专利名称：：作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物的制作方法
技术领域：
：本发明提供了一类新的化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或病症，特别是涉及Abl、Bcr-Abl、Aurora-A、SGK、Tie-2、Trk-B、FGFR3、c-kit、b-RAF、c脚RAF、DYRK2、Fms、Fyn和PDGFRa以及PDGFR卩激酶异常激活的疾病或病症的方法。背景蛋白激酶代表一大族蛋白质，它们在调节各种细胞过程和保持对细胞功能的控制中扮演重要角色。这些激酶的部分非限定性例子包括:受体酪氨酸激酶例如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)，神经生长因子受体trkB、Met，和成纤维细胞生长因子受体FGFR3;非受体酪氨酸激酶例如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src;以及丝氨^7苏氨酸激酶如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)和SAPK2a、SAPK2卩和SAPK3。在许多疾病状态中已经观察到了异常的激酶活性，包括良性和恶性的增殖性疾病以及由免疫和神经系统不合适的激活所导致的疾病。本发明的新化合物可以抑制一种或多种蛋白激酶活性，因此预期其可用于治疗激酶相关的疾病。发明概述一方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体及异构体混合物；和这些化合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Xj选自CH和N;Y选自S和NRs;其中Rs选自氢和d-6烷基；Z选自C和S(O);A选自氢和d-6烷基；R2选自C6.12芳基和-NRsR4;R3选自氢和C"烷基；R4是-XRs;其中X选自键、C,-6亚烷基和Cwo亚杂芳基；其中Rs选自C64芳基和Cw。杂芳基；其中所述的R5的芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自d.6烷基、卤代-d-6烷基、<:3-8杂环烷基、-<:(0)116117和^116<:(0)117的基团所取代；其中R6选自氢和C"烷基；R7选自<:6-10芳基和Cwo杂芳基；其中所述的R7的芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自-Rs和-ORs的基团所取代；其中Rs选自Cw烷基、卣代-C^烷基、<:6.12芳基、Cwc杂芳基和C3-8杂环烷基-C(M烷基；其中所述的Rs的芳基、杂芳基和杂环烷基取代基任选地被Cw烷基所取代；或者R3和R4同R3和R4所连接的原子一起形成任选地被-C(0)NR6R9取代的Cw杂环烷基；其中R6选自氢和d_6烷基且R9选自Cwo芳基和Ci"o杂芳基。第二方面，本发明提供了包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个的异构体及异构体混合物；或其可药用盐，和一种或多种合适的赋形剂的混合物的药物组合物。第三方面，本发明提供了治疗动物疾病的方法，其中抑制激酶活性，特别是抑制Abl、Bcr画Abl、Aurora画A、SGK、Tie画2、Trk-B、FGFR3、c画kit、b画RAF、c画RAF、DYRK2、Fms、Fyn和PDGFRa和/或PDGFRp活性可预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状，该方法包括给动物施用治疗有效量式I的化合物或其N-氧化物衍生物、单个的异构体及异构体混合物、或其可药用盐。第四方面，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中在所述疾病中，激酶活性，特别是Abl、Bcr-Abl、Aurora-A、SGK、Tie-2、Trk-B、FGFR3、c-kit、b画RAF、c画RAF、DYRK2、Fms、Fyn和PDGFRa和/或PDGFRp活性对于该疾病的病理和/或症状起作用。第五方面，本发明提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体及异构体混合物和其可药用盐的方法。本发明的详细描述定义作为基团或者作为其它基团例如卣代烷基和烷氧基的结构元素的"烷基"可以是直链或支链的。d-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卣代烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。"芳基"是指包含6至10个环碳原子的单环或稠合双环芳环系统。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。"亚芳基"是指由芳基衍生的二价基团。"杂芳基"是其中一个或多个环碳原子被杂原子代替的如上面所定义的芳基。例如，Cwo杂芳基包括吗啉代、吡咬基、吲咮基、-引喳基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧咬基、呋喃基、嗜唑基、异嚅唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、塞吩基等。"环烷基"是指包含所示环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合的双环或桥接的多环系统。例如，Cwo环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。"杂环烷基"是指如本申请中所定义的环烷基，条件是所述的一个或多个环碳原子被选自-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(OV的部分所替代，其中R是氢、d—4烷基或氮保护基团。例如，本申请中用于描述本发明化合物的Qj-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌咬基、哌啶酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺4.5癸-8-基等。"卣素"(或卣代)优选地表示氯或氟，但是也可以是溴或碘。"激酶小组，，是一种激酶目录，其包含Abl(人)、Abl(T3151)、JAK2、JAK3、ALK、JNKlal、ALK4、KDR、Aurora國A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP誦K2、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠)、Met、CDKl/细胞周期蛋白B、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFRa、CK2、PDK1、c-kit、Pim-2、c-RAF、PKA(h)、CSK、PKBoucSrc、PKCa、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2a、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK邓、Syk、IGF画1R、Tie-2、IKK卩、TrKB、IR、WNK3、IRAK4、ZAP画70、ITK、AMPK(大鼠)、LIMK1、Rsk2、Axl、LKB1、SAPK2(5、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/细胞周期蛋白A、MINK、SRPK1、CDK3/细月包周期蛋白E、MKK4(m)、TAK1、CDK5/p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6/细胞周期蛋白D3、MLCK、TrkA、CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1、MRCKp、TSSK1、CHK1、MSK1、Yes、CKld、MST2、ZIPK、c-Kit(D816V)、MuSK、DAPK2、NEK2、DDR2、NEK6、DMPK、PAK4、DRAK1、PAR誦lBa、EphAl、PDGFRp、EphA2、Pim國l、EphA5、PKB卩、EphB2、PKC卩I、EphB4、PKC8、FGFR1、PKCii、FGFR2、PKC0、FGFR4、PKD2、Fgr、PKGip、Fltl、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、IKKa、RIPK2、IRR、ROCK醫II(人)、JNK2a2、Rse、JNK3、Rskl(h)、PI3Ky、PI3和PI3-K卩。用激酶小组(野生型和/或其突变型)对本发明的化合物进行篩选，所述化合物抑制至少一种所述小组成员的活性。"BCR-Abl突变型，，是指野生型序列中的一个或多个氨基酸发生改变。BCR-ABL中的突变通过破坏蛋白和抑制剂(例如，Gleevec等)之间的关键接触点而起作用，其更经常通过诱导从无活性状态向活性状态的转变，即转化成BCR-ABL和Gleevec不能结合的构象而起作用。根据临床样品分析，发现与抗性表型相关的突变型的所有组成成分随时间进行緩慢但持续不断地日益增加。突变似乎聚集于四个主要区域中。一组突变(G250E、Q252R、Y253F/H、E255K/V)包括形成ATP的磷酸结合回路(也称为P-回路)的氨基酸。在Gleevec结合部位中可以发现第二组突变(V289A、F311L、T315I、F317L)并且其通过氢键或范德华相互作用直接与该抑制剂发生相互作用。第三组突变(M351T、E355G)亲密聚集于催化结构域附近。第四组突变(H396R/P)位于活化回路中，其构象是控制激酶活化/失活的分子开关。在CML和ALL患者中探测到的与Gleevec抗药性有关的BCR-ABL点突变包括M224V、L248V、G250E、G250R、Q252R、Q252H、Y253H、Y253F、E255K、E255V、D276G、T277A、V289A、F311L、T315I、T315N、F317L、M343T、M315T、E355G、F359V、F359A、V379I、F382L、L387M、L387F、H396P、H396R、A397P、S417Y、E459K和F486S(用单一字母代码表示的氨基酸位置是GenBank序列，登记号AAB60394的这些位置，并且相当于la型ABL;Martinelli等人，Haematologica/TheHematologyJournal,2005年4月；卯-4)。除非在本发明中特别说明，否则Bcr-Abl是指该酶的野生型及其突变型形式。"治疗"是指减轻或减少疾病和/或其伴发症状的方法。优选实施方案说明融合蛋白BCR-Abl是将Abl原癌基因与Bcr基因融合的相互易位的结果。继而BCR-Abl能够通过增加有丝分裂活性来转化B细胞。这种增加导致对细胞凋亡的敏感性下降，并且改变CML祖细胞的粘附与复位。本发明提供了用于治疗与激酶有关的疾病、特别是与Abl、Bcr-Abl、Aurora-A、SGK、Tie画2、Trk画B、FGFR3、c-kit、b-RAF、c-RAF、DYRK2、Fms、Fyn和PDGFRa和PDGFRp激酶有关的疾病的化合物、组合物和方法。例如，与BCR-Abl有关的白血病和其它增殖性病症可通过抑制野生型和突变型的BCR-Abl进行治疗。在一个实施方案中，涉及的式I的化合物是式Ia的化合物其中&选自CH和N;Y选自S和NRs;其中Rs选自氢和d-6烷基；n选白0、1和2;R！选自氢和烷基；且Rl2选自氢、d-6烷基、卤代-d-6烷基、C3-8杂环烷基、-C(0)NR6R7和-NR6C(0)R7;其中R6选自氢和C"烷基；&选自C6.10芳基和Cw。杂芳基；其中所述的R7的芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自-Rs和-ORs的基团所取代；其中Rs选自Cw烷基、卤代-d-6烷基、C^芳基、Cwo杂芳基和Cw杂环烷基-QM烷基；其中所述的Rs的芳基、杂芳基和杂环烷基取代基任选地被d—6烷基所取代。在另一个实施方案中，^选自CH和N;Y选自S和N(CH3);且是氢。在另一个实施方案中，Ri2是氢、曱基、-C(0)NHR7、-NHC(0)R7、-N(CH3)C(0)R7和吗啉代；其中R7选自苯基和异-恶唑基；其中所述的R7的苯基或喝唑基任选地被l至2个选自异-丁基、三氟甲基、苯氧基、乙基-哌溱基-甲基、曱基-哌嗪基-曱基、甲基-咪唑基和吗啉代-甲基的基团所取代。本发明优选的化合物选自6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省(indacene)-2-甲酸3-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基-酰胺；l-曱基-l，6画二氢-l，5，6-三氮杂-as-引达省-2-甲酸[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基l-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸苯基酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸3-三氟甲基-千基酰胺；吗啉-4-基-(6H-l-硫杂-5，6-二氮杂隱as-引达省-2-基)-曱酮；2-苯磺酰基-l-甲基-l，6-二氢-l，5，6-三氮杂-as-引迖4';6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸[3-(3-三氟甲基-苯曱酰基氨基)-苯基l-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸[3-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸[2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸{2-甲基-5-[甲基-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基卜苯基}-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸{5-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基曱酰基-2-甲基-苯基}-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸{2-曱基-5-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯曱酰基氨基-苯基}-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸2-甲基-5-(3-吗啉_4-基甲基-5-三氟甲基-苯基氨基曱酰基)-苯基卜酰胺；6H-l-硫杂-5,6-二氮杂-as-《1达省-2-甲酸{2-甲基-5-[4-(2-甲基-咪唑-l-基)-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基l-苯基)-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸{2-甲基_5-[4-(4-甲基-哌溱-l-基曱基)-3-三氟甲基-苯基氨基曱酰基-苯基}-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸[5-(5-叔-丁基-异嗜、唑-3-基氨基甲酰基)-2-曱基-苯基j-酰胺；4-(6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-羰基)-哌溱-1-甲酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸{1-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基l-lH-咪唑-2-基)-酰胺；1-甲基-1，6-二氢-1，5，6-三氮杂-as-《1达省-2-曱酸[2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯曱酰基氨基)-苯基-酰胺；l-甲基-l,6-二氢-l，5，6-三氮杂-as-引达省-2-曱酸[3-(3-三氟甲基-苯曱酰基氨基)-苯基]-酰胺；l-曱基-l，6-二氢-l,5,6-三氮杂-as-引达省-2-曱酸3-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基l-酰胺；6H-l-硫杂-5,6，7-三氮杂-as-引达省-2-甲酸[3-(3-三氟曱基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺；6H-l-硫杂-5，6，7-三氮杂-as-引达省-2-甲酸[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯曱酰基氨基)-苯基I-酰胺；6H-l-硫杂-5，6，7-三氮杂-as-引达省-2-甲酸[2-甲基-5-(4-吗啉-4-基曱基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基l-酰胺；611-1-硫杂-5，6-二氮杂-38-引达省-2-甲酸3-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基-酰胺；6H-1-硫杂-5，6-二氮杂^-引达省-2-甲酸[3-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基曱酰基)-苯基-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸[3-甲氧基-5-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟曱基-苯基氨基甲酰基)-苯基I-酰胺；6H-l-硫杂-5,6-二氮杂-as-1达省-2-曱酸{3-甲氧基-5-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基1-苯基}-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸(3-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-3-三氟甲基-苯基氨基曱酰基卜5-甲氧基-苯基}-酰胺；和6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸[2-甲基-5-(5-三氟曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基I-酰胺。本发明另外优选的化合物详述于下文的实施例和表I中。药理和用途本发明的化合物可调节激酶的活性并因此可用于治疗其中激酶与疾病的病理和/或症状有关的的疾病或病症。用这里所述的化合物和组合物以及用这里所述方法来抑制的激酶的实例非限制性地包括Abl、Bcr-Abl(野生型和突变型形式)、Aurora-A、SGK、Tie-2、Trk-B、FGFR3、c-kit、b-RAF、c画RAF、DYRK2、Fms、Fyn和PDGFRa和PDGFRp。Aurora有丝分裂蛋白激酶(A、B和C)是丝氨^/苏氨酸激酶，其在得自各类肿瘤的细胞中常常过表达。Aurora-A通过其与包括p53在内的各种细胞周期调节剂的相互作用而在M期中调节中心体功能。Aurora-A中共有的编码区多形性也影响着乳癌或食管癌的风险。Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)参与细胞周期的调节、细胞对基因毒性应激反应的响应以及通过整联蛋白信号对细胞环境信息的传递。总之，Abl蛋白似乎作为整合各种细胞内和细胞外信号的细胞組件起到复杂的作用，并对细胞周期和细胞凋亡起着决定性影响。Abelson酪氨酸激酶包括亚型衍生物如具有失调的酪氨酸激酶活性的嵌合融合的(癌蛋白)BCR-Abl，或v-Abl。BCR-Abl在95。/。的慢性骨髓性白血病(CML)和10%的急性淋巴细胞白血病的发病机制中起关键的作用。STI-571(Gleevec)是致癌性BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制剂并用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)。然而，CML急性发作阶段的一些患者由于BCR-Abl激酶的突变而对STI-571耐受。目前已报道了超过22种突变，最常见的是G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。本发明化合物抑制abl激酶，尤其是v-abl激酶。本发明化合物也抑制野生型BCR-Abl激酶和突变的BCR-Abl激酶并因此适于治疗Bcr-abl阳性的癌症和肿瘤疾病，如白血病(尤其是慢性骨髓性白血病和急性淋巴细胞白血病，在这些疾病中尤其是发现了细胞凋亡作用机制)，并且还显示对白血病干细胞亚组有作用，并且有可能用于在取出所述细胞(例如，取出骨髓)后在体外纯化这些细胞并在清除了其中的癌细胞后再将细胞植入(例如，再植入被纯化的骨髓细胞)。Ras-Raf-MEK-ERK信号通路介导了对生长信号的细胞应答。在约15%的人类癌症中Ras突变为致癌基因的形式。Raf家族属于丝氨^/苏氨酸蛋白激酶，它包括三个成员，A-Raf、B-Raf和c-Raf(或Raf-l)。Raf成为药物耙点的焦点集中于Raf作为Ras的下游效应器的关系上。然而，最近的资料表明B-Raf在某些肿瘤的形成中起到突出的作用，并不需要活化的Ras等位基因(Nature417，949-954(2002年7月1日)。特别是已经在很大比例的恶性黑色素瘤中检测到了B-Raf突变。现有的对黑素瘤的医学治疗受限于其疗效，尤其是对晚期黑素瘤。本发明化合物还抑制涉及b-Raf激酶的细胞过程，这提供了一种新的治疗人类癌症、尤其是黑素瘤的机会。本发明化合物还抑制涉及c-Raf激酶的细胞过程。c-Raf被ras致癌基因活化，该基因在大量人类癌症中产生突变。因此，对c-Raf激酶活性的抑制可提供预防ras介导的肿瘤生长的途经Campbe11，S.L.，Oncogene,17，1395(1998)。PDGF(血小板衍生的生长因子)是一种十分常见的生长因子，它在细胞正常生长和病理性细胞增殖中都起到重要作用，如在癌发生和血管平滑肌细胞疾病如动脉粥样硬化和血栓形成中所见到的。本发明化合物可抑制PDGF受体(PDGFR)活性，因此适用于治疗肺瘤疾病，如神经胶质瘤、肉瘤、前列腺肺瘤以及结肠、乳腺和卵巢的肿瘤。本发明化合物不仅可用作肺瘤抑制物质(例如在小细胞肺癌中)，而且可用作治疗非恶性增殖性病症(例如动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病和纤维化)以及保护干细胞(例如对抗化疗药如5-氟尿嗜啶的血液毒性作用)和治疗哮喘的药物。本发明化合物尤其可用于治疗对抑制PDGF受体激酶有反应的疾病。本发明化合物显示出对治疗由移植，例如同种异体移植导致的疾病，尤其是组织排斥反应，如尤其是闭塞性细支气管炎(OB),即同种异体肺移植物的慢性排斥反应有效。与未患OB的患者相比，那些OB患者经常表现出支气管肺泡灌洗液中PDGF浓度升高。本发明化合物对于与血管平滑肌细胞迁移和增殖相关的疾病(其中PDGF和PDGF-R通常也起作用)，例如再狭窄和动脉粥样硬化也有效。这管平滑肌细胞增殖和迁移的影'本发明化合物来证明，也可通过研究其对体内机械性损伤后血管内膜增厚的影响来证明。神经营养因子受体的trk家族(trkA、trkB、trkC)促进神经元和非神经元组织的存活、生长和分化。TrkB蛋白在小肠和结肠的神经内分泌型细胞、胰脏的a细胞、淋巴结和脾脏的单核细胞和巨噬细胞、以及表皮颗粒层中进行表达(Shibayama和Koizumi,1996)。TrkB蛋白的表达与Wilms肿瘤和成神经细胞瘤的不良*有关。而且，TrkB可在癌性前列腺细胞中表达，而在正常细胞中不表达。Trk受体的信号通路下游涉及通过Shc、活化的Ras、ERK-1和ERK-2基因的MAPK活化级联反应，以及PLC-y转导通路(Sugimoto等人，2001)。激酶c-Src传递许多受体的致癌信号。例如，在肿瘤中EGFR或HER2/neu的过表达可引起c-src的组成型激活，其为恶性细胞所特有，在正常细胞中不存在。另一方面，c-src表达缺失的小鼠表现出骨硬化病的表型，这说明c-src在破骨细胞功能中起关键作用，并且可能涉及于相关的病症。Tec家族的激酶Bmx是一种非受体蛋白酪氨酸激酶，控制着乳房上皮癌细胞的增殖。成纤维细胞生长因子受体3显示对骨生长具有负面调节作用，并抑制软骨细胞增殖。致死性发育不全是成纤维细胞生长因子受体3的不同突变导致的，且一种突变型TDIIFGFR3具有组成型酪氨酸激酶活性，其活化转录因子Statl，导致细胞周期抑制因子的表达、生长停止和异常骨发育(Sn等人，Nature,1997，386，288-292)。FGFR3也经常在多发性骨髓瘤型癌症中表达。FGFR3活性的抑制剂可用于治疗T-细胞介导的炎症或自身免疫性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、II型胶原关节炎、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、青少年型糖尿病、干燥综合征、甲状腺疾病、结节病、自身免疫性眼色素层炎、炎症性肠病(局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、乳糜泻和重症肌无力。胃肠间质肿瘤(GIST)是人胃肠道最常见的间质肿瘤。差不多所有的GIST都表达Kit(一种原癌基因c-kit编码的受体酪氨酸激酶)。与基因扩增相比，在食管和肺腺癌中更频繁地发生DYRK2(双重特异性酪氨酸-磷酸化和-调节的蛋白激酶2)过表达。血清和糖皮质激素调节激酶(SGK)的活性与紊乱的离子通道特别是钠和/或钾通道活性有关，因此本发明的化合物可用于治疗高血压。Lin等人(1997)J.Clin.Invest.100，8:2072-2078和P.Lin(1998)PNAS95,8829-8834已经证明，在腺病毒感染期间或在乳房肿瘤和黑素瘤异种移植模型中注射Tie-2(Tek)的胞外结构域期间，肿瘤生长和血管形成受到抑制，且肺转移减少。Tie2抑制剂可用于新血管形成不当的情况(即，可用于糖尿病性视网膜病、慢性炎症、银屑病、卡波齐肉瘤、由黄斑变性导致的慢性新血管形成、类风湿性关节炎、婴儿血管瘤和癌症中)。Lck在T-细胞信号传导中起作用。缺乏Lck基因的小鼠形成胸腺细胞的能力很差。作为T-细胞信号正向激活剂的Lck功能表明Lck抑制剂可以用于治疗自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎。已经表明JNK同其它MAPK—起在介导细胞对下列疾病的响应中起作用癌症、凝血酶诱导的血小板聚集、免疫缺陷病症、自身免疫性疾病、细胞死亡、过敏症、骨质疏松症及心脏病。与JNK通路的激活有关的治疗靶点包括慢性骨髓性白血病(CML)、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、局部缺血、癌症和神经变性疾病。鉴于与肝病和肝缺血发作有关的JNK活化的重要性，本发明化合物还可用于治疗各种肝脏病症。JNK在心血管疾病如心肌梗塞或充血性心衰中的作用也已有报道，它表明JNK介导对各种形式的心脏应激的肥大响应。已证明JNK级联在T-细胞活化(包括IL-2启动子的激活)中也起作用。所以，JNK抑制剂在改变病理性免疫应答中具有治疗价值。在各种癌症中，JNK活化的作用也已被确定，提示JNK抑制剂在癌症中的潜在用途。例如，组成型活化的JNK与HTLV-1介导的肿瘤发生有关[Oncogene13:135-42(1996)1。JNK可能在卡波齐肉瘤(KS)中也起作用。涉及KS增殖的其他细胞因子(例如血管内皮生长因子(VEGF)、IL-6及TNFot)的其他增殖作用可能也是由JNK介导的。另外，在p210BCR-ABL转化细胞中c-jun基因的调控对应于JNK活性，提示JNK抑制剂在治疗慢性骨髓性白血病中的作用(CML)[Blood92:2450-60(1998)1。认为某些异常增殖情况与raf的表达有关，因此认为其对raf表达的抑制有响应。Raf蛋白异常的高水平表达也与转化及异常的细胞增殖有关。认为这些异常增殖情况也会对raf表达的抑制有响应。例如，据报道所有肺癌细胞系的60%都表达异常高水平的c-rafmRNA和蛋白，因此相信c-raf蛋白的表达在异常细胞增殖中起到一定的作用。异常增殖病症的另外的实例有过度增殖性疾病，例如癌症、肿瘤、增生、肺纤维化、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管中平滑肌细胞增殖，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。Raf参与其中的细胞信号通路还涉及以T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)为特征的炎性病症，例如，组织移植排斥、内毒素性休克和肾小球肾炎。应激活化蛋白激酶(SAPK)是蛋白激酶的一个家族，它代表了导致c-jun转录因子活化和c-jun调控的基因表达的信号转导通路的倒数第二步。具体而言，c-jun涉及编码参与由于基因毒性损伤而受损的DNA修复的蛋白的基因转录。所以，在细胞中抑制SAPK活性的药物能够阻止DNA修复并使细胞对导致DNA损伤或抑制DNA合成并诱导细胞凋亡或抑制细胞增殖的药物敏感。有丝分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)是保守信号转导通路的成员，其响应于各种细胞外信号而活化转录因子、翻译因子及其它靶分子。通过有丝分裂原活化的蛋白激酶激酶(MKK)，MAPK通过具有Thr-X-Tyr序列的双磷酸化基序上的磷酸化作用而活化。在高级真核细胞中，MAPK信号传递的生理学作用与细胞事件如增殖、肺瘤形成、发展及分化相关联。因此，通过这些通路(尤其通过MKK4和MKK6)调节信号转导的能力可导致开发出用于与MAPK信号传递有关的疾病如炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症的治疗和预防性疗法。18人核糖体S6蛋白激酶家族由至少8个成员组成(RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)。核糖体蛋白S6蛋白激酶发挥重要的多效性功能，其中一个重要的作用是在蛋白生物合成过程中调节mRNA翻译(Eur.J.Biochem2000年11月；267(21):6321-30,ExpCellRes.1999年11月25曰；253(1):100-9，MolCellEndocrinol.1999年5月25日；151(1-2):65-77)。S6核糖体蛋白通过p70S6的磷酸化作用也参与了细胞游动性(Immunol.CellBiol.2000年8月；78(4):447-51)和细胞生长(Prog.NucieicAcidRes.Mol.Bioi"2000;65:101陽27)的调节,因此在肿瘤转移、免疫应答和组织修复以及其它病症中非常重要。SAPK，s(也称为"junN末端激酶"或"JNK's")是蛋白激酶的一个家族，它代表了导致c-jun转录因子活化和c-jim调控的基因表达的信号转导通路的倒数第二步。具体而言，c-jun涉及编码参与由于基因毒性损伤而受损的DNA修复的蛋白的基因转录。在细胞中抑制SAPK活性的药物能够阻止DNA修复并使细胞对那些通过诱导DNA损伤而起作用的癌症治疗方式敏感。BTK在自身免疫和/或炎性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性血管炎(multiplevasculitides)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力和孝喘中起作用。由于BTK在B-细胞活化中的作用，BTK抑制剂可用作B细胞介导的致病行为(例如产生自身抗体)的抑制剂，并用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。CHK2是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的检查点激酶家族的一员并参与DNA损伤例如由环境诱变剂和内源性的活性氧类所致损伤的监督机制。因此，它可以作为肿瘤抑制物和癌症治疗的耙点。CSK影响癌症细胞，特别是结肠癌的转移能力。Fes是参与多种细胞因子的信号传导通路和骨髓细胞的分化的非-受体蛋白酪氨酸激酶。Fes也是粒细胞分化机制的关键成分。在白血病和骨髓增生异常综合征中涉及Flt3受体酪氨酸激酶活性。在约25。/。的AML中，白血病细胞在细胞表面上表达自身礴酸化(p)FLT3酪氨酸激酶的組成型活性形式。p-FLT3的活性利于白血病细胞生长和存活。急性白血病患者(其白血病细胞表达p-FLT3激酶活性)具有较差的总体临床效果。p-FLT3激酶活性的抑制诱导了白血病细胞的细胞凋亡(程序性细胞死亡)。IKKa和IKK卩(l&2)的抑制剂用于治疗下列疾病，包括类风湿性关节炎、移植排斥反应、炎性肠病、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、4艮屑病、多发性硬化症、中风、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默症、脑缺血、外伤性脑损伤、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、蛛网膜下腔出血或其他与脑内和中枢神经系统内炎症介质的过量产生有关的疾病或病症。Met与大多数类型的主要人类癌症有关，其表达通常与较差的预后和转移相关联。Met抑制剂可用于治疗下列疾病，包括癌症如肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、结肠癌、乳癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、霍奇金病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌症(例如，甲状腺、曱状旁腺或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌症、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌症(例如肾细胞癌、肾盂癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经系统瘤(例如，原发性CNS淋巴瘤、脊柱肺瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)、血液癌(例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病等)、巴雷特食管(癌前综合征)、赘生性皮肤疾病、银屑病、蕈样真菌病和良性前列腺肥大、糖尿病相关的疾病(例如糖尿病性视网膜病、^L网膜缺血和视网膜新生血管形成)、肝硬化、心血管疾病(如动脉粥样石更化)、免疫性疾病(如自身免疫性疾病)和肾脏疾病。优选的疾病为癌症，如急性骨髓性白血病和结直肠癌。Nima-相关的激酶2(Nek2)是细胞周期调控的蛋白激酶，当位于中心体的有丝分裂开始时它具有最大活性。功能研究表明Nek2调节中心体的分离和纺锤体的形成。在衍生自人类肿瘤(包括子宫颈、卵巢、前列腺的肿瘤并且特别是乳房肿瘤)的细胞系中，Nek2蛋白提高了2-5倍。p70S6K介导的疾病或情况非限制性地包括增殖性疾病，如癌症和结节性硬化症。根据前述，本发明进一步提供了在需要此类治疗的患者中预防或治疗任何上述疾病或病症的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量(参见下文中的"给药和药物组合物")式I的化合物或其可药用盐。对于任何上述用途，所需剂量将根据给药方式、待治疗的具体情况和所期望的疗效而变化。给药和药物组合物本发明的化合物通常将通过本领域已知的任何常规和可接受的方式、单独地或与一种或多种治疗药物组合来以治疗有效量进行给药。治疗有效量可随疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效能和其它因素而广泛进行变化。表明以每日每公斤体重约0.03至2.5mg的日剂量系统给药通常可获得满意结果。对于大型哺乳动物例如人而言，每日推荐剂量为约0.5mg至约100mg,例如方^f更地以每日最多4次的分次剂量或以緩释剂型进行给药。口服给药的适宜单位剂型包含大约1至50mg活性成分。本发明化合物可通过任何常规途径以药物组合物的形式给药，特别是可以被经肠给药，例如，口服给药，例如以片剂或胶嚢剂的形式进行给药；或胃肠外给药，例如，以可注射的溶液或混悬液的形式进行给药；局部给药，例如，以洗剂、凝胶剂、软骨剂或霜剂的形式进行给药；或以鼻腔制剂或栓剂的形式进行给药。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可按照常规方式，通过混合、制粒或包衣方法来进行制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶嚢，它含有活性组分和a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂来说还可以含有c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还可以含有d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射的组合物可以是等渗水溶液或混悬液，并且栓剂可以由脂肪乳剂或混悬液来进行制备。组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂,如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或緩冲剂。另外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。适宜的经皮用制剂包含有效量本发明的化合物和载体。载体包括有助于通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，经皮吸收装置是一种含有背衬膜、含有所述化合物并任选地含有载体和使所述化合物在较长的一段时间内以受控和预定速度释放到宿主皮肤的控速屏障的贮药库、以及确保所述装置附着在皮肤上的部件的绷带形式。也可以使用基质经皮制剂。合适的局部用，例如皮肤和眼睛用制剂优选为本领域众所周知的水溶液、软骨剂、霜剂或凝胶。所述制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、緩沖剂和防腐剂。本发明化合物可以与一种或多种治疗剂一起(药物组合)以治疗有效量进行给药。例如，可以与其它免疫调节或抗炎物质一起产生协同作用，例如，当与环孢菌素、雷帕霉素或子嚢霉素或其免疫抑制剂类似物，例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相当的化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、曱氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、麦考酚酸莫酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制剂抗体，尤其是白细胞受体的单克隆抗体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体，或其它免疫调节化合物，如CTLA41g联用时。当本发明化合物与其它治疗剂一同给药时，共同给药的化合物的剂量当然将根据一起使用的药物类型、所使用的特定药物、；故治疗的情况等来进行调整。本发明也提供了一种药物组合，例如药盒，其包含a)游离形式或可药用盐形式的第一种药物，它是本文所公开的本发明化合物，和b)至少一种联用的药物。该药盒可包含用于指导给药的使用说明。这里所用的术语"共同给药"或"联合给药"等，是指包括将所选择的治疗药物给予同一患者，并且意图包括不一定以相同的给药途径或在相同时间施用的治疗方案。这里所用的术语"药物组合"是指由一种以上的活性成分混合或组合所形成的产品，且包括活性成分的固定組合和不固定组合。术语"固定组合"是指活性成分例如式I的化合物和联用的药物以单一实体或剂型被同时给予患者。术语"不固定组合"是指活性组分例如式I的化合物和联用的药物分别作为不同的实体同时、一起或没有具体时间限制地依次给予患者，其中这类给药可在患者体内提供两种化合物的治疗有效水平。后者也用于鸡尾酒疗法，例如给予三种或三种以上的活性组分。制备本发明化合物的方法
技术领域：
：本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所述反应中，可能有必要保护在终产物中所需的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以避免它们不必要地参与反应。可按照标准操作使用常规的保护基团，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，"有机化学中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)",JohnWiley和Sons,1991。式la的化合物可通过下面反应流程图I中的方法来进行制备反应流程图I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(2)(la)其中n、XpR和Ru如"发明概述"中所定义。式I的化合物可以通过将式2的化合物在存在适宜溶剂(例如DMF等)、适宜偶合剂(例如HATU等)和适宜碱(例如DIEA等)的情况下进行反应来合成。该反应是在约0°C至约4(TC的温度范围内进行的并且可进行约10小时以反应完全。可在下文的实施例中找到式I化合物合成的详细例子。制备本发明化合物的其它方法可通过将游离碱形式的化合物与可药用的无机或有机酸反应来将本发明化合物制备为可药用酸加成盐的形式。或者，可通过将游离酸形式的化合物与可药用的无机或有机碱反应来制备本发明化合物的可药用的碱加成盐。或者，盐形式的本发明化合物可利用起始材料或中间体的盐来进行制备。游离酸或游离碱形式的本发明化合物可分别从相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如可通过用合适的碱(例如，氢氧化铵溶液、氩氧化钠等)进行处理来将酸加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离碱。可通过用合适的酸(例如，盐酸等)进行处理来将碱加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离酸。非氧化形式的本发明化合物可通过在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二^恶烷水溶液等)中，于0至80。C下，用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理本发明化合物的N-氧化物而制备。本发明化合物的前药衍生物可用本领域普通技术人员已知的方法(例如，详情见Saulnier等人(1994),BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4巻，第1985页)来进行制备。例如，合适的前药可通过将未衍生化的本发明化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如，l，l-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。行制备。用于产生保护基团和除去保护基团的技术的详细描述可见于T.W.Greene,"有机化学中的保护基团(ProtectingGroupsinOrganicChemistry)",第3版，JohnWiley和Sons,Inc.,1999。在本发明化合物的制备过程中，本发明化合物可方便地被制备为或形成溶剂化物(例如7K合物)。本发明化合物的水合物可通过采用有机溶剂如二"恶英、四氢呋喃或甲醇，在7JC/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。应以形成一对非对映异构体化合物、分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体来制备其单个的立体异构体。尽管对映异构体的拆分可利用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物来进行，但优选易于解离的复合物(例如，结晶的非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且可以很容易地利用这些差异进行分离。非对映异构体可以通过色镨法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。然后通过任何不会导致消旋化的操作方法回收光学纯的对映异构体与拆分剂。用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的寺支术的更详细描述可见于JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen，"对映异构体，夕卜消3走体和拆分(Enantiomers，RacematesandResolutions)",JohnWileyAndSons,Inc.,1981。总之，式I化合物可通过下述方法制备，其包括(a)反应流程图I中的方法；和(b)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；(c)任选地将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式；(d)任选地将非氧化形式的本发明化合物转化为可药用的N-氧化物；(e)任选地将N-氧化物形式的本发明化合物转化为其非氧化物形式；(f)任选地从异构体混合物拆分本发明化合物的单个的异构体；(g)任选地将未^f汙生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；和25(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。当本文中未对起始材料的制备进行具体描述时，则所述化合物是已知的或者可通过本领域已知的类似方法或如下文实施例所述进行制备。本领域技术人员应当理解，上述转化仅仅是制备本发明化合物方法的代表，并可类似地使用其他众所周知的方法。实施例通过下列阐明本发明式I化合物制备方法的实施例来进一步对本发明进行非限制性举例说明。实施例1611-1-硫杂-5,6-二氮杂-38-引达省-2-甲酸3-(3-三氟曱基-苯基氨基曱酰基)-苯基l-酰胺4-氯-l-三异丙基硅烷基-l好-吡咯并[2，3-6吡啶的合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>向在-78。C下冷却的4-氯-lH-吡咯并[2，3-6吡啶(3.21g，21mmol)在THF(60mL)中的溶液中緩慢加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，13.8mL，22mmol)。在搅拌30分钟后，加入IPSOTf(5.77mL,21.4mmol)。使该混合物升温至室温并用水终止反应。将该混合物在己烷(200mL)和盐水之间进行分配。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2S04进行干燥，过滤并将其浓缩。将残余物用柱色语进行纯化(硅胶，用己烷进行洗脱)，从而得到标题化合物NMR600MHz(丙酮-^)S8.19(d，1H，《/=5.4Hz),7.57(d，1H,/=3.0Hz)，7.18(d，1H，/=5.4Hz)，6.69(d，1H，/=3.0Hz)，1.92(m/^，3H，/=7.2Hz)，1.12(d，18H，/=7.2Hz);MSm/z309.2(M+1)。4-氯-l-三异丙基硅烷基-lH-吡咯并[2，3-W吡啶-5-甲醛的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>向在-78。C下冷却的4-氯-l-三异丙基硅烷基-l/T-吡咯并2，3-W吡啶(O.卯g，2.91mmol)在THF(8mL)中的溶液中緩慢加入仲丁基锂(1.4M的己烷溶液，4.16mL，5.82mmol)。在搅拌45分钟后，在-78。C下向其中加入DMF(0.68mL，8.74mmol)。将该混合物搅拌1小时并用HC1的乙醚溶液(1M，8.73mL,8.73mmol)终止反应。4吏该混合物加温至室温。用饱和碳酸氢钠溶液将该反应混合物碱化至pH为8并用乙酸乙酯对其进行萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2S04进行干燥，过滤并将其浓缩，从而得到标题化合物的混合物，将其在不进行任何纯化的情况下用于下一个反应:MSm/z337.2(M+l)。4-甲基氨基-lH-吡咯并[2，3-bl吡啶-5-甲醛的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>将4-氯-177-吡咯并[2，3-6吡啶-5-甲醛和4-氯-l-三异丙基珪烷基-liZ-吡咯并[2，3-W吡啶-5-甲醛(2.0g，得自上面的步骤)、甲胺(40。/。水溶液，16mL，100mmol)在甲氧基-乙醇(4mL)中的混合物在110。C下在密封管中加热一夜。将该反应混合物冷却至室温并将其浓缩。将残余物溶解于HC1溶液(1N，20mL)中并将其在50。C下进行加热。在将其在50。C下搅拌1.5小时后，将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH为8。通过过滤收集固体并用水、然后用己烷对其进行洗涤，干燥，从而得到淡黄色固体形式的标题化合物MSw/z176.1(M+1)。6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸甲酯的合成将4-氯-l-三异丙基珪烷基-liZ-吡咯并[2，3-W吡啶(900mg，2.14mmol)溶解于DMF中。在加入K2C03(5^mg，4.28mmol)，然后加入thioglucidol(0.2mL，2.35mmol)后，将该反应混合物在65。C下搅拌3.5小时。然后，将该反应混合物冷却并将其倾倒到冰冷的水上。通过过滤收集残余物并对其进行干燥。然后，用硅胶柱色镨对粗品进行纯化，从而得到米白色无定形化合物&NMR400MHz(DMSO-^)812.21(s，1H)，8.卯(s,1H),8.40(s，1H)，7.59(d，1H，/=3.0Hz)，6.79(d，1H，J=3.1Hz)，3.91(s，3H);MS233.1(M+l)。6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸的合成将6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸甲酯(100mg，0.43mmol)、LiOH(25.5mg，1.07mmol)的混合物溶解于THF(4ml)和H20(1mL)中。将该混合物在60。C下搅拌3小时。用乙酸酸化，产生一种褐色固体，通过过滤对其进行收集。然后，将其真空千燥并在不进行任何进一步纯化的情况下将其用于下一步。6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸[3-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基I-酰胺的合成在室温下，将6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸(30mg，0,138mmol)与DIEA(0.030ml，0.172mmol)和HATU(57.71mg，0.151mmol)—起在2mlDMF中进行混合。0.5小时后，向该反应混合物中加入3-氨基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(38.6mg，0.138mmol)。将其在室温下搅拌2小时后，将该反应混合物浓缩并用制备型HPLC对其进行纯化，从而得到TFA盐形式的标题化合物NMR400MHz(DMSO-^)812.09(s，1H),10.70，(s，1H)，10.55(s，1H)，8.84(s，1H)，8.29(s，1H)，8.19(s，1H)，8.03-7.979(m，2H)，7.69(d，1H,/=7.6Hz)，7.57-7.49(m，3H)，7.40(d，1H，/=7.6Hz)，6.72(瓶1H，/=3.2，1.6Hz;MSm/z481.1(M+1)。实施例2l-甲基-l,6-二氢-l,5,6-三氮杂-as-引达省-2-曱酸3-(3-三氟曱基-苯曱酰基氨基)-苯基l-酰胺l-甲基-l，6-二氢-l,5,6-三氮杂-as-引达省-2-甲酸乙酯的合成:将4-氯-l-三异丙基硅烷基-lH-吡咯并[2，3-W吡啶(700mg，2.08mmol)溶解于DMF中。在加入K2C03(573mg，4.16mmol)，然后加入肌氨酸乙酯盐酸盐(383.3mg，2.49mmol)后，将该反应混合物在65。C下搅拌36小时。然后，将该反应混合物冷却并将其倾倒到水冷的水上。通过过滤收集残佘物并对其进行干燥，从而得到粗品，然后用硅胶柱色谱对其进行纯化，从而得到所需化合物^NMR400MHz(DMSO-^)&12.41(s，1H)，8.68(s，1H),8.57(s，1H)，7.75(d，1H，/=3.0Hz)，6.73(d，1H，/=3.1Hz)，4.32(《，2H，/=6.8Hz),4.28(s，3H)，1.35(t，3H，/=6.8Hz);MS/m/z244.1(M+1)。l-曱基-l，6-二氢-l，5，6-三氮杂-as-引达省-2-曱酸的合成将6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸甲酯(100mg，0.464mmol)、LiOH(25.5mg，1.07mmol)的混合物溶解于THF(4ml)和H20(1mL)中。将该混合物在60。C下搅拌3小时。用乙酸酸化，产生一种褐色固体，通过过滤对其进行收集。然后，将其真空干燥并在不进行任何进一步纯化的情况下将其用于下一步。1-甲基-l，6-二氢-l，5，6-三氮杂-as-引达省-2-甲酸[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基l-酰胺的合成30在室温下，将l-曱基-l，6-二氢-l，5，6-三氮杂-as-引达省-2-甲酸(35mg,0.162mmol)与DIEA(0.030ml，0.172mmol)和HATU(67.8mg，0.178mmol)—起在2mlDMF中进行混合。在0.5小时后，向该反应混合物中加入N-(3-氨基-苯基)-3-三氟曱基-苯甲酰胺(45.53mg，0.162mmol)。在将其在室温下搅拌2小时后，将该反应混合物浓缩并用制备型HPLC对其进行纯化，从而得到TFA盐形式的标题化合物^NMR400MHz(DMSO-^)512.37(s，1H)，10.56，(s，2H)，8.87(s，1H),8.40(s，1H)，8.33(s,1H)，8.29(d，1H，/=8.0Hz)，7.98(d，1H，/=7.6Hz)，7.84(t，1H，/=8.0Hz)，7.68(s，1H)，7.57-7.54(m，3H)，7.37(t，1H，/=8.0Hz)，7.09-7.07(m，1H)，4.32(s，3H)Hz;MS/w/z481.1(M+l)。通过重复上述实施例的方法，利用合适的起始原料，获得表l中所示的下列式I化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>812.20(s，1H)，10.59(s，1H)，8.95(s，1H)，8.62(s，1H),7.87(s，1H)，7.84(s，1H),7.64-7.63(m，1H)，7.47-7.43(m,2H)，7.21-7.18(m，1H)，6.84-6.83(s，1H)，MS;n/z294.2(M+l)。_S12.07(brs，1H),9.38-9.35(m，1H)，8.81(s，1H)，8.36(s，1H)，7.71-7.46(m，5H)，6.73-6.72(m，1H)，4.67(brs，2H);MS376.11w/z(M+1)。MS/m/z362.1(M+l)。812.05(s，1H)，8.75(s，1H)，7.92(s，1H)，7,51-7.42(m，1H)，6.69-6.68-7.03(m，1H)，3.68(d，4H，J=4.4Hz)，3.64-3.62(m，4H);MSm/z288.1(M+l)。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>试验测定了与母本32D细胞相比本发明化合物选择性地抑制表达BCR-Abl的32D细胞(32D-p210)的细胞增殖的能力。对选择性抑制这些BCR-Abl转化的细胞增殖的化合物进行测试，以考察对表达野生型或突变型BCR-Abl的Ba/F3细胞的抗增殖活性。此外，测定了化合物抑制Abl、Bcr-Abl、Aurora國A、SGK、Tie-2、Trk-B、FGFR3、c-kit、b-RAF、c-RAF、DYRK2、Fms、Fyn和PDGFRa和PDGFR卩激酶的能力。对细胞BCR-Abl依赖性增殖的抑制(高通量方法)所使用的鼠细月包系是用BCR-AblcDNA转化的32D造血祖细胞系(32D-p210)。将这些细胞保持在补充有青霉素50jig/mL、链霉素50|iig/mL和L-谷酰胺200mM的RPMI/10Vo胎牛血清(RPMI/FCS)中。将未转化的32D细胞保持在类似条件下并添加15%WEHI条件培养基作为IL3源。将50|J32D或32D-p210细胞悬浮液以每孔5000个细胞的密度接种于Greiner384孔微孔板(黑色)中。在每孔中加入50nl测试化合物(lmM,在DMSO储备液中)(包括STI571作为阳性对照)。在37。C、5%032下将细胞培养72小时。在各孔中加入10|il60%的AlamarBlue溶液(Tek诊断试剂)并将细胞再培养24小时。使用Acquest系统(MolecularDevices)测定荧光强度(530nm、激发，580nm发射)。对细胞BCR-Abl依赖性增殖的抑制将32D-p210细胞以每孔15,000个细胞的密度接种于96孔TC板中。向各孔中加入50|iL测试化合物的两倍系列稀释液(Qnax为40|LlM)(包括STI571作为阳性对照)。将细胞在37。C、5。/。CX)2下培养48小时后，向各孔中加入15(iLMTT(Promega)并将细胞再培养5小时。通过分光光度法定量测定570nm处的光密度并通过量效曲线确定50%抑制作用所需的化合物浓度，即IQo值。对细胞周期分布的影响将32D和32D-p210细胞以每孔5mL培养基中2.5x106个细胞的数量接种于6孔TC寺反中并加入1或10|liM的测试化合物(包括STI571作为对照)。然后，将细胞在37。C、5%COz下培养24或48小时。用PBS洗涤2ml细胞悬浮液，在70%EtOH中固定1小时并用PBS/EDTA/RNaseA处理30分钟。加入碘化丙锭(Cf-10ng/ml)并用流式细胞仪在FACScaliburTM系统(BDBiosciences)上测定荧光强度。本发明的测试化合物显示对32D-p210细胞具有细胞凋亡作用但不在32D母本细胞中诱导细胞凋亡。对细胞BCR-Abl自身磷酸化的影响使用c-abl特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体通过捕获Elisa测定BCR-Abl的自身磷酸化作用。将32D-p210细胞以每孔50juL培养基中2x10s个细胞的数量加入96孔TC板中。每孔加入50pL测试化合物的两倍系列稀释液(Cmax为10nM)(包括STI571作为阳性对照)。在37。C、5%COz下培养细胞90分钟。然后，将细胞在冰上用150|iL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解緩冲液(50mMTris-HCl，pH7.4，150mMNaCl，5mMEDTA，lmMEGTA和1%NP-40)处理1小时。将50|xL细胞溶胞产物加到96孔光学板中，该板预先用抗-abl特异性抗体涂覆和封闭。在4。C下培养该板4小时。用TBS-吐温20緩冲液洗涤后，加入50nL结合有碱性礴酸酶的抗-磷酸酪氨酸抗体并将该板在4。C下培养过夜。用TBS-吐温20緩冲液洗涤后，加入90^L发光底物并用Acquest体系(MolecularDevices)定量测定发光情况。所测试的本发明化合物以剂量依赖性方式抑制表达BCR-Abl的细胞的增殖并抑制细胞BCR-Abl的自身磷酸化。对表达突变型BCR-Abl的细胞增殖的影响测试本发明4匕合物对表达野生型或突变型BCR-Abl(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的Ba/F3细胞的抗增殖作用，所述BCR-Abl可以引起对STI571耐受或对其敏感性降低。以10、3.3、1.1和-BCR-Abl的细胞和未转化的细胞的抗增殖作用。由如上所述获得的量效曲线确定对未转化的细胞没有毒性的化合物的ICso值。FGFR3(酶试验)在终体积为10|uL的含有0.25|tig/mL酶的激酶緩冲液(30mMTris-HClpH7.5、15mMMgCU、4.5mMMnCl2、15|iMNa3V(50吗/mLBSA)和底物(5ng/mL生物素-聚-EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)和3)iMATP)中，使用纯化的FGFR3(Upstate)进行激酶活性试验。制备两种溶液首先将含有位于激酶緩沖液中的FGFR3酶的5pL的第一种溶液分配到384-型ProxiPlate(Perkin-Elmer)中，随后加入溶于DMSO中的50nL的化合物；然后，向各孔中加入含有位于激酶緩冲液中的底物(聚-EY)和ATP的5nl的第二种溶液。将该反应在室温下赙育1小时，通过加入10nLHTRF测试混合物来终止该反应，所述混合物含有30mMTris-HClpH7.5、0.5MKF、50mMETDA、0.2mg/mLBSA、15|ug/mL链霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL结合有抗磷酸酪氨酸抗体的穴合物(CIS-US，Inc.)。于室温下培养1小时使链霉抗生物素-生物素相互作用后，在AnalystGT(MolecularDevicesCorp.)上读取随时间改变的荧光信号。根据每一化合物在12个浓度下(从50|nM到0.28nM的1:3稀释液)的抑制百分比的线性回归分析计算ICso值。在本试验中，本发明化合物的ICs。的范围为10nM到2jiM。FGFR3(细胞试验)测试本发明化合物抑制转化的Ba/F3-TEL-FGFR3细胞增殖(取决于FGFR3细胞激酶的活性)的能力。将Ba/F3-TEL-FGFR3在悬浮液中培养至多达800,000细胞/mL,用补充有10%胎牛血清的RPMI1640作为培养基。将细胞以每孔5000个细胞分配于384-孔板中的50nL培养介质中。将本发明化合物在二甲基亚砜(DMSO)中溶解和稀释。用DMSO制备12个1:3的系列稀释液以产生范围通常在10mM到0.05nM的浓度梯度。将50nL的稀释化合物加到细胞中，在细胞培养箱中培养48小时。向细胞中加入AlamarBlue(TREKDiagnosticSystems)(可用于监测由增殖细胞产生的还原性环境)，终浓度达到10%。在37。C的细胞培养器中再培养4小时后，在AnalystGT(MolecularDevicesCorp.)上定量测定,皮还原的AlamarBlue⑧的荧光信号(于530nm激发，于580nm发射)。根据每个化合物12个浓度的抑制百分比的线性回归分析来计算ICs。值。FLT3和PDGFRP(细月包试验)采用上述FGFR3细胞活性的相同方法，但分别采用Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-Td-PDGFR卩代替Ba/F3-TEL-FGFR3，分析本发明化合物对FLT3和PDGFRP的细l包活性的影响。b-Raf-酶试验测试本发明化合物抑制b-RAF活性的能力。在黑色壁和透明底的384孔MaxiSorp板(NUNC)中进行测定。将底物IkBcx在DPBS中稀释(1:750)并向各孔中加入15jaL。将这些板在4。C下培养过夜并用EMBLA板清洗器以TBST(25mMTris，pH8.0，150mMNaCl和0.05%吐温-20)洗涤3次。在室温下用Superblock(15pL/孔)封闭板子3小时，用TBST洗涤3次并轻拍干燥。将含有20|uMATP(lOiiL)的测试緩冲液加入各孑L,然后加入lOOnL或500nL化合物。将B-RAF在测试緩沖液中稀释(liiL稀释至25|^1)并将10|ul被稀释的B-RAF加入各孔(0.4jig/孔)。将这些板在室温下孵育2.5小时。用TBST洗涤该板6次以终止激酶反应。以Superblock稀释Phosph-lKBa(Ser32/36)抗体(1:IO,OOO)并将15|nL加入各孔。将这些板在4。C下孵育过夜并用TBST洗涤6次。用Superblock稀释结合有AP的山羊-抗-小鼠IgG(1:1，500)并将15|liL加到各孔中。将这些板在室温下孵育1小时并用TBST洗涤6次。在各孔中加入15|liLAttophosAP荧光底物(Promega)并将这些板在室温下孵育15分钟。在Acquest或AnalystGT上使用荧光强度程序对这些板进行读数(于530nm激发，于580nm发射)。b-Raf-细胞试验在A375细胞中测试本发明化合物抑制MEK磚酸化的能力。A375细胞系(ATCC)衍生自人类黑色素瘤患者，它在B-Raf基因上具有V599E突变。由于B-Raf突变使得磷酸化的MEK水平上升。在无血清培养基中，在37"C下将接近汇合到汇合的A375细胞与化合物一起孵育2小时。然后用冷PBS洗涤细胞一次并用含有l%TritonX100的裂解緩冲液裂解细胞。离心后，上清液进行SDS-PAGE，接着将其转移到硝酸纤维素膜上。然后将膜用抗-磷酸MEK抗体(ser217/221)(细胞信号传导)进行蛋白质印迹分析。通过磷酸化MEK在硝酸纤维素膜上的条带密度考察磷酸化MEK的量。UpstateKinaseProfilerTM-力文射-酶促过滤结合试验对本发明化合物抑制激酶小组各成员的能力进行评价。按照常规方法一式两份地测定终浓度为IO^iM的化合物。需要注意的是激酶緩沖液成分和底物随"UpstateKinaseProfilerTM"中激酶的不同而变化。在置于冰上的微量离心管中混合激酶緩冲液(2.5nL,10x,需要时可含有MnCl2)、活化的激酶(0.001-0.01个单位；2.5inL)、在激酶緩沖液中的特异性或多聚(Glu4-Tyr)肽(5-500iuM或0.01mg/ml)和激酶緩冲液(50iLiM;5pL)。加入Mg/ATP混合物(lOpL;67.5(或33.75)mMMgCl2、450(或225)ATP和lnCi/nl[，32P1-ATP(3000Ci/mmol))并在约30。C下将反应孵育约IO分钟。将反应混合物(2(Hil)点在2cmx2cmP81(磷酸纤维素，用于带正电的肽底物)或WhatmanNo.l(用于多聚(Glu4-Tyr)肽底物)方形纸上。用0.75。/。磷酸洗涤该方形纸4次，每次5分钟，并用丙酮洗涤一次，洗涤5分钟。将该方形纸转移到闪烁小瓶中，加入5ml闪烁混合液并用Beckman闪烁计数器定量掺入肽底物中的32P(cpm)。计算每个反应的抑制百分比。43游离形式或可药用盐形式的式I化合物表现出有价值的药理特性，例如，如本申请的体外试验所述。例如，式I化合物优选对野生型BCR-Abl以及G250E、E255V、T315I、F317L和M351TBCR陽Abl突变体具有1x1010到1x1()5m的IC50，优选小于500nM、250nM、IOOiiM和50nM。式I化合物优选在10|iiM的浓度下，对Abl、Bcr隱Abl、Aurora-A、SGK、Tie-2、Trk-B、FGFR3、c-kit、b-RAF、c-RAF、DYRK2、Fms、Fyn和PDGFRa和/或PDGFRp激酶具有优选超过50%的抑制百分比，优选超过约70%。应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅仅是出于举例说明的目的，本领域4支术人员可以据此进行各种修饰或改变，并且这些修饰和改变均包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的保护范围之内。本文所引用的所有公开出版物、专利和专利申请均引入本文作为参考并用于所有目的。权利要求1.式I化合物及其可药用的盐id="icf0001"file="S200680038578XC00011.gif"wi="46"he="21"top="47"left="87"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X1选自CH和N；Y选自S和NR5；其中R5选自氢和C1-6烷基；Z选自C和S(O)；R1选自氢和C1-6烷基；R2选自C6-12芳基和-NR3R4；R3选自氢和C1-6烷基；R4是-XR5；其中X选自键、C1-6亚烷基和C1-10亚杂芳基；其中R5选自C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中所述的R5的芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C3-8杂环烷基、-C(O)NR6R7和-NR6C(O)R7的基团所取代；其中R6选自氢和C1-6烷基；R7选自C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中所述的R7的芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自-R8和-OR8的基团所取代；其中R8选自C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C6-12芳基、C1-10杂芳基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；其中所述的R8的芳基、杂芳基和杂环烷基取代基任选地被C1-6烷基所取代；或者R3和R4同R3和R4所连接的原子一起形成任选地被-C(O)NR6R9取代的C3-8杂环烷基；其中R6选自氢和C1-6烷基；且R9选自C6-10芳基和C1-10杂芳基。2.具有式Ia的权利要求1所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中X1选自CH和N;Y选自S和NRs;其中Rs选自氢和CL6垸基；n选白0、1和2;Ri选自氢和C^烷基；Ri2选自氢、C!-6烷基、卣代-Cw烷基、<:3-8杂环烷基、-C(0)NR6R7和-NR6C(0)R7;其中R6选自氢和d-6烷基；117选自C6_10芳基和C,.,o杂芳基；其中所述的R7的芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自-Rs和-ORs的基团所取代；其中Rs选自C^烷基、卤代-d，6烷基、<:6_12芳基、Cwo杂芳基和C^杂环烷基-C(M烷基；其中所述的Rs的芳基、杂芳基和杂环烷基取代基任选地被烷基所取代。3.权利要求2的化合物，其中Xi选自CH和N;Y选自S和N(CH3);并且Ri是氢。4.权利要求3的化合物，其中R,2是氢、甲基、-C(0)NHR7、-NHC(0)R7、-N(CH3)C(0)R7和吗啉代；其中R7选自苯基和异嚅唑基；其中所述的R7的苯基或嚅唑基任选地被1至2个选自异-丁基、三氟曱基、苯氧基、乙基-P底噪基-曱基、曱基-派溱基-甲基、甲基-咪唑基和吗啉代-曱基的基团所取代。5.权利要求l的化合物，其选自6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸[3-(3-三氟甲基-苯基氨基曱酰基)-苯基-酰胺；1-曱基-1，6-二氢-1，5，6-三氮杂-as-引达省-2-甲酸[3-(3-三氟曱基-苯甲酰基氨基)-苯基l-酰胺；6H-1-疏杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；611-1-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸苯基酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸3-三氟甲基-爷基酰胺；吗啉-4-基-(6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-基)-甲酮；2-苯磺酰基-l-曱基-l，6-二氢-l，5,6-三氮杂-as-引达省；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸[3-(3-三氟甲基-苯基氨基曱酰基)-苯基-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基卜酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基卜酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-《1达省-2-甲酸{2-甲基-5-[甲基-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基I-苯基卜酰胺；6H-l-疏杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸(5-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-3-三氟曱基-苯基氨基甲酰基-2-曱基-苯基}-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸{2-甲基-5-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基j-苯基}-酰胺；6H-l-疏杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸[2-甲基-5-(3-吗啉-4-基甲基-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基I-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸{2-甲基-5-[4-(2-甲基-咪唑-l-基)-3-三氟曱基-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基曱基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基1-苯基}-酰胺；6H-l-硫杂-5,6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸5-(5-叔-丁基-异嗜唑-3-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基-酰胺；4-(6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-羰基)-哌溱-l-曱酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺；6H-l-硫杂-5,6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸{1-3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基卜lH-咪唑-2-基)-酰胺；l-甲基-l，6-二氢-l,5，6-三氮杂-as-引达省-2-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯曱酰基氨基)-苯基I-酰胺；1-甲基-l，6-二氢-1，5，6-三氮杂-as-S1达省-2-甲酸[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基-酰胺；l-甲基-l,6-二氢-l，5，6-三氮杂-as-引达省-2-甲酸[3-(3-三氟曱基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；6H-l-硫杂-5，6，7-三氮杂-as-引达省-2-甲酸[3-(3-三氟甲基-苯曱酰基氨基)-苯基I-酰胺；6H-l-硫杂-5，6，7-三氮杂-as-引达省-2-甲酸2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基l-酰胺；6H-l-硫杂-5，6，7-三氮杂-as-引达省-2-曱酸[2-甲基-5-(4-吗啉-4-基曱基-3-三氟曱基-苯基氨基曱酰基)-苯基-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸3-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基l-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸[3-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基-酰胺；6H-1-硫杂-5，6-二氮杂-站-引达省-2-甲酸[3-甲氧基-5-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基I-酰胺；6H-l-硫杂-5,6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸{3-甲氧基-5-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基1-苯基}-酰胺；6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-曱酸{3-[4-(4-乙基-哌噪-l-基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基1-5-甲氧基-苯基}-酰胺；和6H-l-硫杂-5，6-二氮杂-as-引达省-2-甲酸2-甲基-5-(5-三氟曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基卜酰胺。6.包含治疗有效量权利要求l的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。7.在动物中治疗其中抑制激酶活性可以预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状的疾病的方法，其包括给动物施用治疗有效量的权利要求l的化合物。8.权利要求7的方法，其中所述激酶选自Abl、Bcr-Abl、Aurora-A、SGK、Tie國2、Trk画B、FGFR3、c-kit、b-RAF、c曙RAF、DYRK2、Fms、Fyn和PDGFRa和PDGFRp。9.权利要求1的化合物在制备用于在动物中治疗其中Abl、Bcr-Abl、Aurora-A、SGK、Tie-2、Trk-B、FGFR3、c画kit、b-RAF、c誦RAF、DYRK2、Fms、Fyn和/或PDGFRa和PDGFR卩的激酶活性有助于疾病的病例和/或症状的疾病的药物中的用途。全文摘要本发明提供了一类新化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或病症，特别是涉及Abl、Bcr-Abl、Aurora-A、SGK、Tie-2、Trk-B、FGFR3、c-kit、b-RAF、c-RAF、DYRK2、Fms、Fyn和PDGFRα和PDGFRβ激酶异常激活的疾病或病症的方法。文档编号C07D471/14GK101291938SQ200680038578公开日2008年10月22日申请日期2006年8月15日优先权日2005年8月16日发明者B·奥克拉姆,N·S·格雷,任平达申请人:Irm责任有限公司;斯克里普斯研究所