一种噁唑并嘧啶类蛋白激酶抑制剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种噁唑并嘧啶类蛋白激酶抑制剂。
【背景技术】
[0002] 酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶与非受体酪氨酸激酶两大类。受体酪氨酸激酶是 一种具有跨膜结构的蛋白，其胞外区域能与配体结合，跨膜区以及胞内激酶区域。受体酪 氨酸激酶的蛋白一级结构都已从其基因结构推知，而根据其结构可以将其分成几大类。主 要有EGFR家族；PDGFR家族；FGFR家族；血管内皮生长因子受体；胰岛素受体家族；Trk受 体；Tie受体；MET受体；Eph家族。非受体酪氨酸激酶主要有Src，Bcr-Abl，JAK等。Src 属SFKs家族；Abl原癌基因编码一个细胞浆和核蛋白酪氨酸激酶，90%以上的慢性粒细胞 性白血病中，有t(9, 22)转位，形成Bcr-Abl酪氨酸激活。JAK蛋白酪氨酸激酶家族是仅次 于Src和Tec的第三大非受体酪氨酸激酶家族，共包括4个成员：Jakl、Jak2、Jak3、Tyk2。 Jak家族分子在结构上可分为两大部分：C端是两个紧密连接的酪氨酸激酶活性样结构域， 其中最靠近C端的一个是Jak激酶的催化活性区；而位于其N端的另一个激酶样结构域不 具有酪氨酸激酶活性，认为它可能与其它信号分子结合。Jak激酶与细胞因子受体或其它偶 联分子结合而活化，激活STAT信号途径，参与细胞的增殖、生长因子等的分泌。蛋白酪氨酸 激酶激活的主要下游信号途径是Ras/MAPK和PI3K/AKT信号途径，促进细胞增殖、转化，抵 抗细胞凋亡，对肿瘤的发生、发展、转移、血管生成、药物的敏感性等相关。
[0003] 嘧啶和吡啶片段由于其对各种激酶良好的亲和能力而被誉为 "kinase-privileged structures",含有啼陡和批陡片段的化合物作为蛋白激酶抑制剂近 年来受到了广泛而深入的研究。如已经批准上市的帕佐帕尼，其主体结构为2, 4-嘧啶二胺 母核，并被一个吲唑环和一个2-甲苯基氨苯磺胺侧链取代。大多数小分子抑制剂中都含有 以NH或0原子连接的双芳环(或杂环)结构。根据文献报道，噁唑并嘧啶类化合物多具有广 泛的生物活性，包括HGPRTase抑制剂、腺苷受体拮抗剂以及抗菌药等的开发。结合模型分 析，本发明选择了噁唑并嘧啶作为母核骨架，在7位氨基取代芳香环的基础上，将它延长为 含有双芳香基团以酰胺基相连的侧链，得到了一种噁唑并嘧啶类蛋白激酶抑制剂。
【发明内容】
[0004] 本发明针对现有技术不足提供了一种噁唑并嘧啶类蛋白激酶抑制剂，具有如下结构式：
【主权项】
1. ー种噁唑并嘧啶类蛋白激酶抑制剂，具有如下结构式：
2. 如权利要求1所述的噁唑并嘧啶类蛋白激酶抑制剂的制备方法，包括如下步骤： (1) 通过酰胺化、成嘧啶环、氯代噁唑环合三步得到噁唑并[5, 4-J]嘧啶环母核； (2) 双芳基酰胺中间体的制备由对硝基苯胺和取代苯基酰氯出发，获得硝基化合物后 利用Fe粉还原该硝基，得到酰胺中间体侧链3,将酰胺中间体侧链和3氨化后得到本发明 所述噁唑并嘧啶类蛋白激酶抑制剂。
3. 权利要求1所述的噁唑并嘧啶类蛋白激酶抑制剂在制备血管生成抑制剂中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种噁唑并嘧啶类蛋白激酶抑制剂，具有如下结构式：。本发明所述化合物对HUVEC细胞有明显的抑制活性（IC50值为97.56μM），表明该化合物可以用于制备血管生成抑制剂。
【IPC分类】A61P35-00, A61K31-519, C07D498-04
【公开号】CN104628742
【申请号】CN201510101783
【发明人】邓亚卉, 刘吉平, 盛力
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年3月9日