新型化合物、其合成及其用图
【专利说明】新型化合物、其合成及其用途 发明领域
[0001] 本发明描述新型化合物及一种对分子进行化学修饰以改变其药效动力学和药物 动力学特性的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 针对标靶具有有效活性的化学实体是药物发现过程中的首个步骤。然而，有效化 合物仅在施用后以可接受的速率向作用位点输送适当量时有效。有效化合物甚至受益于所 述方面的优化。许多有效化学实体不具有最佳的药物动力学参数，且因此这些药物的药效 动力学特性也是次优的。另外，市场上已经有几种可用的具有有限的药物动力学特性且因 此无法以便于患者施用的方式来配制的化学实体。
[0004] 输送至血液循环中的速率和程度可以通过向初始分子中增加某些基团来控制，由 此对分子及其特性进行修饰。分子修饰是对已知且先前已表征的先导化合物的化学修饰， 目的在于增强其作为药物的适用性。这可能意味着增强其对特定靶位点的特异性、增加其 效能、改良其吸收速率和程度、改变活性组分在体内变为生物可用所经历的时程（例如，时 间释放配方）、降低其毒性和/或改变其物理或化学特性（例如，溶解度）以优化用于特定 应用的那些方面。
[0005] 然而，用于药物分子修饰的部分必须使得化合物的治疗效能得以维持和/或增 强，同时导致药物动力学特性修饰。此外，新型化合物在施用时对化学实体的安全性、毒性 和效力的不利影响必须不超过可容忍的程度。
[0006] 尽管存在某些方法用以改变化合物的药物动力学特征，这些方法可能导致或不导 致药效动力学特征改变，但尚无可用的方法适用于大范围的药物。
[0007] 因此，需要一种对药物进行修饰的新型方法，其可改变药物的药物动力学和药效 动力学特征。
[0008] 发明详述：
[0009] 本发明提供在化学修饰后展示改良特性且适合于药物用途的新型化合物、药物或 分子实体。通过使用本发明的新型试剂获得的所得新型化合物适用于药物动力学和/或药 效动力学特征发生改变，但维持所需的安全性和毒性特征的药物和/或药剂。本发明还提 供一种制备在盐水中和/或在生物学适用的PH下更可溶的药剂和其它生物活性物质的方 法、一种影响药剂和其它生物活性物质的药物动力学特性的方法、一种通过对化学结构进 行修饰影响新型药剂和其它生物活性物质转化为初始的药剂和生物活性物质的速率的方 法。
[0010] 化合物经修饰导致生物系统发生改变和/或在温血动物体内的转化位置发生改 变。
[0011] 本发明公开了可为具有改变的药物动力学/药效动力学特征的新型化合物的列 表。可为新型的且如本文所公开的化合物选自PCT/IN2012/000248。如本文所公开的化合 物经化学修饰展现惊人且有利的特性：
[0012] A.本发_的新塑化合物
[0013] 选自如下文所列类别的化合物如在本发明的方法的权利要求中所要求的那样可 能是新型的，且所述化合物经修饰导致药效动力学和药物动力学特征改变。
[0014] 中枢神经系统药物，诸如CNS/呼吸兴奋剂、止痛剂、麻醉激动剂、麻醉激动剂/ 诘抗剂、非类固醇消炎剂/止痛剂、行为改变剂、镇定剂/镇静剂、麻醉剂（Anesthetic Agent)、吸入剂、麻醉剂（Narcotics)、逆转剂、抗惊厥剂、肌肉松弛剂、骨骼、肌肉松弛剂、 Smooth、安乐死药剂、心血管药剂、变力剂（Inotropic Agent)、抗心律不齐药物、抗胆碱能 药物、血管舒张剂、用于治疗休克的药剂、a-肾上腺素能阻断剂、0-肾上腺素能阻断剂、 呼吸道药物、支气管扩张剂、拟交感神经药、抗组胺、镇咳剂、用于尿失禁/滞留的肾脏和尿 路药剂、尿碱化剂、尿酸化剂、胆碱能兴奋剂、用于尿石病的药剂、胃肠道药剂、止吐剂、抗酸 剂、H2拮抗剂、胃粘膜保护剂、质子泵抑制剂、刺激食欲剂、Gl止痉药物-抗胆碱能药物、Gl 兴奋剂、缓泻药、盐水（批量生产）、润滑剂、表面活性剂、止泻药、激素/内分泌物/生育药 物（Reproductive Agent)、性激素、合成代谢类固醇、垂体后叶激素、肾上腺皮质类固醇、糖 皮质激素、抗糖尿病剂、甲状腺药物、甲状腺激素、混杂内分泌物/生育药物、前列腺素、抗 感染药物、抗寄生物药剂、抗球虫剂、抗生素、抗痨剂、氨基环醇、头孢菌素、大环内酯、青霉 素、四环素、林可酰胺、喹诺酮、磺酰胺、混杂抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、血液修饰剂、止血 剂、抗凝剂、红血球生成剂、抗肿瘤药/免疫抑制剂、烷化剂、解毒剂、骨/关节药剂、皮肤病 药剂（全身性）、维生素和矿物质/营养素、全身酸化剂、全身碱化剂、抗癌剂和抗病毒剂。
[0015] B.对本发_的化合物讲行修饰的方法
[0016] 本发明还公开了 一种对化合物进行修饰以改变其药物动力学和药效动力学特征 的方法。在根据本发明的方法改变化合物时，可获得本发明的新型化合物。
[0017] 本发明公开了通过使具有式1提供的结构的修饰剂与具有改良的化学和生物学 特性的化合物中的杂环系统的官能团或杂原子共价连接所获得的新型化合物；
[0018]
[0019]其中：
【主权项】
1. 一种新型化合物，其通过使具有式1提供的结构的修饰剂与具有改良的化学和生物 学特性的化合物中的杂环系统的官能团或杂原子共价连接所获得； 其中：
Y是药物-C0 ;药物-0C0 ;药物-NRCO,且 X选自
前提条件是可在所述药物中的一个以上官能团处进行修饰。 或者： Y是药物-CRf，且 X是COR、CONRR2、COOR 前提条件是所述药物的N与CRf相连接。 前提条件是可在所述药物中的一个以上官能团处进行修饰。 可选自碘离子、氯离子、溴离子、甲磺酸根、甲苯磺酸根或四氟硼酸根或任何其它药 学上可接受的阴离子。（T可以是用来平衡电荷的一个或多个反离子； R、R1和R2独立地是H、任选地含有1-3个选自0、N、S、SO或SO2的杂原子的C「(^直链 或支链烷基；任选地含有1-3个选自0、N、S、S0或S02的杂原子的3-7员环烷基和或低级 烷基、直链或支链烷基、烷氧基；烷芳基、芳基、杂芳基或烷杂芳基；或独立地是任选地含有 另外1至2个选自0、N、S、SO、S02的杂原子而且还任选地经烷氧基、F或C1取代的3-7员 环的一部分。
2. 如权利要求1所要求的新型化合物，其中： i. 1-(((2,6_二异丙基苯氧基）羰氧基）甲基）-3-(二甲基氨基甲酰基）吡啶鑰甲磺 酸盐； ii. 1- (((2, 6-二异丙基苯氧基）羰氧基）甲基）-3-(甲基氨基甲酰基）吡啶鑰甲磺酸 盐； iii. 3-氨基甲酰基-l-(((2,6-二异丙基苯氧基）羰氧基）甲基）吡啶鑰甲磺酸盐； iv. 1-(((2,6_二异丙基苯氧基）羰氧基）甲基）-3-(甲基氨基甲酰基）吡啶鑰碘化 物； v. (E)-3-(二甲基氨基甲酰基）-1-(((2_甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基）甲基） 苯氧基）幾氧基）甲基）P比陡鐵鹏化物； vi. (E) -3-(二甲基氨基甲酰基）-1- (((2-甲氧基-4- ((8-甲基壬-6-烯酰胺基）甲 基）苯氧基）幾氧基）甲基）P比陡鐵甲横酸盐； vii. 3-(二甲氨基）-1- (((4- ((1E，4Z，6E) -5-羟基-7- (4-羟基-3-甲氧基苯基）-3-氧 代庚-1，4, 6-三烯基）-2-甲氧基苯氧基）羰氧基）甲基）吡啶鑰碘化物； V111.
ix. 3-(二甲基氨基甲酰基）-1-((2-(4_异丁基苯基）丙酰氧基）甲基）吡啶鑰碘化 物； x. 1-((2_乙酰氧基苯甲酰基氧基）甲基）-3_氨基甲酰基吡啶鑰碘化物； xi. 1-((2_乙酰氧基苯甲酰基氧基）甲基）-3-(甲基氨基甲酰基）吡啶鑰碘化物； xii. 1-((2_乙酰氧基苯甲酰基氧基）甲基）-3-(二甲基氨基甲酰基）吡啶鑰碘化物； xiii. 1-((2_乙酰氧基苯甲酰基氧基）甲基）-3_氨基甲酰基吡啶鑰甲磺酸盐； xiv. 1-((2_乙酰氧基苯甲酰基氧基）甲基）-3-(二甲基氨基甲酰基）吡啶鑰甲磺酸 盐； xv. 1-((2_乙酰氧基苯甲酰基氧基）甲基）-3-(甲基氨基甲酰基）吡啶鑰甲磺酸盐；
xviii. 3-氨基甲酰基-1- ((2- (1- (4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲 哚-3-基）乙酰氧基）甲基）吡啶鑰碘化物； xix. 1-((2-(1-(4_氯苯甲酰基）-5_甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酰氧基）甲 基）-3-(二甲基氨基甲酰基）吡啶鑰碘化物； xx. 1-( (2-(1-(4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酰氧基）甲 基）-3-(二甲基氨基甲酰基）吡啶鑰甲磺酸盐； xxi. 1-((2-(2-(2, 6-二氯苯基氨基）苯基）乙酰氧基）甲基）-3-(二甲基氨基甲酰 基）啦陡鐵鹏化物； xxii. 1- (2- (4-乙酰氨基苯氧基）-2-氧代乙基）-3-(二甲基氨基甲酰基）吡啶-1-鑰 碘化物 叉叉1^.1-((((((15,21〇-1-苯甲酰氨基-3-(((2&1?，45,4&5,61?，95，115，125，12&1?，12bS)-6, 12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰基氧基）-4-((((3-(二甲基氨基甲酰基）吡 啶-1-鑰-1-基）甲氧基）羰基）氧基）-11-羟基_4a，8, 13, 13-四甲基-5-氧代-2a，3, 4 ，4a，5, 6, 9, 10, 11，12, 12a，12b-十二氢-1H-7, 11-亚甲基环癸[3, 4]苯并[1，2-b]氧杂环 丁-9-基）氧基）_3_氧代-1-苯基丙烷-2-基）氧基）羰基）氧基）甲基）-3-(二甲基 氨基甲酰基）吡啶-1-鑰二碘化物； xxiv. l-((((6R，7R)-7-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-2-(甲氧基亚氨基）乙酰氨 基）-3-(甲氧基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羰基）氧基） 甲基）-3_(二甲基氨基甲酰基）吡啶-1-鑰甲磺酸盐； xxv. L(S) -1- ((2-(羧甲基）-4-甲基戊基氨基甲酰氧基）甲基）-3-(二甲基氨基甲酰 基）P比陡鐵甲横酸盐； xxvi. (S)-l-((2-(羧甲基）-4_甲基戊基氨基甲酰氧基）甲基）-3-(二甲基氨基甲酰 基）啦陡鐵鹏化物； xxvii. l-((2-((E)-l-(2-氨基噻唑-4-基）-2-((lS，8R)-5-(((3-(二甲基氨基 甲醜基）R比啶鐵_1_基）甲氧基）幾基）_7_氧代_4_乙條基_2_硫杂双环[4. 2. 0] 辛-4-烯-8-基氨基）-2_氧代亚乙基氨基氧基）乙酰氧基）甲基）-3-(二甲基氨基甲酰 基）啦陡鐵； xxviii. l-((2-((E)-l