新颖化合物及其用于抑制蛋白激酶的治疗用图
【技术领域】
[0001]本发明涉及调节检测点激酶1 (CHK1)和检测点激酶2 (CHK2)、受体酪氨酸激酶和 非受体酪氨酸激酶的活性的方法和组合物。更具体地，本发明涉及上述酶抑制剂的制备和 应用。
【背景技术】
[0002] 癌症的病因学非常复杂，仍然知之甚少。已知的是癌症与环境因素和人体的内部 因素密切相关。约四分之三的癌症可归因于外部环境因素。癌症持续对人类构成极大的威 胁，世界范围内每年有至少五百万人死于癌症。目前可采用的治疗方法，例如外科手术、放 射线疗法、化学疗法都具有局限性。
[0003] 在可采用的癌症治疗和预防方法中，化学制剂最为有效。
[0004] -类癌症化疗制剂是受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶的抑制剂或拮抗剂。具 体靶向包括血管内皮生长因子受体（VEGFR)、表皮生长因子受体（EGFR)、HER2(人表皮生长 因子受体2)、SRC、JAK(Janus激酶）和TEK。
[0005] 已经发现某些噻吩-哒嗪化合物具有抗肿瘤活性。例如，W02005105808公开了一 种这样的化合物作为IKK抑制剂：
【主权项】
1.式I化合物：
=ch2、nh、s、_o， R8= -H、-NH2、-OH、-N(R4R5)、-C(R4R5)HNR6R7、-C(R4R5)hOR6、或-N(R4)NR5R6, 其中R4、R5、R6、R7=H、烷基（C^C6)、具有或不具有核心杂原子如0、S、和N的环烷基 (C3-C8)、芳基（未取代或取代的芳香物）、或杂芳基（未取代或取代的杂芳物）， R9、R1°、R11、R12、和R13=H、烷基（C1-C6)、具有或不具有核心杂原子如0、S或N的环烷基 (C3-C8);芳基（未取代或取代的芳香物）、或杂芳基（未取代或取代的杂芳物）， R2选自H、OH、NH2、OR14、NR14R15、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、杂环基、杂环基 烷基、烯基、和炔基， 其中R14、R15=H、烷基（C^C6)、具有或不具有核心杂原子如0、S、N的环烷基（C3-C8)、 芳基（未取代或取代的芳香物）、或杂芳基（未取代或取代的杂芳物），和 R3选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、和炔基。优 选地，R3选自以下基团：
其中R16、R17、和R18选自以下基团：H;杂原子如F、Cl、Br、I;烷基（C「C8);未取 代或取代的环烷基（C3-C8),其中取代基选自烷基（C1-C8)、环烷基（C3-C8)、芳基、杂芳 基；-OR1VsR19;-NR19R2Vs(O)R19;-s(O) 2R19;-S(O) 2NR19R2°;-C(O)NR19R2Vn(R19)C(O) R2°;-N(R19)S(0) 2R2°;-N(R19)C(0)N(R2°R21);N(R19)C(0)OR2tl;取代或未取代的芳基、取代或未 取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基 烷基；取代或未取代的烯基、和取代或未取代的炔基； 其中R19、R2°、和R21独立地选自H、烷基（C「C8)、环烷基（C3-C8)、取代或未取代的芳基、 取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的杂芳基， 或R16、R17、和R21可为含0-3个选自N、0、和S的杂原子的稠环的一部分。
2. 权利要求1的化合物，其中Y=N。
3. 权利要求1的化合物，其中Y=S。
4. 权利要求1的化合物，其中Y= 0。
5. 权利要求1的化合物，选自： 2- (4-氟苯基）-4- (3-哌啶氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-哌啶氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基）-4- (3-哌啶氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氟苯基）-4-(3-四氢吡喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基）-4-(3-四氢吡喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基）-4- (3-四氢吡喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氟苯基）-4- (3-四氢噻喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-四氢噻喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基）-4- (3-四氢噻喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (2-哌啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (2-哌啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (S-3-哌啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (R-3-哌啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-哌啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-哌啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-四氢噻喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基）-4-(3-四氢噻喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰 胺 2-(4-氯苯基）-4-(3-四氢吡喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基）-4-(3-四氢吡喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰 胺 2- (4-氟苯基）-4- (3-四氢吡咯-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-四氢吡咯-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基）-4- (3-四氢吡咯-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氟苯基）-4- (3-四氢呋喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-四氢呋喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基）-4- (3-四氢呋喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氟苯基）-4-(3-四氢噻吩-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-四氢噻吩-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基）-4- (3-四氢噻吩-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (2-四氢吡咯-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (S-3-四氢吡咯-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (R-3-四氢吡咯-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-四氢吡咯-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基）-4-(3-四氢吡咯-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰 胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-四氢噻吩-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-四氢噻吩-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰 胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-四氢呋喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基）-4-(3-四氢呋喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰 胺 2- (4-氟苯基）-4- (3-吡啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-吡啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基）-4- (3-吡啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氟苯基）-4- (3-a-吡喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-a-吡喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基）-4- (3-a-吡喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氟苯基）-4- (3-a-噻喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-a-噻喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基）-4- (3-a-噻喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (2-吡啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (4-吡啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (S-3-吡啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (R-3-吡啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-吡啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-吡啶-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-噻喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-噻喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-吡喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-吡喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2- (4-氟苯基）-4- (3-吡咯-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-吡咯-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基）-4- (3-吡咯-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氟苯基）-4- (3-呋喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-呋喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基）-4- (3-呋喃-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氟苯基）-4- (3-噻吩-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基）-4- (3-噻吩-氨基）-噻吩[2, 3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (