷亚胺不能分离)，并研究了它的还原反应。
显然含有氮杂环丙烷和亚胺这两个极具转化性官能团的2-氮杂环丙烷亚胺是一类非常重要的合成砌块，从它出发，可以合成一系列具有生理活性的分子。而迄今为止鲜有2-氮杂环丙烷亚胺的报道，可能和它们的稳定性差及难以不对称合成有关。
本发明的目的是提供一种光学活性的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺。本发明所得的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺是重要的合成中间体，可以用来合成光学活性的、-二氨基膦酸、α、β-二氨基酸、α、二胺等重要有机化合物，如合成光学活性的1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺等。
本发明的目的还提供一种光学活性的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺的简单方便的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种光学活性的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺的用途。
本发明的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺具有如下分子式 ，其中R1，R2＝C1-10的烷基或环烷基、芳烃基或芳基、所述的芳基 或萘基，式中R3、R4＝H、C1-4的烷基、NH2、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巯基，所述的芳烷基是苄基、苯己基。
本发明所述的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物可以是(2R，Ss)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物，(2S，Ss)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物，(2R，Rs)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物或(2S，Rs)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物。
本发明的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺是以2-氮杂环丙烷醛为原料，在有机溶剂和路易斯酸LA的存在下，与亚磺酰胺反应制得，可用下式表示 。2-氮杂环丙烷醛、亚磺酰胺、路易斯酸LA的摩尔比为1∶0.5-10∶0.1-10。反应温度为0至100，反应时间为5-200小时，其中R1R2同前所述，LA为MgSO4、TiCl4、Ti(OEt)4、Ti(OPri)4、CuSO4等。
本发明方法中，所述溶剂可以是极性或非极性溶剂，如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯等。采用本发明的方法所得产物可经重结晶、薄层层析、柱层析将两个异构体分开。如用重结晶方法，推荐溶剂为二氯甲烷-正己烷或异丙醇-石油醚。用薄层析和柱层析方法，所用的展开剂和体积比可以分别是乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0.1-10、异丙醇∶石油醚＝1∶1-500或二氯甲烷∶石油醚＝1∶0.1-10。
本发明的(2R，Ss)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺和(2S，Ss)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺是以2-氮杂环丙烷醛为原料，在路易斯酸LA的存在下，与(S)-亚磺酰胺反应制得，可用下式表示 本发明的(2R，Rs)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺和(2S，Rs)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺是以2-氮杂环丙烷醛为原料，在路易斯酸LA的存在下，与(R)-亚磺酰胺反应制得，可用下式表示 其中R1，R2同前所述，LA为MgSO4、TiCl4、Ti(OEt)4、Ti(OPri)4、CuSO4等。所述溶剂可以是极性或非极性溶剂，如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯等。
推荐反应温度为0至100，反应时间为5-200小时，2-氮杂环丙烷醛、亚磺酰胺、路易斯酸的摩尔比为1∶0.5-10∶0.1-100。所得产物可经重结晶、薄层层析、柱层析将两个异构体分开。如用重结晶方法，推荐溶剂为二氯甲烷-正己烷或异丙醇-石油醚。薄层析和柱层析所用展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0.1-10，或异丙醇∶石油醚＝1∶1-500或二氯甲烷∶石油醚＝1∶0.1-10。
本发明所得的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺是重要的合成中间体，可以用来合成光学活性的、-二氨基膦酸、α、β-二氨基酸、α、β-二胺等重要有机化合物，如光学活性的合成1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺等。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明内容。
实施例1(2R，Ss)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺和(2S，Ss)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺的制备。
将1-苄基-2-氮杂环丙烷醛3mmol和路易斯酸LA 0.3-300mmol溶于苯或二氯甲烷中，加入(S)-对甲苯亚磺酰胺1.5-30mmol，加热回流5-200小时后，加水淬灭反应，硅藻土过滤，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸除溶剂，柱层析，得(2R，Ss)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺340.1mg，产率38％，得(2S，Ss)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺356.8mg，产率40％。
产物(2R，Ss)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺分析如下[a]D20＝+473.3(c 1.09，CHCl3)；IR(neat)1615，1090cm-1；EI-MS m/z(％)299(M+1，0.31)，91(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.88(d，J＝6.5Hz，1H)，2.17(d，J＝3.0Hz，1H)，2.40(S，3H)，2.45-2.51(m，1H)，3.56(s，2H)，7.26-7.37(m，7H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H).Anal.Calcd for C17H18N2OSC，68.43；H，6.08；N，9.39.FoundC，68.09；H，5.97；N，9.32.
产物(2S，Ss)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺分析如下[a]D20＝+316.2(c 1.73，CHCl3)；IR(neat)1620，1096cm-1；EI-MS m/z(％)299(M+1，2.9)，91(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.92(d，J＝6.5Hz，1H)，2.25(d，J＝3.0Hz，1H)，2.41(S，3H)，2.45-2.49(m，1H)，3.45，3.63(AB，d＝13.5Hz，each1H)，7.25-7.33(m，7H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝7.4Hz，1H).Anal.Calcd for C17H18N2OSC，68.43；H，6.08；N，9.39.FoundC，68.29；H，6.15；N，9.11.
实施例2(2R，Rs)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺和(2S，Rs)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺的制备。
将1-苄基-2-氮杂环丙烷醛3mmol和路易斯酸LA 0.3-300mmol溶于苯或二氯甲烷中，加入(R)-对甲苯亚磺酰胺1.5-30mmol，加热回流5-200小时后，加水淬灭反应，硅藻土过滤，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸除溶剂，柱层析，得(2R，Rs)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺340.4mg，产率38％，得(2S，Rs)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺356.2mg，产率40％。
产物(2R，Rs)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺分析如下[a]D20＝-316.8(c 1.50，CHCl3)；IR(neat)1620，1096cm-1；EI-MS m/z(％)299(M+1，2.9)，91(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.92(d，J＝6.5Hz，1H)，2.25(d，J＝3.0Hz，1H)，2.41(S，3H)，2.45-2.49(m，1H)，3.45，3.63(AB，d＝13.5Hz，each 1H)，7.25-7.33(m，7H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝7.4Hz，1H).Anal.Calcd forC17H18N2OSC，68.43；H，6.08；N，9.39.FoundC，68.29；H，6.15；N，9.11.
产物(2S，Rs)-1-苄基N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺分析如下[a]D20＝-472.1(c 1.50，CHCl3)；IR(neat)1615，1090cm-1；EI-MS m/z(％)299(M+1，0.31)，91(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.88(d，J＝6.5Hz，1H)，2.17(d，J＝3.0Hz，1H)，2.40(S，3H)，2.45-2.51(m，1H)，3.56(S，2H)，7.26-7.37(m，7H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H).Anal.Calcd for C17H18N2OSC，68.43；H，6.08；N，9.39.FoundC，68.09；H，5.97；N，9.32.
实施例3(2R，Ss)-1-苄基-N-叔丁基亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺和(2S，Ss)-1-苄基-N-叔丁基亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺的制备。
将1-苄基-2-氮杂环丙烷醛3mmol和路易斯酸LA 0.3-300mmol溶于苯或四氢呋喃中，加入(S)-叔丁基亚磺酰胺1.5-30mmol，室温下反应5-200小时后，加水淬灭反应，硅藻土过滤，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸除溶剂，柱层析，得(2R，Ss)-1-苄基-N-叔丁基亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺336.6mg，产率36％，得(2S，Ss)-1-苄基-N-叔丁基亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺362.8mg，产率43％。
(2R，Ss)-1-苄基-N-叔丁基亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺的分析如下IR(neat)1621，1084cm-1；EI-MS m/z(％)265(M+1，45)，91(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.19(S，9H)，1.91(d，J＝3.0Hz，1H)，2.20(d，J＝2.9Hz，1H)，2.50-2.54(m，1H)，3.55，3.61(AB，JAB＝13.5Hz，2H)，7.25-7.34(m，5H)，7.60(d，J＝7.3Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H).Anal.Calcd for C14H20N2OSC，63.60；H，7.62；N，10.60.FoundC，63.38；H，7.63；N，10.52.
(2S，Ss)-1-苄基-N-叔丁基亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺的分析如下IR(neat)1622，1085cm-1；EI-MS m/z(％)265(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.13(S，9H)，1.96(d，J＝6.4Hz，1H)，2.27(d，J＝3.0Hz，1H)，2.45-2.49(m，1H)，3.37，3.78(AB，JAB＝13.6Hz，2H)，7.24-7.33(m，5H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H).Anal.Calcd for C14H20N2OSC，63.60；H，7.62；N，10.60.FoundC，63.39；H，7.53；N，10.65.
实施例4(2R，Rs)-1-苄基-N-叔丁基亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺和(2S，Rs)-1-苄基-N-叔丁基亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺的制备。
将1-苄基-2-氮杂环丙烷醛3mmol和路易斯酸LA 0.3-300mmol溶于苯或四氢呋喃中，加入(R)-叔丁基亚磺酰胺1.5-30mmol，室温下反应5-200小时后，加水淬灭反应，硅藻土过滤，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸除溶剂，柱层析，得(2R，Rs)-1-苄基-N-叔丁基亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺337.3mg，产率37％，得(2S，Rs)-1-苄基-N-叔丁基亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺359.4mg，产率42％。
(2R，Rs)-1-苄基-N-叔丁基亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺的分析如下IR(neat)1622，1085cm-1；EI-MS m/z(％)265(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.13(S，9H)，1.96(d，J＝6.4Hz，1H)，2.27(d，J＝3.0Hz，1H)，2.45-2.49(m，1H)，3.37，3.78(AB，JAB＝13.6Hz，2H)，7.24-7.33(m，5H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H).Anal.Calcd for C14H20N2OSC，63.60；H，7.62；N，10.60.FoundC，63.39；H，7.53；N，10.65.
(2S，Rs)-1-苄基-N-叔丁基亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺的分析如下IR(neat)1621，1084cm-1；EI-MS m/z(％)265(M+1，45)，91(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.19(S，9H)，1.91(d，J＝3.0Hz，1H)，2.20(d，J＝2.9Hz，1H)，2.50-2.54(m，1H)，3.55，3.61(AB，JAB＝13.5Hz，2H)，7.25-7.34(m，5H)，7.60(d，J＝7.3Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H).Anal.Calcd for C14H20N2OSC，63.60；H，7.62；N，10.60.FoundC，63.38；H，7.63；N，10.52.
实施例5(2R，Ss)-1-取代基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺和(2S，Ss)-1-取代基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺的制备。
同实施1或3操作，以(S)-亚磺酰胺为原料，与1-取代基-2-氮杂环丙烷醛反应，结果如下
其中R1，R2如下A.m-MeNHC6H4I.(CH3)3CB.p-NH2C6H4J.
C.0-EtOC6H4D.p-MeSC6H4K.P-CH3C6H4E
L.CH3M.C6H5CH2F.C6H5C6H12N.C6H5G.C8H16O.C2H5H.
P.C3H7Q.C6H5C2H4实施例6(2R，Rs)-1-取代基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺和(2S，Rs)-1-取代基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺的制备。
同实施2或4操作，以(R)-亚磺酰胺为原料，与1-取代基-2-氮杂环丙烷醛反应，结果如下
其中R1，R2如上。
权利要求
1.一种具有多种手性中心的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物，其特征是具有如下分子式 ，其中R1，R2＝C1-10的烷基或环烷基、芳基或芳烷基，所述的芳基是 或萘基，式中R3、R4＝C1-4的烷基、NH2、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巯；所述的芳烷基具有C6H5CnH2n的分子式，其中n＝1-8。
2.一种如权利要求1所述的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物，其特征是分子式为 的(2R，Ss)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物，其中R1、R2同权利要求1所述。
3.一种如权利要求1所述的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物，其特征是分子式为 的(2S，Ss)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物，其中R1、R2同权利要求1所述。
4.一种如权利要求1所述的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物，其特征是分子式为 的(2R，Rs)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物，其中R1、R2同权利要求1所述。
5.一种如权利要求1所述的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物，其特征是分子式为 的(2S，Rs)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物，其中R1、R2同权利要求1所述。
6.一种如权利要求1所述的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物的制备方法，其特征是在有机溶剂和路易斯酸LA的存在下，分子式为 的2-氮杂环丙烷醛与分子式为 的亚磺酰胺反应制得，2-氮杂环丙烷醛、亚磺酰胺、路易斯酸LA的摩尔比为1∶0.5-10∶0.1-10，反应温度为0至100，反应时间为5-200小时，其中R1R2同前所述，LA为MgSO4、TiCl4、Ti(OEt)4、Ti(OPri)4、CuSO4。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是所述的有机溶剂包括苯、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、二氯化碳、甲苯、环己烷、石油醚、丙酮、吡啶、三氯甲烷、正己烷、正庚烷或二氧六环在内的极性或非极性溶剂。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征是所得产物经重结晶、薄层层析或柱层析进行拆分。
9.如权利要求8所述的制备方法其特征是用柱层析、薄板层析或结晶方法进行拆分时， 采用的展开剂和体积比是乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0.1-10、异丙醇∶石油醚＝1∶1-500或二氯甲烷∶石油醚＝1∶0.1-10。
10.如权利要求1所述的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺类化合物的途，其特征是用于制备α、β-二氨基膦酸、α、β-二氨基酸、α、β-二胺化合物。
全文摘要
本发明是一种包括(2R,Ss)、(2S,Ss)、(2R,Rs)和(2S,Rs)－单一构型在内的1－取代－N－亚磺酰基－2－氮杂环丙烷甲亚胺。该化合物系由1－取代－2－氮杂环丙烷醛与(R)或(S)亚磺酰胺在路易斯酸的存在下缩合反应后经分离而得。1－取代－N－亚磺酰基－2－氮杂环丙烷甲亚胺是制备α、β－二氨基膦酸、α、β－二氨基酸、α、β－二胺等重要有机化合物的关键中间体。
文档编号C07D203/06GK1308062SQ01105488
公开日2001年8月15日 申请日期2001年2月28日 优先权日2001年2月28日
发明者侯雪龙, 李斌峰, 张明杰, 戴立信 申请人:中国科学院上海有机化学研究所