专利名称：方法和中间体的制作方法
方法和中间体交叉参者
本申请依据35 U.S.C. 119(e),要求2005年8月19日提交 的美国序列号60/709,964和2006年6月1日提交的美国序列号 60/810,042在的优先权，其各自通过引用全部结合到本文中。发明领域
本发明涉及用于制备蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶 抑制剂的方法和中间体。发明背景
丙型肝炎病毒("HCV")感染是紧迫的人类医学难题。HCV 被认为是大部分非曱非乙型肝炎病例的病原体，估计全3求人口的血清 流行率为3% (A. Alberti等，"Natural History of Hepatitis C,"31 (Suppl. 1), 17-24页(1999))。仅在美国就有接近4百万 人可能受到感染。(M丄Alter等，"The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States (病毒性肝炎在美国的流行病学),"G"对roew&ra/. C7/".23, 437-455页(1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States (在美国的丙型肝炎病毒感染),，V. Hepato/og)/, 31 (Suppl. 1), 88-91页(1999))。
在首次暴露于HCV之后，只有约20%受感染个体出现急 性临床肝炎，而其它则表现为感染自行消退。然而，在接近70%病例 中，病毒建立的慢性感染可持续数十年。(S.Iwarson, "TheNatural Course of Chronic Hepatitis (慢性肝炎的自然病程),"F5"M51 A/zcraZ>z.o/ogy Aewews, 14, 201-204页(1994); D. Lavanchy, "GlobalSurveillance and Control of Hepatitis C (丙型肝炎的全球监测和控制)," /. r/ra/7/e/7加to,6,35-47页(1999))。长期慢性感染可导致复发和进行 性恶化的肝脏炎症，其通常引起更严重的疾病状态如肝硬化和肝细胞 癌。(M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma (丙型肝炎和 肝细胞癌)，，,F五MSM/cra&o/ogy化v/ev^, 14,211-220页(1994); I. Saito 等，"Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma (丙型肝炎病毒感染与肝细胞癌的发生相 关),，，尸roc. Ato/爿cad &z'. USA, 87, 6547-6549页(1990))。不幸的是， 对于慢性HCV的进行性恶化没有全面有效的治疗。
被描述为用于治疗HCV感染的蛋白酶抑制剂、特别是丝氨 酸蛋白酶抑制剂的化合物公开于WO 02/18369。在该说明书中还^^开 制备这些化合物的方法和中间体，其引起某些立#^友中心外消旋化。 参阅如223-22页。然而，仍然需要可经济合算地制备这些化合物的方 法。发明概述
—方面，本发明提供制备式1的双环吡咯烷衍生物的方法 和中间体，所述衍生物可用于制备蛋白酶抑制剂。八MiH在式l中，R3是可在酸性、碱性或氢化条件下脱除的酸保护基团。在 酸性条件下，R3是例如叔丁基；在碱性条件下，R3是例如甲基或乙基； 在氢化条件下，R3是例如卡基。
本发明的另 一方面包括制备式2化合物的方法和中间体， 所述化合物也可用于制备蛋白酶抑制剂。在式2中，R4是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取 代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；R'4是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳 烷基或任选取代的杂芳烷基；和R'5是任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取代 的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或者R'4和R's与它们连接的原子一起可形成3-7元任选取代的环脂族环。
本文描述的方法和中间体还可用于制备下文显示的式3蛋 白酶抑制化合物的方法。参考式3,R]是RW-P2-、 P3國L2-P2-或P4-L3-P3-L2-P2-;r> 曰 P2-疋P4-L3-P3-L2-P2A ;W是键、-CO-、 -O-CO誦、-NRx-、 -NRx-CO-、 -O-或國S國；T是-C(O)-、 -O曙C(O)-、画NHC(O)-、 -C(0)C(0)1S02-;R是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取 代的杂环脂族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Rs是H、脂族基团、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基或杂芳基； 除了 H之外，其各自被一个或多个各自独立选自基团J的取代基任选 取代，所述基团J包括卤代基、环脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、 芳酰基、杂芳酰基、酰基、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺酰基、亚 磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰 胺、氧代基、羧基、M甲酰基、环脂族基团氧基、杂环脂族基团氧 基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基 羰氧基和羟基；R6是任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳 基、任选取代的苯基；或者Rs和R6与它们连接的原子一起可形成5-7 元任选取代的单环杂环或6-12元任选取代的双环杂环，其中每个杂环 任选包含选自-O-、 -S-或-NRX-的其它杂原子；每个R7和R7'独立是H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷 基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；或者R7和Ry与它们连接 的原子一起可形成3-7元环脂族环或杂环脂族环；或者R7和R6与它们连接的原子一起可形成5-7元任选取代的单环杂 环、5-7元任选取代的单环芳基、6-12元任选取代的双环杂环或6-12 元任选取代的双环芳基，其中每个杂环或芳环任选包含选自-O-、 -S-或-NRX-的其它杂原子；或者当R5和R6与它们连接的原子一起形成环时，R7与由R5和Re形 成的环系统可形成8-14元任选取代的双环稠环系统，其中所述双环稠 环系统还可与任选取代的苯基稠合，以形成任选取代的10-16元三环 稠环系统；Rs是H或保护基团；RX是H、脂族基团、环脂族基团、(环脂族基团)月旨族基团、芳基、 芳脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、杂芳基、羧 基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(环脂族基团),g、 ((环脂族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂 族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳 脂族基团)羰基；R2是-(NH-CR4'R5'-C(0)-C(0))-NHR4或 國(NH-CR4'R5'-CH(OH)-C(O))-NHR4;R4是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取 代的杂环脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代 的杂芳烷基；和R'4和R'5各自独立是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂 族基团、任选取代的杂环脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳 烷基、任选取代的杂芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或者RV和R5'与 它们连接的原子一起可形成3-7元任选取代的环脂族环。
在一些实施方案中，制备式3化合物的方法包括使式6的 氮杂双环辛烷氣基化的步骤，其中R'是Cw烷基，得到式7的,4-和^4'-八氢环戊二烯并[c]吡咯 -l-羧酸的外消旋混合物。
在一些实施方案中，P2、 P3和P4各自独立是键、H、任选 取代的脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的 烷氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的芳烷 基硫烷基、任选取代的单-或二烷基氨基、任选取代的单-或二芳基氨 基或任选取代的单-或二杂芳基氨基。
在一些实施方案中，L2和L3各自独立是键、-C(0)-或-S02-。
在一些实施方案中，Rs是d-6烷基、Cwo环烷基、C3-10环坑基-C"i2坑基、。6-10方基、C6-10芳基國C-6坑基、C3-lO杂环基、C6-10 杂环基-Cw烷基、C5-H)杂芳基或C5.H)杂芳基-Q.6烷基；其各自被l-3个各自独立选自基团J的取代基任选取代；在R5中至多3个脂族碳原 子可被选自O、 NH、 S、 SO或S02的杂原子或基团以化学上稳定的 排列独立代替。
在一些其它实施方案中，Rs是一八<formula>formula see original document page 26</formula>在一些实施方案中，R ，是H; R 是C卜6烷基、C，环烷基、C3-io环坑基—Ci一i2坑基、C6-10芳基、。6-10芳基國Ci一6坑基、C3-lO杂环基、C杂环基-d-6烷基、C5-化杂芳基或Cwo杂芳基-d-6烷基；Ri 被l-3个各自独立选自基团J的取代基任选取代；在R!中至多3个脂 族碳原子可被选自O、 NH、 S、 SO或S02的杂原子或基团以化学上 稳定的排列代替。
在一些其它实施方案中，117是
在另外一些其它实施方案中，R7和R7'与它们连接的原子 一起形成
在一些实施方案中，R是C^芳基、Cwo芳基-Cw2脂族基团、Cwo环烷基、Cwo环烯基、C3-化环烷基-Cw2脂族基团、C3—10环烯基-Cw2脂族基团、C，杂环基、Cwo杂环基-Cw2脂族基团、C5-10杂芳基或C5.1()杂芳基-d-2脂族基团；其各自被1-3个各自独立选自基 团J的取代基任选取代。
在一些其它实施方案中，R是n1
在另外一些其它实施方案中，R是
在仍然还有的一些其它实施方案中，R是V》 、A> R,。JO ， O 人0 V 's、 义0 R10'N.HO O R10!q、《。VL"R1。、Y& H。》O' R,■，0 ,US.R，0 "。、KO R,0 ,O RO R，o/A 0 共,K或、、/ 、>~K、及Rh)是H、 Cw2脂族基团、Cwo芳基、C芳基-Cw2脂族基团、C3-10环烷基、Cwo环烯基、Cwo环烷基-Cw2脂族基团、Cwo环烯基-Cw2 脂族基团、C詣杂环基、C3,杂环基-Cw2脂族基团、Cwo杂芳基或Cwo杂芳基-d—u脂族基团。
在另外一些其它实施方案中，R是<formula>formula see original document page 28</formula>
在仍然还有的一些其它实施方案中，R是
在一些其它实施方案中，R是<formula>formula see original document page 29</formula>k 或
在一些实施方案中，制备式3化合物方法的羧基化步骤包 括在络合剂的存在下形成式6化合物的2位-阴离子，COOR' 6然后用二氧化碳处理2位-阴离子，得到式7的A《-々,4-八氢环戊二 烯并[c]吡咯-1 -羧酸的外消旋混合物。、nacoohCOOR'
在一些其它实施方案中，在络合剂和质子惰性溶剂的存在 下，用强锂碱处理式6化合物，制备式6化合物的2位-阴离子。
在另外一些其它实施方案中，用于制备2位-阴离子的碱 是仲丁基锂。
在另外一些其它实施方案中，用于制备2位-阴离子的络合剂是四曱基乙二胺、四乙基乙二胺、四曱基-l,2-环己二胺、鹰爪豆碱或3,7-二(d-6烷基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，如3,7-二(正丙基)-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。
在另外一些其它实施方案中，所述络合剂是四曱基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-l,2-环己二胺或3,7-二(d-6烷基)-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。
在另外一些其它实施方案中，所述络合剂是D-鹰爪豆碱。
在一些实施方案中，式7化合物的外消旋混合物中的A4'-〃#"4'-比例为1:2。
在一些实施方案中，式7化合物的外消旋混合物中的A4'-〃#4'-比例为40:60。
在另外一些其它实施方案中，式7化合物的外消旋混合物中的^4V,4'-比例为1:1。
在另外一些其它实施方案中，^4'-〃#4'-比例是60:40。
在另外一些其它实施方案中，^4-/,4'-比例是80:20。
在另外一些其它实施方案中，^4VK-比例是90:10。
在另外一些其它实施方案中，^《-〃氛式'-比例大于98:2。
在一些其它实施方案中，制备式3化合物的方法还包括在合适的碱存在下，使式7化合物的^式V/,式-混合物平衡 <formula>formula see original document page 30</formula> 得到式8的主要的^4V銜H'外消旋酸 <formula>formula see original document page 30</formula>其中^4'-〃齊4'-比例大于80:20。在一些其它实施方案中，制备式3化合物的方法还包括在 合适的碱存在下，使式7化合物的^式-〃銜X-混合物平衡，得到式8 的主要的^4'-乂,4;外消旋酸，其中^4V麽4-比例大于90:10。在一些其它实施方案中，制备式3化合物的方法还包括在 合适的碱存在下，使式7的^式-//银4-混合物平衡，得到式8的主要 的^4'-,4;外消旋酸，其中A^-Mr4;-比例大于98:2。在一些其它实施方案中，用于平衡式7的^4'-〃银4-混合 物的碱是六甲基二曱硅烷基氨基锂、二异丙基氨化锂或2,2,6,6-四甲基 p底咬锂。在一些其它实施方案中，所述碱是六甲基二曱硅烷基M锂。在一些其它实施方案中，所述碱是仲丁基锂，络合剂是 3，7-二丙基-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，得到式7的外消旋^4V廢式'
-N-烷氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-i-羧酸混合物，其中^式-/,4;-
比例大于90:10。在一些其它实施方案中，^式-N-烷氧羰基-八氢环戊二烯 并[c]吡咯-l-羧酸是A4'-N-叔丁氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸。在一些其它实施方案中，制备式3化合物的方法还包括拆 分外消旋的^4'-N-烷氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸，得到 (1S,2S, 3R)A^:-N-烷氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸。在一些其它实施方案中，拆分化合物的外消旋混合物包括 步骤i)与旋光性碱形成盐；和ii)使步骤i)形成的盐结晶，得到式9的 旋光性盐<formula>formula see original document page 32</formula>在一些其它实施方案中，用于拆分化合物的外消旋混合物 的旋光性碱是(R) a-氨基乙基苯。在一些其它实施方案中，旋光性碱是(S) 1,2,3,4-四氢-1-萘胺。在一些其它实施方案中，制备式3化合物的方法还包括用 含R3基团的化合物使式9羧酸酯化的步骤；然后脱除-COOR'保护基 团，得到式l化合物，<formula>formula see original document page 32</formula>其中R3是任选取代的烷基或芳烷基。在另外一些其它实施方案中，R3是叔丁基。
在一些实施方案中，制备式3化合物的方法还包括在偶合 剂的存在下，使式l的氨基-酯与R!COOH反应，得到式la化合物<formula>formula see original document page 32</formula>在一些实施方案中，除了偶合剂之外，式l的M-酯与 R!COOH的反应还可在组胺、甘氨酸或赖氨酸的存在下进行。
在一些其它实施方案中，R!是P2-。
在一些其它实施方案中，R!是P3丄2-P2-。在一些其它实施方案中，R!是P4-L3-PrL2-P2-。
在一些其它实施方案中，A是RW-。
在一些实施方案中，制备式3化合物的方法还包括水解式 la化合物的酯的步骤；得到羧酸，使由此所得羧酸在偶合剂的存在下
与含R2基团的化合物反应，其中R2是
-(NH-CR4'R5'-CH(OH)C(0))-NHR4，得到式3化合物。在一些其它实施方案中，R4是H、任选取代的脂族基团、 任选取代的环脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选 取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；
RV是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳 烷基或任选取代的杂芳烷基；和
Rs'是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取 代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或者
RV和Rs'与它们连接的原子一起形成3-7元任选取代的环脂族环。在一些其它实施方案中，112是<formula>formula see original document page 33</formula>本发明还涉及制备式4化合物的方法<formula>formula see original document page 34</formula>在一些实施方案中，制备式4化合物的方法包括以下步
骤
i) 提供N-烷氧羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷；
ii) 在螯合剂的存在下，形成N-烷氧羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷 的2位-阴离子；
iii) 用二氧化碳处理步骤ii)的阴离子，得到N-烷氧羰基-八氢环
戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸的y,4V《4'-混合物；
iv) 用强碱处理步骤iii)的混合物，得到基本纯的^式'-N-烷氧羰 基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸；
v) 与旋光性胺形成羧酸的盐；
vi) 使盐结晶；
vii) 使步骤vi)得到的盐酯化；
viii) 脱除N-烷氧羰基，得到(lS，3aR,6aS)-叔丁基-八氢环戊二烯 并[c]吡咯-l-羧酸叔丁酯；
ix) 在偶合剂的存在下，使步骤viii)的双环与式26的纟皮保护氨基
酸反应，
其中Z是胺保护基团，得到式27的酰胺-酯;<formula>formula see original document page 35</formula>
x)从步骤ix)的酰胺-酯脱除保护基团Z,得到式28的氛基化合
物;
<formula>formula see original document page 35</formula>
xi)在偶合剂的存在下，使式28的氨基化合物与式29的被保护 氨基酸反应
得到式30的三肽；
<formula>formula see original document page 35</formula>xii)脱除式30三肽的保护基团Z,得到式31的游离M-三肽;
<formula>formula see original document page 35</formula>xiii)在偶合剂的存在下，使式31的M-三肽与吡溱-2-羧酸反 应，得到式33的酰胺-三肽酯；
<formula>formula see original document page 36</formula>xiv)水解式33的酰胺-三肽酯的酯，得到式34的酰胺-三肽酸; A、
<formula>formula see original document page 36</formula>xv)在偶合剂的存在下，使式34的酰胺-三肽酸与式18的氨基羟 基-酰胺反应
<formula>formula see original document page 36</formula>
得到式35的羟基-四肽；和<formula>formula see original document page 36</formula>
xvi)使式35的羟基氧化，得到式4化合物,<formula>formula see original document page 37</formula>在一些实施方案中，用于上述步骤xvi)的氧化剂是次氯酸 钠，在2,2,6,6-四曱基哌啶基氧基自由基(TEMPO)的存在下进行氧化。在一些其它实施方案中，用于上述步骤xvi)的氧化剂是 U-二氢-l,l，l-三乙酰氧基-l,2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3(lH)-酉同 (benzoiodooxol-3(1 H)-one)。在一些其它实施方案中，该方法还包括使式4化合物溶于 有机溶剂中以得到溶液，然后将酸加入该溶液中。合适的有机溶剂可 以是式4化合物溶解其中的任何溶剂如二氯曱烷。所述酸可以是任何 无机或有机酸，如乙酸或丙酸。在另外一些其它实施方案中，该方法还包括浓缩式4化合 物的溶液，得到固体形式化合物。此类浓缩方法可以是例如通过溶剂 自然蒸发减压(如真空)蒸馏溶剂。所得式4化合物的固体形式可以是 例如晶体或半晶体，其纯度可高于溶于有机溶剂之前的纯度，然后在 酸性条件下浓缩。这样，本发明还涉及纯化式4化合物的方法。
在一些实施方案中，所述方法包括首先使式4化合物溶于 有机溶剂以得到其溶液，将酸加入式4化合物的溶液中，然后浓缩式 4化合物的溶液，得到固体形式化合物。合适的有机溶剂、酸和固体 形式的实例已经在上文提供。本发明还涉及式la化合物，
Rs是H、脂族基团、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基或杂芳基； 除了 H之外，其各自被一个或多个各自独立选自基团J的取代基任选 取代，所述基团J包括卣代基、环脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、 芳酰基、杂芳酰基、酰基、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺酰基、亚 磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代 基、羧基、氨基甲酰基、环脂族基团氧基、杂环脂族基团氧基、芳氧 基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基和 羟基；
R6是任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳 基、任选取代的苯基；或者Rs和R6与它们连接的原子一起可形成5-7 元任选取代的单环杂环或6-12元任选取代的双环杂环，其中每个杂环 任选包含选自-O-、 -S-或-NRX的其它杂原子；RX是H、脂族基团、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、芳基、 芳脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、杂芳基、羧 基、硫烷基、亚磺酖基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基、 ((环脂族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂 族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳 脂族基团)羰基；
Rs是H或保护基团；和
R3是任选取代的烷基。在一些实施方案中，R3是叔丁基。
在一些其它实施方案中，Pr是在一些其它实施方案中，Pr是本发明还涉及上文显示的式la化合物，其中R!是 PrL2誦P2誦；
<formula>formula see original document page 39</formula>P3國L2-P2-是
Rs是H、脂族基团、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基或杂芳基； 除了 H之外，其各自被一个或多个各自独立选自基团J的取代基任选取代，所述基团J包括卣代基、环脂族基团、芳基、杂芳基、烷M、 芳酰基、杂芳酰基、酰基、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺酰基、亚 磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酖基、磺酰胺、氧代、
#4、 M曱酰基、环脂族基团lL&、杂环脂族基团M、芳氧基、
杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基和羟基;
R6是任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳 基、任选取代的苯基；或者Rs和R6与它们连接的原子一起可形成5-7 元任选取代的单环杂环或6-12元任选取代的双环杂环，其中每个杂环 任选包含选自-O-、 -S-或-NRX-的其它杂原子；
R7是H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的 杂芳基或任选取代的苯基；或者
R7和R6与它们连接的原子一起可形成5-7元任选取代的单环杂 环、5-7元任选取代的单环芳基、6-12元任选取代的双环杂环或6-12 元任选取代的双环芳基，其中各杂环或芳环任选包含选自-O-、 -S-或 -NRX-的其它杂原子；或者
当R5和R6与它们连接的原子一起形成环时，R7与由Rs和R6形 成的环系统可形成8-14元任选取代的双环稠环系统，其中所述双环稠 环系统还可与任选取代的苯基稠合，以形成任选取代的10-16元三环 稠环系统；
RX是H、脂族基团、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、芳基、 芳脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、杂芳基、羧 基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基、 ((环脂族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂 族基团)羰基、《杂环脂族基团)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳 脂族基团)羰基；
Rs是H或保护基团；和
R3是任选取代的烷基。在一些实施方案中，R3是叔丁基。
在一些实施方案中，P3-L2-P2-是
<formula>formula see original document page 41</formula>
在一些实施方案中，PrL2-Pr是
<formula>formula see original document page 41</formula>本发明的范围还包括化合物3,7-二丙基-3,7-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷和3,7-二丙基-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-酮。
发明详述
I.定义为了本发明的目的，根据第75版化学和物理手册CAS版 元素周期表确定化学元素。此外，有机化学通用原则由Thomas Sorrell 4笛述于Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito (1999)， 由M.B. Smith和丄March描述于Advanced Organic Chemistry,第5版, John Wiley & Sons, New York (2001),其全部内容通过引用结合到本文 中。如本文所述，本发明化合物可^皮一个或多个取代基任选取 代，如上文总体描述或者本发明的具体种类、亚类和分类举例说明。用于本文时，术语"脂族基团"包括术语烷基、链烯基和炔 基，其各自如下所述纟皮任选取代。用于本文时，"烷基"指包含l-8(如l-6或l-4)个碳原子的
饱和脂族烃基。烷基可以是直链或支链。烷基的实例包括但不限于被 一个或多个选自基团J("基团J")的取代基取代(即任选取代)的甲基、乙基、丙基、异丙基，所述基团J包括卤代基、环脂族(如环烷基或环 烯基)、杂环脂族(如杂环烷基或杂环烯基)、芳基、杂芳基、烷氧基、 芳酰基、杂芳酰基、酰基(如(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基或(杂 环脂族基团)羰基)、硝基、氰基、酰氨基(如(环烷基烷基)羰基氨基、 芳基纟緣絲、芳烷基纟絲絲、(杂环烷基)羰基絲、(杂环烷基烷 基)ll&氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环 烷基M羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)、 氨基(如脂族氨基、环脂族氨基或杂环脂族氨基)、磺酰基(如脂族
-so2-)、亚磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺
酰胺、氧代基、羧基、氨基甲酰基、环脂族基团氧基、杂环脂族基团 氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧羰基、烷 基羰氡基和羟基。取代烷基的一些非限制性实例包括 烷基(如
HOOC-烷基、烷氧羰基烷基和烷基羰氡基烷基)、M烷基、轻基烷 基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨 基)烷基(如(烷基-S02-M)烷基)、M烷基、酰氨基烷基、(环脂族基 团)烷基或卣代烷基。用于本文时，"链烯基"指包含2-8(如2-6或2-4)个碳原子 和至少一个双键的脂族碳基。与烷基相同，链烯基可以是直链或支链。
链烯基的实例包括但不限于烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基和2-己烯基。 链烯基可以被一个或多个选自基团J的取代基任选取代，所述基团J 包括如卣代基、环脂族(如环烷基或环烯基)、杂环脂族(如杂环烷基或 杂环烯基)、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基(如(脂 族基团)羰基、(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基)、硝基、氰基、 酰氨基(如(环烷基烷基), 氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、 (杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂 芳烷基羰基氨基烷基絲羰基、环烷基絲羰基、杂环烷基絲羰基、 芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)、氨基(如脂族氨基、环脂族氨基、 杂环脂族M或脂族基团磺酰基氨基)、磺酰基(如烷基-SCV、环脂族-s02-或芳基-s02-)、亚磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨 磺酰基、磺酰胺、氧代基、羧基、氨基曱酰基、环脂族基团氧基、杂 环脂族基团氧基、芳氧基、杂芳M、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烷氧 羰基、烷基羰氧基或羟基。取代链烯基的一些非限制性实例包括氰基 链烯基、烷氧基链烯基、酰基链烯基、羟基链烯基、芳烯基、(烷M
芳基)链烯基、(磺酰基M)链烯基(如(烷基-S02-M)链烯基)、氨基
链烯基、酰M链烯基、(环脂族基团)链烯基或卣代链烯基。用于本文时，"炔基"指包含2-8(如2-6或2-4)个碳原子和 至少一个三键的脂族碳基。炔基可以是直链或支链。炔基的实例包括 但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可被一个或多个选自基团J的取代基 任选取代，所述基团J有例如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷氡基、 杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷M、硝基、羧基、氰基、卤 代、羟基、磺基、巯基、硫烷基(如脂族基团硫烷基或环脂族基团硫烷 基)、亚磺酰基(如脂族基团亚磺酰基或环脂族基团亚磺酰基)、磺酰基 (如脂族-S(V、脂族氨基-S(V或环脂族-SOr)、酰M(如氨基羰基、 烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基, 、 环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基^J^氨基、芳烷基羰基氨基、 (杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂 芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷 氧羰基、烷基羰氧基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基、杂芳基、 酰基(如(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基)、M(如脂族M)、 亚磺酰氧基、氧代、羧基、絲甲酰基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂 族基团)氧基或(杂芳基)烷氧基。用于本文时，"酰氨基"包括"氨基羰基"和，緣氨基"。当 这些术语单独或者与另 一个基团联合使用时，如果在末端使用是指酰 氨基如-n(rx)-c(0)-ry或-c(0)-n(rx)2;如果在内部使用则指酰胺基如 -C(0)-N(rX)-或-N(rX)-C(0)-，其中rX和rY如下文限定。酰氛基的实 例包括烷基酰氨基(如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂环脂族基团)酰氨基、(杂芳烷基)酰氨基、(杂芳基)酰氨基、(杂环烷基)烷基酰氨基、 芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。用于本文时，"M"指-NRXrY，其中rx和RY各自独立是 氢、脂族基团、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、芳基、芳脂族 基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、杂芳基、 、硫 烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基、((环 脂族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族 基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)^4、(杂芳基)羰基或(杂芳脂 族基团)羰基，所述基团各自如本文限定和任选被取代。氨基的实例包 括烷基氨基、二烷基M或芳基M。当术语"M"不是末端基团(如 烷基羰基氨基)时，用-NRX-表示。RX具有上文限定的相同含义。用于本文时，"芳基"单独或者作为较大部分的一部分(如 在"芳烷基"、"芳烷絲"或"芳氧基烷基，，中)时，指单环(如苯基)、双 环(如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；和三环(如芴基、四氢芴基 或四氢蒽基、蒽基)环系统，其中单环系统是芳族或者双环或三环系统 中至少一个环是芳族。双环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。 例如，苯并稠合基团包括与两个或多个Cu碳环部分稠合的苯基。芳 基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基如脂族(如烷基、链烯基 或炔基)、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、杂环脂族基团、(杂环 脂族基团)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族基团)氧基、(杂 环脂族基团)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳脂族 基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、氧代基(在苯并稠合的双环或 三环芳基的非芳族碳环上)、硝基、羧基、酰氨基、酰基(如脂族羰基、 (环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、 (杂环脂族基团)ll&、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基；或者(杂芳脂族 基团)羰基)、磺酰基(如月旨族-S02-或氨基-S02-)、亚磺酰基(如脂族-S(O)-或环脂族-S(O)-)、硫烷基(如月旨族-S-)、 M、卣代基、羟基、巯基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺或者氨基甲酰基。或者， 所迷芳基可以未被取代。取代芳基的非限制性实例包括卣代芳基(如单-、二-(如对、
间-二卤代芳基)或(三卤代)芳基)；(tt)芳基(如(烷氧羰基)芳基、((芳
烷基)羰氧基)芳基或(烷氧羰基)芳基)；(酰氨基)芳基(如(氛基羰基)芳
基、(((烷基氨基)烷基)M羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨
基羰基)芳基或(((杂芳基)M)羰基)芳基)；氨基芳基(如(X烷基磺酰基)
^J0芳基或((二烷基)M)芳基)；(fJ^烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨 磺酰基)芳基(如(氨基磺酰基)芳基)；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；
(羟基烷基)芳基；((烷MO烷基)芳基；(羟基)芳基；((羧基)烷基)芳基； (((二烷基)M)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基) 芳基；((杂环脂族基团)^iO芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(絲烷 基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卣代烷基) 芳基；对-氨基-间-烷氧羰基芳基；对-氨基-间-氰基芳基；对-卣代-间-氨基芳基；或者(间-(杂环脂族基团)-邻-(烷基))芳基。用于本文时，"芳脂族基团"基团如"芳烷基"指被芳基取代 的脂族基团(如Cw烷基)。"脂族基团"、"烷基"和"芳基"如本文限定。 芳脂族基团如芳烷基的实例是千基。用于本文时，"芳烷基"指被芳基取代的烷基(如CM烷基)。 "烷基"和"芳基"都如上限定。芳烷基的实例是千基。芳烷基被一个或 多个如下取代基任选取代脂族基团(如取代或未被取代的烷基、链烯 基或炔基，包括M烷基、羟基烷基或卣代烷基如三氟甲基)、环脂族 基团(如取代或未被取代的环烷基或环烯基)、(环烷基)烷基、杂环烷基、 (杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝 基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、酰氨基(如氨基羰基、烷基羰基氨 基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷 基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基M)、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、 烷基硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基或 氨基甲酰基。用于本文时，"双环环系统"包括形成两个环的8-12(如9、 10或ll)元结构，其中两个环具有至少一个共用原子(如通常是2个原 子)。双环环系统包括双环脂族基团(如双环烷基或双环烯基)、双环杂 脂族基团、双环芳基和双环杂芳基。用于本文时，"环脂族基团"基团包括"环烷基"和"环烯 基"，其各自如下描述被任选取代。用于本文时，"环烷基"指3-10 (如5-10)个-友原子的饱和-友 环单-或双环(稠合或桥接)环。环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊 基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、cubyl、八氢-茚基、十 氢画萘基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2.] 癸基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、氮杂环烷基或((M羰基)环烷基) 环烷基。用于本文时，"环烯基"指具有一个或多个双键的3-10 (如4-8) 个碳原子的非芳族碳环。环烯基实例包括环戊烯基、1,4-环己-二-烯基、 环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、 双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可一皮一个或多 个选自基团J的取代基任选取代，所述基团J有例如脂族(如烷基、链 烯基或炔基)、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、杂环脂族基团、 (杂环脂族基团)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族基团)氧基、 (杂环脂族基团)氣基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳 脂族基团)氧基、芳跣基、杂芳酰基、氨基、酰M(如(脂族基团)羰基 氨基、(环脂族基团)羰基氨基、((环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳 基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基M、(杂环脂族基团)羰基M、((杂 环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或((杂芳脂族基团) 羰基氨基)、硝基、羧基(如HOOC-、烷氧羰基或烷基羰氧基)、酰基((如 (环脂族基团)羰基、(环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)m^或(杂芳脂族基团) 羰基)、氰基、卤代基、羟基、巯基、磺酰基(如烷基-S02-和芳基-S(V)、
亚磺酰基((如烷基-s(o)-)、硫烷基(如烷基-s-)、亚磺酰氧基、脲、硫 脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基或氨基甲酰基。用于本文时，"环状部分"包括环脂族基团、杂环脂族基团、 芳基或杂芳基，其各自如上文限定。用于本文时，术语"杂环脂族基团"包括杂环烷基和杂环烯 基，其各自^皮如下所述任选取代。用于本文时，"杂环烷基，，基团指3-10元单-或双环(稠合或 桥接)(如5-10元单-或双环)饱和环结构，其中一个或多个环原子是杂 原子(如N、 O、 S或其组合)。杂环烷基的实例包括哝啶基、哌溱基、 四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、1,3-二氧 戊环基、嗯唑烷基、异囉唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、八氬苯并呋 喃基、八氢苯并吡喃基、八氢硫代苯并吡喃基、八氢吲咮基、八氢吡 咬基、十氢全啉基、八氢苯并问噻吩基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环 [3.3丄03'7]壬基。单环杂环烷基可与苯基部分稠合如四氢异喹啉。用于 本文时，"杂环烯基"指具有一个或多个双键的单-或双环(如5-10元单-或双环)非芳族环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(如N、 O或 S)。单环和双环杂脂族基团根据标准化学命名法编号。杂环烷基或杂环烯基可被一个或多个选自基团J的下列取 代基任选取代脂族基团(如烷基、链烯基或炔基)、环脂族基团、(环 脂族基团)月旨族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)月旨族基团、芳基、 杂芳基、烷氧基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基、芳氧基、 杂芳氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰 基、氨基、酰氨基(如(脂族基团)羰基氨基、(环脂族基团)羰基氨基、 ((环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰 基氨基、(杂环脂族基团)羰基氨基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基)、硝基、 (如
HOOC-、烷氧羰基或烷基羰氧基)、酰基((如(环脂族基团)羰基、((环 脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团》g、(杂环脂族基团)羰基、 ((杂环脂族基团)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基)、硝基、氰基、 卤代基、羟基、巯基、磺酰基(如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰 基(如烷基亚磺酖基)、硫烷基(如烷基硫烷基)、亚磺酰氧基、脲、硫脲、 氨磺酰基、磺酰胺、氧代基或氨基曱酰基》。用于本文时，"杂芳基"指具有4-15个环原子的单环、双 环或三环环系统，其中一个或多个环原子是杂原子(如N、 O、 S或其 组合)，其中单环系统是芳族，或者双环或三环系统中至少一个环是芳 族。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠环系统。例如，苯并稠合基团 包括与1或2个4-8元杂环脂族部分稠合的苯并基团(如吲溱基、吲哚 基、异吲咮基、3H-吲咮基、二氢吲咮基、苯并问呋喃基、苯并问噻 呤基、喹啉基或异喹啉基)。杂芳基的一些实例是氮杂环丁烷基、吡啶 基、1H-吲唑基、呋喃基、p比p各基、噻吩基、p塞唑基、嗯唑基、咪唑基、 四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻哇基、咕p屯基、硫代咕p屯基、 呤遙嗪、二氢吲哚、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并问呋喃基、苯并 问p塞吩基、卩引峻基、苯并咪哇基、苯并噻唑基、噤呤基、噌啉基、喹 啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞"秦基、会唑啉基、会喔啉基、异唾啉基、 4H-唤。秦基、苯并-l,2,5-噻二哇基或1,8-萘咬基。单环杂芳基包括但不限于呋喃基、p塞吩基、2H-吡p各基、 吡咯基、嗯唑基、噻哇基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异遙哇基、 1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡咬基、哒溱基、嘧咬基、 吡唑基、吡。秦基或1,3,5-三。秦基。单环杂芳基按照标准化学命名法编 号。双环杂芳基包括但不限于吲溱基、巧l咪基、异吲哚基、3H-口引咮基、二氢吲哚基、苯并问呋喃基、苯并问噻吩基、喹啉基、异喹 啉基、吲。秦基、异吲哚基、p引咮基、苯并问呋喃基、苯并问噻吩基、p引哇基、苯并咪哇基、苯并p塞哇基、噪呤基、4H-唾溱基、奮啉基、 异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘咬基或蝶 p充基。双环杂芳基根据标准化学命名法编号。杂芳基被一个或多个如下取代基任选取代脂族(如烷基、 链烯基或炔基)、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、杂环脂族基团、 (杂环脂族基团)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族基团)氧基、 (杂环脂族基团)氧基、芳城、杂芳氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳 脂族基团)氡基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、氧代基(在双环或三环杂 芳基的非芳族爿谈环或杂环上)、氛基、酰氨基、酰基(如脂族羰基、(环 脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂 环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基，或者(杂芳脂族基 团)^J0、磺酰基(如脂族基团磺酰基或M磺酰基)、亚磺酰基(如月旨 族基团亚磺酰基)、硫烷基(如脂族基团硫烷基)、硝基、M、卣代 基、羟基、巯基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺或者氨 基甲酰基。或者，杂芳基可以未被取代。取代杂芳基的非限制性实例包括(卣代)杂芳基(如单-和二 -(卤代)杂芳基)、(絲)杂芳基(如(烷氧羰基)杂芳基)、絲杂芳基、氨 基杂芳基(如((烷基磺酰基)M)杂芳基和((二烷基)MO杂芳基)、(酰 氨基)杂芳基(如氨基氣基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基) 氨基)烷基)絲羰基)杂芳基、《(杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂环脂 族基团)羰基)杂芳基或((烷基纟tt)M)杂芳基)、(氰基烷基)杂芳基、 (烷M0杂芳基、(氨磺酰基)杂芳基(如(氨基磺酰基)杂芳基)、(磺酰基) 杂芳基((如(烷基磺酰基)杂芳基)、(羟基烷基)杂芳基、(烷氧基烷基)杂 芳基、(羟基)杂芳基、((羧基)烷基)杂芳基、(((二烷基)氨基)烷基)杂芳 基、(杂环脂族基团)杂芳基、(环脂族基团)杂芳基、(硝基烷基)杂芳基、 (((烷基磺酰基)M)烷基)杂芳基、((烷基磺酰基)烷基)杂芳基、(M 烷基)杂芳基、(酰基)杂芳基(如(烷基羰基)杂芳基)、(烷基)杂芳基和(面 代烷基)杂芳基(如三卣代烷基杂芳基)。
用于本文时，"杂芳脂族基团"(如杂芳烷基)指被杂芳基取
代的脂族基团(如d-4烷基)。"脂族基团"、"烷基"和"杂芳基"如上文限定。用于本文时，"杂芳烷基"指被杂芳基取代的烷基(如Cw
烷基)。"烷基"和"杂芳基"都如上文限定。杂芳烷基被一个或多个如下
取代基任选取代烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卣代烷基如三氟甲 基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基) 烷基、芳基、杂芳基、烷氣基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氡基、杂 芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、 烷氧羰基、烷基羰氧基、M羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、 (环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基) 羰基氨基、(杂环烷基烷基)a^氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰 基氨基、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺酰氧 基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基或氨基甲酰基。用于本文时，"酰基"指曱酰基或RX-c(o)-(如烷基-c(o)-， 也称为"烷基羰基")，其中RX和"烷基"如上文限定。乙酰基和新戊酰 基是酰基的实例。用于本文时，"芳酰基"或"杂芳酰基"指芳基-c(o)-或杂芳 基-c(o)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分如上文限定被任选 取代。用于本文时，"烷氧基"指烷基-o-基团，其中"烷基"如上 文限定。用于本文时，"氨基曱酰基"指具有结构-0-co-nrxry或 -NRX-co-0-RZ的基团，其中RX和RY如上文限定，rZ可以是脂族基 团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基或杂芳脂族基团。用于本文时，"羧基"用作末端基团时指-cooh、-coorx、 -oc(o)h、 -oc(0)rx;或者用作内部基团时指-oc(o)-或-c(o)o-。
用于本文时，"囟代脂族基团"基团指被l-3个面素取代 的脂族基团。例如，术语卣代烷基包括基团-CF3。
用于本文时，"巯基，，指-sh。用于本文时，"磺基"在末端使用时指-S03H或-S03RX， 或者在内部使用时指-S(O)r。用于本文时，'^黄酰胺"基团在末端使用时指结构 -NRx-S(0)2-NRYRz，在内部使用时指-NRX-S(0)2-NRY-,其中Rx、 RY 和rZ如上文限定。用于本文时，"磺酰胺"基团在末端使用时指结构 -S(0)2-NRxRY或-NRX-S(0)2-RZ;或者在内部使用时指-S(0)2-NRX-或 -NRx-S(0)r，其中RX、 RY和rZ如上文限定。用于本文时，"硫烷基"在末端使用时指-S-RX,在内部使 用时指-S-，其中rX如上文限定。硫烷基实例包括脂族-S-、环脂族-S-、 芳基-S-等。用于本文时，"亚磺酰基"在末端使用时指-s(o)-RX，在内 部使用时指-s(o)-，其中rX如上文限定。例示性亚磺酰基包括脂族 -S(O)-、芳基-S(O)-、(环脂族(月旨族基团))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂环 脂族-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。用于本文时，"磺酰基"在末端使用时指-S(0)2-RX,在内 部使用时指-s(0)2-，其中rX如上文限定。例示性磺酰基包括脂族 -S(0)2-、芳基-S(0)2-、((环脂族(月旨族基团))-S(0)2-、环脂族-S(0)2-、杂
环脂族-S(0)2-、杂芳基-S(0)2-、(环脂族(酰氨基(月旨族基团)))-S(0)2-等。用于本文时，"亚磺酰氧基"在末端使用时指-0-SO-RX或
-so-o-rx，在内部使用时指-o-s(o)-或-s(o)-o-,其中rx如上文限定。用于本文时，"卣素，，或"卣代"基团指氟、氯、溴或碘。
用于本文时，单独或者与另一种基团联合使用的包括在 "羧基"内的"烷氧羰基"指基团如烷基-O-C(O)-。
用于本文时，"烷氧基烷基"指烷基如烷基-o-烷基-，其中
烷基如上文限定。用于本文时，"羰基，，指-C(O)-。用于本文时，"氧代基"指=0。用于本文时，"M烷基"指结构(RX)2N-烷基-。用于本文时，"氰基烷基"指结构(nc)-烷基-。用于本文时，在末端使用的"脲基"指结构
-nrx-co-nryrz，"硫脲基"指结构-nrx-cs-nryrz,以及在内部使用
时分别指-nrx-co-nry-或-nrx-cs-nry-，其中rx、 r丫和rz如上文限定。用于本文时，"胍基，，指结构^NhC(N(RXRY))N(RXRY)或 -nrx-c(=nrx)nrxry,其中1^和rY如上文限定。用于本文时，"脒基，，指结构-c-(nrx)n(rxry),其中rx 和rY如上文限定。
〖00126] —般而言，术语"邻位"指取代基在包含两个或多个碳原 子的基团上的位置，其中取代基与相邻碳原子连接。 —般而言，术语"偕位"指取代基在包含两个或多个碳原 子的基团上的位置，其中取代基与同一个碳原子连接。术语"末端"和"内部"指基团在取代基内的位置。当基团 位于不再与化学结构其余部分键合的取代基末端时，该基团是末端 的。氛基烷基即rxo(o)c-烷基是末端使用的羧基实例。当基团位于 与化学结构其余部分键合的取代基中部至取代基末端时，该基团是内 部的。烷基羧基(如烷基-c(o)-o-或烷基-o-c(o)-)和烷基羧基芳基(如 烷基-c(o)-o-芳基-或烷基-o-c(o)-芳基-)是内部使用的羧基实例。用于本文时，"环状"基团包括单-、双-和三-环系统，如 环脂族基团、杂环脂族基团、芳基或杂芳基，其各自如上文限定。用于本文时，"桥^t妻双环系统"指双环杂环脂族环系统或 双环环脂族环系统，其中所述环是桥接的。桥接双环系统的实例包括但不限于金刚烷基、降水片烷基(norbomanyl)、双环[3.2.1]辛基、双环 [2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-氧杂双环[2.2.2]辛 基、l-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环 [3.3丄03'7]壬基。桥接双环系统可被一个或多个如下取代基任选取代 烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卣代烷基如三氟甲基)、链烯基、炔 基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳 基、烷氡基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳lL^基、杂芳氧基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、氛基、烷氧羰基、烷基羰氧 基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基 氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环 烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基 氨基、氰基、卤 代基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨 磺酰基、磺酰胺、氧代基或氨基甲酰基。用于本文时，"脂族链"指支链或直链脂族基团(如烷基、 链烯基或炔基)。直链脂族链具有结构-(CH2)v-,其中v是l-6。支链脂 族链是净皮一个或多个脂族基团取代的直链脂族链。支链脂族链具有结 构-(CHQ)v-，其中Q是氢或脂族基团；然而，至少在一种情况下Q应 当是脂族基团。术语脂族链包括烷基链、烯基链和丈驢链，其中烷基、 链烯基和炔基如上文限定。术语"任选取代的"与短语"取代或未^C取代的"互换使 用。用于本文时，本发明的化合物可被一个或多个取代基任选取代， 所述取代基如上文总体描述或者通过本发明的具体种类、亚类和分类 的具体说明。用于本文时，变量R、R2和R3及其它变量包括具体基
团如烷基和芳基。除非另有说明，否则变量R!、 R2和R3及本文包括 的其它变量的各具体基团都可被本文描述的 一个或多个取代基任选 取代。具体基团的每个取代基还可被l-3个囟代基、氰基、氧代基、 烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、杂 芳基、面代烷基和烷基任选取代。例如，烷基可被烷基硫烷基取代，烷基硫烷基可被l-3个卤代基、氰基、氧代基、烷氧基、羟基、氨基、 硝基、芳基、卤代烷基和烷基任选取代。作为附加实例，(环烷基)羰
基氨基的环烷基部分可被l-3个卤代基、氰基、烷氧基、羟基、硝基、
卣代烷基和烷基任选取代。当两个烷M与同一个原子或者相邻原子 键合时，两个烷氧基可与它们键合的原子形成环。 —般而言，术语"取代的"无论是否在术语"任选"之后， 都是指特定结构中的氢基被特定取代基代替。特定取代基在上文定义 和下文化合物及其实施例的说明中描述。除非另外指出，否则任选取 代的基团在基团的每个可取代的位置上都可具有取代基，当任何特定 结构中不止一个位置可被不止一个选自具体基团的取代基取代时，在 各位置的取代基可以相同或不同。环取代基如杂环烷基可与另 一个环 如环烷基键合，以形成螺-双环系统，如两个环同享一个共用原子。本 发明涉及的取代基组合是形成稳定或化学上可行的化合物的那些组 合。用于本文时，短语"稳定或化学上可行的"指在其制备、 检测、优选其回收、纯化和用于本文公开的一种或多种目的的条件下 基本不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可 行的化合物是在无水分或其它化学反应条件的存在下，在40。C以下 温度保存至少1周而基本不改变的化合物。用于本文时，有效量的定义为在受治疗患者中产生治疗 作用所需要的量，通常根据患者年龄、体表面积、体重和疾病决定。 动物与人剂量的相互关系(根据毫克/平方米体表面积)描述于Freireich 等，C朋cer C/2emo^er Ae/ ., 50: 219 (1966)。由患者身高和体重可大致 确定体表面禾口、。参阅戈口 Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley: New York, 537 (1970)。用于本文时，"患者"指哺乳动物，包括人。除非另有说明，否则本文描述的结构还包括该结构的所 有异构(如对映体、非对映体和几何异构体(或构象))形式；例如，每个 不对称中心的r和s构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本化合物的单一立体异构体以及对映体、非对映体和几何 异构体(或构象)混合物在本发明范围之内。除非另有说明，否则本发 明化合物的所有互变异构形式都在本发明范围之内。此外，除非另有 说明，否则本文描述的结构还包括区别只在于存在一个或多个富同位 素原子的化合物。例如，具有本结构、但氬纟支氘或氮代替或者碳神支富 含"C-或]4C的碳代替的化合物在本发明范围之内。此类化合物可以 例如作为分析工具或探针用于生物学测定。用于本文时，EDC是l-(3-二曱基M丙基)-3-乙基碳二 亚胺，HOBt是l-羟基苯并三唑，HOSue是N-鞋基琥珀酰亚胺，THF 是四氢呋喃，TFA是三氟乙酸，DCM是二氯曱烷，DMAP是4-二甲 基氨基吡啶，DIPEA是二异丙基乙胺，DMF是二甲基曱酰胺，TFA 是三氟乙酸，CBZ是千氧羰基，TEMPO是2,2,6，6-四甲基哌啶氧基。用于本文时，！HNMR代表质子核磁共振，TLC代表薄 层层析。
II.才法#7^7琳在一个实施方案中，本发明提供制备式l化合物的方法 和方法，如流程I所示。A 。
A A
H COOR' S 6
N- "COOH 8 (rac)
和^~^)
R"NH3
COOR' 9
仏吗
COOR' H 10 1
流程I参考流程I，用已知方法将式5的3-氮杂双环[3.3.0]辛烷 (R. Griot, Helv. Chim. Acta., 42, 67, (1959))转化为合适的式6氨基曱酸烷基酯，其中R'是例如叔丁基或异丁基。参阅如T. W. Greene和P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (有才几合成的4呆护基团): 第3版，John Wiley and Sons, Inc. (1999)。通过首先在螯合剂(用于形成相似阴离子)的存在下形成 式6的2位-阴离子可使式6的N-烷氧羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷羧 基化。参阅如Daniel.丄Pippel，等，《/. (>g. C/2e肌，1998, 63, 2; Donald丄 Gallagher等，/ Org. C72ew., 1995, 60(22), 7092-7093; Shawn T. Kerrick 等，v4w. O^w. 5bc, 1991, 113(25), 9708-9710; Donald J. Gallagher等， J. Og. C/ e肌，1995, 60(25), 8148-8154;和Peter Beak等，J. Am. Chem. Soc, 1994, 116(8)， 3231-3239。通过在合适的质子惰性溶剂中，在络合 剂(如四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-l,2-环己二胺或3,7-二丙 基-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)的存在下，用强锂碱(如叔丁基锂或仲丁 基锂)处理式6化合物，制备式6氨基曱酸烷基酯的2位-阴离子(流程 I未显示)。合适的质子惰性溶剂包括如叔丁基甲醚、四氢呋喃和二甲 氧基乙烷。随后，可将式6的2位-阴离子用二氧化碳处理，得到式7 ^4V麽式'-2-羧酸的外消旋混合物，其中^^;-〃,4'-比例是30:70、 40:60、 50:50、 60:40、 80:20、 90:10、 95:5或大于98:2。在一些实施方案中，络合剂可具有旋光性，如鹰爪豆碱 的旋光异构体。旋光性络合剂可诱发不对称羧基化，得到约10%-约 95。/。对映体过量(e.e.)的产物(参阅如Beak等，J. Org. Chem., 1995, 60, 8148-8154)。在合适的碱存在下，使^4'-〃銜X-混合物平衡，得到式8 的主要的反式酸，其中^4V廣^t'-比例为80:20、 90:10、 95:5或大于 98:2。合适的碱包括如六甲基二甲硅烷基M锂、二异丙基氨化锂或 2，2，6，6-四甲基嗛咬锂。在另一个实施方案中，用3,7-二丙基-3,7-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷作为络合的二胺，直接得到式8羧酸，其中异构体的^式 -/乂#4'-比例为90:10、 95:5或大于98:2,免去平4釺步骤。
可拆分式8化合物的外消旋混合物，得到式9的单纯对 映体。可使用拆分外消旋氨基酸的已知方法，包括但不限于使旋光性 胺盐结晶、用旋光性醇制备2-羧酸酯然后结晶或层析分离，以及制备 旋光性N-烷氧羰基衍生物，然后结晶或层析。在一个实施方案中，使 式8化合物的(R) a-氨基乙基苯或(S) l-氨基-l,2,3，4-四氢萘盐结晶，得 到式9的胺盐。使提取(如硫酸氬钠水溶液)所得式9的盐的游离酸用例 如二碳酸二叔丁基酯(Boc20)酯化，得到式10的酯。在已知条件下， 如在有机溶剂(如叔丁基甲醚或四氲吹喃)中用甲磺酸脱除-COOR'保护 基团，得到式l化合物。在另一个实施方案中，可按照流程II所示制备式3的双
参考流程II,在路易士酸如三氟化硼醚合物的存在下， 使式11的甘氨酸叔丁酯与(lS)-(-)樟脑反应，制备式12的樟脑亚胺。 将式12的胺Michael加成至环戊烯羧酸曱酯上，得到式13的加合物。 使粗产物从异丙醇和水混合物中重结晶获得所示化合物13的单一纯 异构体。在乙酸钠的存在下用羟胺脱除樟脑亚胺，然后结晶，得到式 14的内酰胺酯。可任选用琥珀酸酐处理反应混合物，以促进回收所需 式14产物和式15的樟脑衍生物。先后用碱(如氢化钠)和氯甲酸千酯 处理式14的内酰胺，使其转化为式16的千氧羰基衍生物。用氢化物 还原剂如硼烷-二甲基硫醚-哌啶还原式16的内酰胺，得到式17的氨 基甲酸酯。在还原条件下，如在钯催化剂如氬氧化钯的存在下可脱除 千氧羰基保护基团，得到所需式17双环吡咯烷酯。任选通过形成盐 如式la的草酸盐离析式17的酯。本发明还提供制备式2化合物的方法。下文显示的式18 是式2化合物的一种具体实例，其中R'4是H， R'5是正丙基，R4是环 丙基。 —方面，可按照流程III中所述制备化合物18。 流程III<formula>formula see original document page 59</formula>在流程ni中，在偶合剂如EDC的存在下，使式19的 Cbz-正缬氨酸与曱氧基甲胺反应，制备式20 Cbz-正缬氨酸的甲氧基甲 基酰胺。在-20。C-10。C温度下，用氢化物试剂如氢化铝锂或二异丁基 氢化铝还原式20化合物，得到式21的正缬氨酸化合物。在碱金属硫 代亚硫酸盐如硫代亚硫酸钠的存在下，使式21化合物与碱金属氰化 物如氰化钾反应，制备相应的式22氰醇。在约50°C-110°C的提高温 度下，在合适的溶剂如二氧六环中，在HC1的存在下水解式22化合 物，得到相应的3-氨基-2-羟基己醇酸(未显示)，使其与Cbz-羟基琥珀 酰亚胺反应，转化为式23的Cbz衍生物。在偶合剂如EDC的存在下， 使化合物23与环丙胺反应，制备式24的环丙酰胺。在已知的还原条 件如在钯催化剂的存在下用氢脱除Cbz基团，得到式18化合物。在另一个实施方案中，如下文流程IV显示，用Passerini 反应制备式18的环丙酰胺(参阅如A. Doemling等，Angew. Chem., 2000， 112， 3300-3344)。 流程IV<formula>formula see original document page 60</formula>参考流程IV，任选在不对称催化剂的存在下，在三氟乙 酸的存在下使Cbz-缬氨酸21与式25的环丙基异氰化物(购自Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC 29172, USA)反应，得到式24的环丙 酰胺。参阅如Schreiber,等，Og.丄故.，2004, 6,4231。在离析时水解中 间体三氟乙酸酯(未显示)，直接得到化合物24。在上文描述的还原条 件下脱除Cbz保护基团得到式18化合物。在另一个实施方案中，可根据描述于美国专利号 6,020,518、 6,087,530和6,639,094的方法制备式23的羟基-酸化合物， 其各自通过引用全部结合到本文中。虽然以上流程III和IV显示的方法说明具体化合物(式18) 的合成，但可用流程III和IV的方法制备其它式2化合物。在另一个实施方案中，如流程V所示，本发明还提供制 备式4化合物的方法和中间体。 流程V<formula>formula see original document page 61</formula>
参考流程V,在偶合剂的存在下，使其中R3是叔丁基的 式1双环氨基酯与式26的被保护氨基酸(其中Z是胺保护基团，可在 与脱除R3保护基团不同的酸性、碱性或氢化条件下脱除)反应，得到 式27的酰胺-酯。脱除式27酰胺-酯的保护基团Z,得到式28的胺画 酯化合物。在偶合剂的存在下，使式28的含氨基化合物与被保护氨 基酸29反应，得到式30的三肽。
-吡啶-l-基亚甲基]-N-甲基甲酰胺镜 (methanaminium)六氟磷酸盐N-氧化物)、B0P-C1 (双(2-氧代-3-嚼哇烷 基)次膦酰氯)、PyBOP (四氟磷酸(l-H-l,2,^苯并三唑-l-基氧基)-三(吡 咯烷子基)辚)、BrOP(六氟磷酸溴代三(二曱基氨基)辚)、DEPBT (3-(二 乙氧基磷酰氧基)-l,2,3-苯并三溱-4(3H)-酮)或PyBrOP (六氟磷酸溴代 三(吡咯烷子基)辚)。EDC、 HOAT、 B0P-C1和PyBrOP是优选肽偶合 剂。肽偶合剂的量在约1.0-约10.0当量范围。可用于酰胺键形成反应 的任选试剂包括DMAP (4-二曱基氛基吡咬)或活性酯试剂，如HOBT (l-羟基苯并三唑)、HOAT(羟基氮杂苯并三唑)、HOSu(羟基琥珀酰亚胺)、HONB(内-N-羟基-S-降水片烯-2,3-二羧酰胺)，其量在约1.0-约 10.0当量范围。或者，可用R,羧酸的活性等价物处理胺，所述等同物如 RW-C(-O)X1、 P2-C—0)X1、 P3國L2國P2-C—0)X1或 P4誦L3-P3-L2-P2-C—0)X1,其中C(0)X是在偶合反应中比COOH更有 活性的基团。-(:(=0)^基团的实例包括其中Xi是Cl、 F、 OC(K))R(R 是例如脂族或芳基)、-SH、 -SR、 -SAr或-SeAr的基团。用于本文的酸和胺保护基团已为本领域所知(参阅如T. W. Greene & P.G.M Wutz、 "Protective Groups in Organic Synthesis (有 机合成的保护基团)，"第3版，John Wiley & Sons、 Inc. (1999),以及该 书的以前版本。合适的酸保护基团实例包括叔丁氧基、卡氧基、烯丙 氧基和曱氧基曱氧基。合适的胺保护基团实例包括氛基甲酸9-药基曱 酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸千酯、三氟乙酰胺和对甲笨镜酰胺。
已知多种化学基团可用作蛋白酶抑制剂的RW-、 P2-、 P3丄2-P2或
P4丄3-P3-L2-P2-部分。此类基团的实例报道于下列说明书中WO 97/43310、 US 20020016294、 WO 01/81325、 WO 02/08198、 WO 01/77113、 WO 02/08187、 WO 02/08256、 WO 02/08244、 WO 03/006490、 WO 01/74768、 WO 99/50230、 WO 98/17679、 WO 02/48157、 US 20020177725、 WO 02/060926、 US 20030008828、 WO 02/48116、 WO 01/64678、 WO 01/07407、 WO 98/46630、 WO 00/59929、 WO 99/07733、 WO 00/09588、 US 20020016442、 WO 00/09543、 WO 99/07734、 US 6,018,020、 US 6,265,380、 US 6,608,027、 US 20020032175、 US 20050080017、 WO 98/22496、 US 5,866,684、 WO 02/079234、 WO 00/31129、 WO 99/38888、 WO 99/64442、 WO 2004072243和WO 02/18369，其通过引用全部结合到本文中。虽然流程V只举例说明式4化合物的单一立体异构体， 但本发明意欲包括表I描述的式4的全部立体异构体。所有这些立体 异构体都可用包含不同立体构型的碳原子的试剂以相同方法制备，如<formula>formula see original document page 65</formula><formula>formula see original document page 66</formula><formula>formula see original document page 67</formula><formula>formula see original document page 68</formula><formula>formula see original document page 69</formula>制备1: 3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1壬烷
<formula>formula see original document page 70</formula>在氮气气氛下，边搅拌边将l-丙基-4-哌啶酮(100g,0.71 mol)、多聚曱醛(50g， 1.67mol)和乙醇(2.0L)装入配备机械搅拌器、热 电偶、冷凝器和加液漏斗的三颈5 L烧瓶内。装入乙酸(90 mL, 1.56 mol),使混合物温热至40。C。在单独烧瓶内使丙胺(64mL，0.78mo1) 溶于乙醇(500 mL)中。用7-8小时将该溶液加入以上混合物内。在40°C 将混合物再搅拌1.5小时，然后冷却至环境温度。用。61^@垫过滤混 合物，将Celite 用乙醇(2次，各100mL)漂洗。将溶液真空浓缩，力口 入二甘醇(l.O L)。在单独烧瓶内使氢氧化钾(160 g)溶于水(190 mL)中。 边搅拌将该溶液加入二甘醇混合物内，然后使混合物温热至85。C。用 2小时加入肼一水合物(96 mL),在85。C将所得混合物再搅拌1小时。 通过喷洒氮，使混合物温热至160。C浴温，同时将馏出物收集在 Dean-Stark分水器中。将下层水相送回反应烧瓶内，同时收集上层产 物相。重复该方法，直至产物不再作为与水的共沸混合物蒸馏。在该 方法中锅温在135-160。C变化。将收集的上层相馏分合并，使其溶于 庚烷(160mL)中。将该溶液用水(2次，各120mL)洗涤，将合并的水相 用庚烷(2次，各100mL)提取。浓缩合并的有机相，得到标题化合物 (85.3 g, 57%收率)。
'H NMR (DMSO-d" 500 MHz): 5 2.60 (dd， J = 10.88， 2.04 Hz, 4H)， 2.23 (d《J - 10.88， 4.58 Hz, 4H)， 2.12 (t， J - 7.74 Hz， 4H), 1.91.1.84 (m, 2H), 1.44 -1.35 (迈,6H), 0.85 (t, J = 7.25 Hz， 6H) '
才法2
在氮气气氛下，将乙酸(260 mL, 4.67 mol)加入配备机械 搅拌器、热电偶和冷凝器的四颈12L烧瓶中的1-丙基-4-哌啶酮(300 g, 2.12 mol)、多聚甲醛(150g,5.00mol)和乙醇(6.00L)混合物内。使多相 混合物温热至40。C，用7.5小时加入丙胺(192 mL, 2.34 mol)的乙醇溶 液(1.50L)。完成添加后将混合物在40。C维持1.5小时。将混合物冷 却至22-25°C和过滤。将收集的固体用乙醇(2次，各200 mL)洗涤，将 合并的滤液真空蒸馏(90mmHg, 50-55。C)浓缩至约1.0 L。加入二甘醇 (2.60 L)，然后加入氬氧化钾(477 g)的水(570 mL)溶液。将反应混合物 加热至85。C，用2小时加入肼一水合物(279mL)。完成添加后在85°C 继续加热l小时，然后将混合物加热至155°C,同时收集形成两层的 馏出物。将下层周期性地送回反应混合物内。继续在155-165。C加热， 直至上层停止蒸馏。将上层产物用庚烷(480mL)稀释，用水(2次，各 240mL)洗涤。将合并的水相用庚烷(2次，各300mL)提取。浓缩合并 的庚烷提取物，得到标题化合物(233 g,52。/。收率)，为淡黄色液体。 制备2: (S)-3-M-N-环丙基-2-羟基己酰胺(18)用氮气将装备顶部搅拌器、加液漏斗、热电偶和氮/氬气 入口的250 mL圆底烧瓶吹扫几分钟。将被保护的氨基-羟基酸(10.0 g, 0.035 mol)和N-幾基琥珀酰亚胺(9.0 g， 0.078 mol, 2.2摩尔当量)力。入烧 瓶内，接着加入105mLDMF。在20土5。C搅拌混合物，直至得到透明 溶液(约15分钟)。将烧瓶冷却至-9.8。C(水/丙酮浴)。将EDC'HC1(13.6 g, 0.071mol， 2.0摩尔当量)一次性加入烧瓶内。让烧瓶内容物在-5士5。C搅拌3小时。将反应烧瓶内容物冷却至-10士3。C，经加液漏斗加入环丙 胺(4.89g, 0.085 mol, 2.4摩尔当量)，同时维持温度在5士3。C范围。让 反应混合物在5士5。C搅拌60分钟，然后緩慢温热至室温，搅拌过夜。 将反应混合物转移至更大的圓底烧^L内，在室温下加入水(270 mL)猝 灭。在3 5-40。C用3份EtOAc (150 mL)提取DMF/水层，将合并的EtOAc 提取物先后用水(2次，各300 mL)、 10% NaHC03溶液(300 mL)、最后 用水(300mL)洗涤。在大气压下浓缩EtOAc层，加入庚烷(IOO mL)。 继续在80土5。C蒸馏，加入另外的庚烷(50mL),使产物从溶液中结晶。 使混合物在85。C保持2小时，緩慢冷却至室温，保持1小时。将产 物真空过滤，在30。C以25mmHg干燥过夜，得到粗产物(12.86 g)。 将11.44 g部分粗产物置于250 mL圓底烧并瓦内，加入50 mL MTBE， 在室温下将浓稠浆料搅拌3小时。将产物过滤，用MTBE(50mL)洗 涤饼状物。对千燥产物(6.4 g)取样进行wt。/。测定(92.2 wt。/。)和HPLC A%(100 A%)。用氮气将装备顶部搅拌器、压载箱、热电偶和氮/氢气入 口的1.0 LBuchi氬化器吹扫几分钟。将被保护的氨基-羟基酰胺(49.9 g, 0.156 mol,如上描述制备)和20% Pd(OHV碳(2.85 g, 0.002 mol, 50%水 重量)装入氢化器内，然后装入700mLMeOH。在40。C搅拌混合物， 直至原料溶解(约15分钟)。将容器和压载箱用氮气吹扫2次达到40 psig,;改空氮气，用氢气增压至40psig2次，每次都^:空。最终^f吏压 载箱增压至400psig，通过压载箱使容器增压至30psig。使氢化器在 40。C和30 psig氢气(经压载箱调节)保持2小时。用氮气使容器气体放 空，对浆料取样进行残留原料的HPLC分析(1.8。/。；两种非对映体限值 都=0.5%)。用氢气对容器再吹扫和再增压至30psig，在40。C再保持 30分钟。用氮气使容器气体放空，对浆料取样进行残留氨基-酰胺的 HPLC分析(l.P/。；两种非对映体限值都=0.5%)。用氢气对容器再吹扫 和再增压，在40。C再保持40分钟。使容器气体;^空，在氮气气氛下 保存过夜。
对样品进行残留被保护氨基-羟基酰胺的HPLC分析(未 检测到；两种非对映体限值都^0.5%)。在搅拌过夜时一部分产物从溶 液中结晶，加入另外300mLMeOH以溶解产物。使浆料温热至45。C 以确保溶解，然后在45。C用。61&@床过滤。将湿滤饼用MeOH (250 mL) 漂洗，在大气压下将滤液蒸馏至约150mL体积。加入乙酸乙酯(300 mL),继续在大气压下蒸馏，又得到150mL体积。将该操作再重复2 次。在75。C将庚烷(150mL)加入烧瓶内，使内容物冷却至室温，最终 在水/水浴中达到5。C。收集结晶产物，将湿饼用庚烷(75mL)洗涂，在 40。C减压干燥过夜。离析的游离M-酰胺为灰白色固体(21.2g, 0.114 mol, 73.1%收率)，HPLC纯度为98.5 A°/。， wt/wt测定为94.2 wt%。 实施例1: N-叔丁氧基羰基-:3-氮杂双环;3.;3.0j辛烷(6) <formula>formula see original document page 73</formula>
在氮气下，边搅拌边将3-氮杂双环[3.3.0]壬烷盐酸盐(100 g, 0.677 mol)、碳酸钾(187 g， 1.35 mol)、叔丁基曱醚(220 mL)和水(160 mL)装入配备机械搅拌器、500 mL加液漏斗和温度计的2 L 3颈圆底 烧瓶内。使混合物冷却至14-16。C。在单独的500mLerylenmeyer烧 瓶中装入Boc20 (二碳酸二叔丁酯)(145 g, 0.644 mol)和叔丁基甲醚 (190 mL)。搅拌混合物直至达到完全溶解。将该溶液倾入加液漏斗内， 加入以上反应混合物中，维持反应温度低于25。C。加入水(290mL)以 溶解固体，将混合物搅拌10-15分钟。分离下层水相之后，将有机相 先后用5。/。NaHS04水溶液(2次，各145 mL)和水(145 mL)洗涤。浓缩 有机相，加入甲基叔丁醚(1.3L)，得到标题化合物在叔丁基甲醚中的 溶液。参阅如R.Griot, Helv. CMm. Acta., 42, 67 (1959)。才法2将碳酸钾(18 g, 1.35 mol)的水(160 mL)溶液加入3-氮杂 双环[3.3.0]辛烷盐酸盐(100 g, 0.677 mol)和叔丁基曱醚(220 mL)的混合 物内，使所得混合物冷却至14-16。C。加入Boc20 (145 g, 0.644 mol) 的叔丁基甲醚(190mL)溶液，同时保持温度低于35。C。添加之后，将 混合物搅拌l小时，然后过滤。将固体用MTBE(50mL)洗涤。分离 各相，，将有机相用5%NaHS04水溶液(2次，各145 mL)和水(145 mL) 洗涤，真空浓缩至300mL。加入MTBE(300mL)，浓缩混合物以除 去水，达到小于550ppm。将浓缩物用MTBE(400mL)稀释，得到标 题化合物的MTBE溶液。
实施例2:外消旋-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊二烯并c吡咯-l-羧酸(7)
<formula>formula see original document page 74</formula>将实施例1方法1的溶液装入配备机械搅拌器、加液漏 斗、ReactIR探针和温度计的5L四颈烧瓶内。将3,7-二丙基-3，7-二氮 杂双环[3.3.1]壬烷(183 g, 0.88 mol)装入该烧瓶。在ReactIR仪器上开始 收集数据，使溶液冷却至-72至-75。C。将仲丁基锂(600mL， 1.6M在 环己烷中)緩慢加入反应混合物内，保持反应温度低于-69。C。用 ReactIR仪器监测添加，当连续3次扫描(间隔2分钟)于1698 cm"吸 光度已经消失和1654 cm"吸光度停止增加之后停止添加。在-75至 -72。C将溶液搅拌3小时。将10% C(V氮混合物小心地喷入反应混合 物内，保持反应温度低于-70。C。 ReactIR谱(2350 cm-1)出现C02吸光 度之后停止喷洒。使混合物温热至0-5°C，加入30 wt% NaHS04溶液(1.4 L)。使混合物温热至22-25。C，搅拌30分钟。分离水相，用水(700 mL)洗涂有机相。将水相倾析，浓缩有机相，得到标题化合物。 才法2将3,7-二丙基-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(183 g, 0.87 mol) 的MTBE (300 mL)溶液加入配备机械搅拌器、加液漏斗、ReactIR探 针和温度计的烧瓶中的来自实施例1方法2的N-叔丁氧基^^基-3-氮 杂双环[3.3.0]辛烷溶液内，使混合物冷却至-75至-72。C。加入仲丁基 锂溶液(510mL, 1.6M)，保持反应温度低于-70。C,直至1698 cm"吸 光度消失和1654 cm"吸光度停止增加。在-75至-72。C将溶液搅拌3 小时。用10%032/1^2喷洒反应混合物，保持反应温度低于-70。C。当 ReactIR谱(2339 cm")出现C02吸光度之后停止喷洒。使混合物温热至 0-5。C，加入30 wt。/。NaHS04溶液(1.4L)，使混合物温热至22-25°C， 然后搅拌30分钟。分离各相，，检查水相以确保pH低于3。将有机 相用水(700mL)洗涤，然后浓缩至300mL。加入乙酸乙酯(1.7 L),将 混合物浓缩至300mL2次，得到标题化合物在乙酸乙酯中的溶液。 实施例3: (S)-l，2，3，4-四氢萘-l-胺鐵(lS，3aR,6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八 氢环戊二烯并[cl吡咯-l-羧酸酯(9a)将乙酸乙酯(2.3L)加入实施例2方法1的残留物内，用 Celite⑧垫过滤混合物。力口入(S)-l,2,3，4-四氢國l-萘胺(56.7 g, 0.385 mol)， 在22-25°C将溶液搅拌3-4小时。过滤混合物，将固体用乙酸乙酯(200 mL)漂洗。在20-30。C将固体真空干燥4小时，得到99.02 g产物(73% 收率，手性HPLC为90% ee)。
才法2
向配备温度控制器、机械搅拌器、回流冷凝器和氮鼓泡 器的3颈RBF中，装入(S)-l,2,3,4-四氢-l-萘基铵盐(88.98 g， 0.22 mol)、 乙酸乙酯(712 mL)和2-丙醇(666 mL)。边搅拌边使混合物温热至70-75 。C。将混合物搅拌15-30分钟，然后用1小时冷却至-5至-10。C。过滤 所得浆料，将固体用冷乙酸乙酯(180mL)漂洗。在35-40。C将固体真 空干燥，得到7.37 g白色固体(83%收率，98% ee)。将来自实施例2方法2的外消旋N-叔丁氡基羰基-3-氮杂 双环[3.3.0]辛烷-2-羧酸的乙酸乙酯溶液加入(S)-l,2,3，4-四氬-l-萘胺 (56.7 g, 0.385 mol)的乙酸乙酯(300 mL)溶液内。在22-25。C将混合物搅 拌3-4小时，然后过滤，用乙酸乙酯(200 mL)洗涤固体。将产物在20-30 。C真空干燥4小时，得到非对映体比例为95:5的标题化合物(99.02 g, 36%收率)。将如上制备的盐(89.0g)、乙酸乙酯和2-丙醇的混合物温 热至70-75。C，直至完全溶解。用2小时使混合物冷却至-5至-10。C， 搅拌3-4小时。过滤混合物，将产物在35-40。C干燥，得到标题化合 物(73.7g, 83%收率，>99.5% ee)。
实施例4: (R)-l-苯基乙胺鐵(lS，3aR，6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊 二烯并[cj吡咯-l-羧酸盐(9b)向外消旋N-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环卩.3.0]辛烷-2-羧 酸(4.66 g)的乙酸乙酯(IOO mL)溶液内加入(R)-ot-甲基千胺(56.7 g)，在 22-25。C将溶液搅拌16小时。过滤混合物，将固体用乙酸乙酯漂洗。
才法2将固体在20-30。C真空千燥4小时，得到1.47g产物(43。/。，82o/oee,夕卜: 内非对映体比例为92:8)。
实施例5: (lS,3aR，6aS)-八氢环戊二烯并[cl吡咯-l-羧酸叔丁酯，草酸 盐
<formula>formula see original document page 77</formula>
才法2将按照实施例3方法1制备的(S)-l,2,3,4-四氢-l-萘基铵 盐(81.7 g, 0.203 mol)、叔丁基甲醚(400 mL)和5%NaHS04-H20 (867 mL， 0.304 mol)的混合物搅拌30分钟，直至固体溶解。将有机相用水 (334 mL)洗涤，然后浓缩至259mL。加入叔丁基甲醚(334 mL),将溶 液再次浓缩至259mL。将添加-浓缩方法再重复2次。最终浓缩之后， 加入t-BuOH (158 mL)和二甲氨基吡啶(5.04 g, 41.3 mmol)。加入Boc20 (67.6 g, 0.31 mol)的叔丁基甲醚(52.0 mL)溶液。在环境温度下搅拌5小 时之后，加入叔丁基甲醚(158 mL)和5%NaHS04-H20水溶液(260 mL),搅拌所得混合物。将有机相用5%NaCl(2次，各260 mL)水溶 液洗涂。将有机相浓缩至320mL，加入四氬呋喃(320mL)。将有机相 再次浓缩至320mL，加入四氬吹喃(320mL)。再次浓缩至320mL之 后，加入甲磺酸(80.1 g,0.62mo1),在环境温度下将溶液搅拌4.5小时。 将反应混合物加入30。/。K2CO3(571 mL)水溶液并搅拌。用乙酸异丙酯 (320 mL)提取水相。将合并的有机相浓缩至320mL,加入乙酸异丙酯 (320 mL)。将有机溶液再浓缩至320mL。用水(320 mL)洗涤有机相。 将乙酸异丙酯(320mL)加入有机相内，将溶液浓缩至192mL。第二次 加入乙酸异丙酯(320mL),使有机溶液浓缩至192 mL。用2小时将草 酸(24.1 g， 267 mmol)的乙酸异丙酯(448 mL)溶液加入有机溶液内。将混合物搅拌2-4小时，过滤浆料。将白色固体用乙酸异丙酯(100mL) 漂洗，在35-40。C真空千燥，得到52.6g标题化合物(85。/。收率)。 才法2搅拌按照实施例3方法2制备的(S)-l,2,3,4-四氢-l-萘基 铵盐(148 g, 0.609 mol)、叔丁基甲醚(726 mL)和5%NaHS04-H20 (1.58 L, 0.913 mol)的混合物，直至全部固体溶解。分离各相，，用水(726mL) 洗涤有机相。将有机相浓缩至约400mL。加入叔丁基甲醚(726mL), 使混合物浓缩至590mL。反复加入叔丁基甲醚并浓缩，得到终体积为 350 mL。加入二曱氨基吡啶(8.42g, 68.9mmol)和叔丁醇(260mL)，接 着用0.5小时加入Boc20(112g, 0.52moI)的MTBE(88mL)溶液。在 22-25。C将混合物搅拌5小时。加入5%硫酸氬钠水溶液，将混合物搅 拌0.5小时。将有机相用5%氯化钠(2次，各440 mL)洗涤，浓缩至270 mL。加入四氢呋喃(540mL)，使混合物浓缩至270 mL;将该步骤再 重复2次，得到270 mL的终体积。用0.5小时加入曱磺酸(67 mL)， 同时维持温度低于30。C，在22-25。C将混合物搅拌12小时。将混合 物加入30%碳酸钾(478 mL)水溶液中，同时维持22-25。C的温度。过 滤混合物，分离各相，，将水相用乙酸异丙酯(2次，各540mL)提取。 使有机相浓缩至270 mL,然后用乙酸异丙酯(540 ml)蒸发2次，得到 终体积为540 mL。将有机相用水(2次，540 mL)洗涂，然后用乙酸异丙 酯(320 mL)蒸发2次，得到终体积为320 mL。加入另外的乙酸异丙酯 (429 mL)，然后用2小时加入草酸(40.4 g, 0.448 mol)的叔丁基甲醚(321 mL)溶液，维持温度在22-25。C。在22-25。C将混合物搅拌3小时，然 后过滤。用乙酸异丙酯(100mL)洗涤滤饼，将产物在35-40。C真空干 燥，得到呈白色固体的标题化合物(88.4 g, 81%)。 实施例6: 2-((S)-2-(苄氧g^J0-3，3-二曱基丁酖基)八氢环戊二烯并 [cl吡咯-l-羧酸(lS，3aR，6aS)-叔丁酯(27)<formula>formula see original document page 79</formula>
方法1
用氮气将配备顶部搅拌器、冷凝器、热电偶和氮气出口 的3-L 3颈圓底烧瓶吹扫几分钟。在单独的烧瓶内，将硫酸(46.2 mL， 0.867 mol)用442mL水稀释。使溶液稍微冷却。将Cbz-L-叔亮氨酸二 环己基胺盐(330.0 g, 0.739 mol)装入反应烧瓶内。将叔丁基曱醚(1620 mL)加入反应器中，搅拌混合物使盐悬浮。用约10分钟将上文制备的 酸溶液加入反应器内，保持温度在20士5。C。在室温下将混合物搅拌约 l小时，然后用水(455 mL)緩慢稀释。停止搅拌，让各层沉降。取出 下层(水)相，得到pHl的1100mL无色溶液。向烧瓶内剩余的有机相 中装入另外的水(200mL)。在室温下将混合物搅拌约1小时。停止搅 拌，让各层沉降。取出下层(水)相，得到pH 2的500 mL无色溶液。 将有机相加热至约35。C,用DMF(300mL)稀释，减压浓缩，直至蒸 馏明显减慢，留下约500mL的浓缩物。将未漂洗的浓缩物转移至l-L Schott瓶中。浓缩物为透明无色溶液，重511.6g。根据溶液测定分析 和溶液重量，该溶液包含187.2 g (0.706 mol) Cbz-L-叔-亮氨酸。向配备顶部搅拌器、热电偶、加液漏斗和氮气入口的5-L 4颈圓底烧瓶内，装入H0BT'H20 (103.73 g， 0.678 mol, 1.20摩尔当量)、 EDC.HC1 (129.48 g, 0.675 mol, 1.20摩尔当量)和DMF (480 mL)。使浆 料冷却至0-5。C。用47分钟将Cbz-L-叔-亮氨酸在DMF (491.3 g， 0.745 mol, 1.32摩尔当量)中的36.6wt。/。酸溶液加入反应混合物内，同时保 持温度在0-5。C。将反应混合物搅拌1小时27分钟。用53分钟加入 3-氮杂双环(3.3.0)辛烷-2-羧酸叔丁酯的乙酸异丙酯(28.8 wt%, 414.3 g, 0.564 mol)溶液，同时保持反应温度为0-5.1°C。用约1小时使反应混 合物温热至20士5。C。用5分钟加入4-甲基吗啉(34.29 g, 0.339 mol, 0.60摩尔当量)。将反应混合物搅拌16小时，然后将乙酸异丙酯(980mL) 加入反应溶液内。在4分钟内将组胺.2HC1 (41.58 g, 0.226 mol， 0.40摩 尔当量)的水(53.02 g)溶液加入反应混合物内，然后加入4-甲基吗啉 (45.69 g, 0.45 mol, 0.80摩尔当量)。3.5小时后对反应混合物取样。力口 入水(758 mL),将混合物搅拌约20分钟，然后让其沉降ll分钟。分 离各相，。将水相用乙酸异丙酯(716 mL)提取，合并有机相。将37 wt% 盐酸(128.3mL)力。入水(1435 ml)中制备lNHCl水溶液。将有机相用1 N盐酸洗涤约20分钟。使K2C03(171 g, 1.23 mol, 2.19摩尔当量)溶于 水(1540 mL)中制备10wt% K2C03水溶液。将有机相用10 wt% K2C03 水溶液洗涤约20分钟。对最终重1862.1 g的透明、非常淡黄色的有 机溶液取样，进行溶液测定。根据溶液测定和溶液重量，该溶液包含 238.3 g (0.520 mol)标题化合物产物。
& NMR (DMSO"de， 500 MHz): 5 7.37 pp迈(5 H, s), 7.25-7.33 ppm (1 H，迈),5.03 pp迈(2 H, s), 4.17 ppm (1 H d), 3.98 pp迈(1 H， d), 3.67-3.75 pp迈(2 H， ra)， 2.62-2.74 ppm (1 H, m), 2.48-2.56卯m (1 H，迈)，1.72-1.89 ppm (2 H， m)， 1.60-1,69 ppm (1 H, m), 1.45-1.58 ppm (2 H, m), 1.38 ppm (9 H, s)， 1.3&1.42 ppm (1 H， m), 0.97 ppra (9 H, s).
i法2将碳酸钾(73.3 g)的水(220 mL)溶液加入(lS，2S,5R) 3-氮 杂双环[3.3.0]辛烷-2-羧酸叔丁酯，草酸盐(80.0 g)在乙酸异丙酯(400 mL)中的混悬液内，同时维持约20。C的温度。将混合物搅拌0.5小时， 分离各相，，将有机相用25。/。w/w碳酸钾(80mL)水溶液洗涤，得到 游离碱溶液。在单独的烧并瓦内，将硫酸(400 mL, 0.863 M)水溶液加入 Cbz-叔-亮氨酸二环己胺盐(l 18.4g)在叔丁基甲醚(640 mL)中的混悬液 内，同时维持约20。C的温度。将混合物搅拌0.5小时，分离各相，， 用水(200mL)洗涤有机相。分离各相，，将N-甲基吗啉(80mL)加入有 机相内，使其在40。C减压浓缩至80mL,得到在N-曱基吗啉溶液中 的游离酸。在0-10。C将该溶液加入EDC.HCl (50.8 g) HOBt水合物(40.6 g)在N-甲基吗啉(280mL)中的混合物内。在约5°C将混合物搅拌1小 时。在0-20。C先后加入来自上文的3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-羧酸叔丁酯溶液和N-曱基吗啉(32mL)。将混合物搅拌6小时，然后先后用乙 酸异丙酯(600 mL)和1 N HC1 (400 mL)稀释。搅拌0.5小时后，分离各 相，，用25。/。w/w碳酸钾(400mL)水溶液和水(80mL)洗涤有机相。将 混合物搅拌约l小时，分离各相，，得到标题化合物在乙酸异丙酯中 的溶液。 才法5使(lS，2S,5R)3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-羧酸叔丁酯，草酸 盐(l.O eq.)悬浮于乙酸异丙酯(6 vol.)中，在20-25。C加入碳酸钾(3,0 eq.) 的水(3.5 vol.)溶液。将混合物搅拌3小时，然后分离各相。用水(2vo1.) 洗涤有纟几相。使Cbz-叔亮氨酸二环己胺盐(1.05 eq.)悬浮于乙酸异丙酯 (6vol,)中，在20-25。C加入硫酸(1.3eq.)水(5vol.)溶液。将混合物搅拌 30分钟，分离各相，，用水洗涤有机相2次(各2.5vo1)。将上述两种溶液合并，然后冷却至0-5。C。使HOBt水合 物(l.l eq.)和EDC(l.l eq.)悬浮于混合物中，将混合物搅拌6小时。用 水(5 vol.)洗涤混合物，在20-25。C将所得有机相用L-赖氨酸(l eq.)和 N-甲基吗啉(NMM)(2eq.)处理，以破坏过量活性酯。然后将混合物用 5%^灰酸钾(5 vol.)、 1N盐酸(5vo1.)、 5。/。碳酸钾(5vol.)和水(2次，各5 vol.)洗涤，得到标题化合物在乙酸异丙酯中的溶液。 实施例7: 2-((8)-2-#^-3，3-二曱基丁酰基)-八氢环戊二烯并(:]吡咯-1-羧酸(lS,3aR，6aS)-叔丁酯(28)
才法J将1 L Buchi氢化器用氮气吹扫3次。将307.8 g部分12.8 wt。/o2-((S)-2-(苄氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡 咯-l-羧酸(lS,3aR，6aS)-叔丁西旨(按照实施例6方法1制备)在乙酸异丙酯(39.39 g, 0.086 mol)中的溶液装/v^应器内。将乙酸异丙酯(100 mL)
加入反应器内。制备50%水和湿20%Pd(OH)2/;l(3.97 g)在乙酸异丙酯
(168mL)中的浆料，装入反应器内，开始搅拌。用氮气使反应器增压
至30psig并放空至常压。重复2次。用氢气使反应器增压至30psig
并;^丈空至常压。重复2次。用氢气使反应器增压至30psig，在环境温
度下搅拌1小时。用Buchner漏斗通过Whatman # 1滤纸过滤混合物
以除去催化剂。用乙酸异丙酯(80 mL)洗涤滤饼。用617 g和290.6 g 12.8
wt。/。原料Cbz化合物溶液将该步骤再重复2次。将3次氢化的材料合
并和减压(28" Hg)蒸馏。测定所得溶液(468.68 g)中的标题化合物
(23.2%, 98.9 %纯度)。
NMR (DMSO-d , 500 MHz): S 3.96 pp迈(1 H, d), 3.67 pp迈(1 H, dd)， 3.53 pp迈(1 H， dd), 3.19 ppm (1H， s)， 2.66-2.75 ppm (1 H， m), 2.49-2.53 ppm (1 H，边)，1.75-1.92 ppm (2 H， m)， 1.66-1.74 ppm (1 H,迈)，1,48-1.60 pp迈(4 H, m), 1.38卯m (9 H， s)， 1.36-1.42 ppm (1 H, m), 0.91 ppm(9H，s)
才法2将来自实施例6方法2的Cbz衍生物27溶液加入氬化装 置中的20%Pd(OH)2"K(50%, 12.2 g)内。用氢气使该装置增压至30 psi，然后在约20。C搅拌2小时。过滤混合物以除去催化剂，用乙酸 异丙酯(160 mL)洗涤滤饼。在40。C将合并的滤液用约4体积庚烷蒸发 2-3次以除去乙酸异丙酯。使所得浆料冷却至0。C,过滤，将产物真空 干燥，得到标题化合物(78.8 g， 98.3%纯度)。 才法3将来自实施例6方法3的2-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰 基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸(lS,3aR，6aS)-叔丁酯的乙酸异丙酯 溶液加入20% Pd(OH)2 (2 wt。/。填充物，50%湿度)内，在20-25。C使混 合物以2 bar氢化2小时。过滤除去催化剂，用乙酸异丙酯(2 vol.)洗 涤。在40。C使滤液减压浓缩至10 vol.，得到标题化合物在乙酸异丙 酯中的溶液。实施例8: 2-((S)-2-((S)-2-(卡氧羰基絲)-2-环己基乙酰絲)-3，3-二曱 基丁酰基)八氢环戊二烯并c吡本l-羧酸(lS，3aR，6aS)-叔丁酯(30)
才法J向配备顶部搅拌器、热电偶、加液漏斗、氮气出口和水/ 水浴的3 L 3颈圓底烧瓶内装入HOBt.H20 (51.74 g; 0.338 mol, 1.05摩 尔当量)、EDOHC1 (64.8 g; 0.338 mol, 1.05摩尔当量)，接着装入DMF (197.1 g, 208.8 mL)，开始搅拌。使浆料冷却至0-5。C，然后制备酸29 (98.45 g; 0.338 mol, 1.05摩尔当量)在DMF (172.4 g; 182.9 mL)中的溶 液，并装入加液漏斗内。用约30分钟将其加入批料中，维持温度在 0-5 。C。 一旦添加完成，即在0-5。C将反应混合物搅拌2小时。将胺 28的乙酸异丙酯溶液(450 g溶液；含104.4 g酸29, 0.322mol)装入力口液 漏斗内，用l小时滴加，维持温度在0-5。C。样品分析提示反应不完 全，加入另外的EDC盐酸盐(3.89g)。 3小时后，样品分析显示残留 1.8%胺28。制备HOBT.H20 (2.59 g; 0.0169 mol)和EDOHC1 (3.24 g; 0.0169mol)在DMF(10.44mL)中的浆料，冷却至0-5。C。制备酸29 (4.92 g; 0.169 mol)在DMF (10.44 mL)中的溶液，用30分钟加入 EDOHC1和HOBT在DMF中的浆料内，维持反应温度在0-5。C。在 0-5。C将混合物搅拌l小时，然后加入原混合物内，维持0-5。C。在约 25°C将混合物搅拌14小时。制备组胺.2HC1 (11.84 g; 0.064 mol)的水 (8.9 mL)溶液，用5-10分钟加入反应混合物内。用约10分钟将4-甲 基吗啉(13.01 g; 0.129 mol)加入批料内，维持批料温度在20士5。C。将 反应混合物先后用乙酸异丙酯(443 mL)和水(585 mL)稀释。加入,友酸 钾(57.8g)的水(585 mL)溶液，将混合物搅拌0.5小时。分离各层，用 乙酸异丙酯(2次，各235 mL)提取水层2次。将合并的有机相用18 %HC1水溶液(585 mL)洗涤，然后用NaHC03 (43.25 g)的水(585 mL)溶液 洗涤。分离各层，得到产物30在乙酸异丙酯中的浅黄色溶液，重1159.3 g(1275 mL),在乙酸异丙酯中含16.0w/w0/。30。
力NMR (DMSO-dfi， 500 MHz): S 7.74 (1H, d), 7.36 (5H,迈),7 J4>7.26 (1H, m), 5.01 (2H, s), 4.51 (1H, d), 4.02 (1H， t), 3.96 (1H， d), 3.73 (1H, xn)， 3.66 (1H, m)， 3.68 (1H, m), 2.53 (1H,迈)，1.86-1,76 (2H， m), 1.70-1.30 (IOH， m), 1.39 (9H, s), L15力.85 (5H，迈)，0.96 (9H, s). 才法2将Cbz酸29 (59.62 g)在N-甲基吡咯烷酮(126 mL)中的溶 液加入EDC'HCL (39.23 g) HOBt水合物(31,34 g)在N-甲基吡咯烷酮 (221 mL)中的混悬液内，同时维持温度在约0。C。添加之后，在约0。C 将混合物搅拌1.5小时。将胺28 (63.24 g,按照实施例7方法2制备) 在乙酸异丙酯(632mL)中的溶液加入混合物内，维持温度在约0。C。 添加之后，让混合物温热至室温，搅拌5小时。加入^ 友酸钾(20.17g) 的水(316mL)溶液，同时维持温度在约20°C。将混合物剧烈撹拌0.5 小时。分离各相，，将有机相与碳酸钾(105.3g)的水(316mL)溶液剧 烈搅拌。将有机相分离，先后用1NHCl(316mL)和水(158mL)洗涤， 得到标题化合物30在乙酸异丙酯中的12.7% w/w溶液。 才法5向2-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-八氢环戊二烯并[c] 吡咯-l-羧酸(lS,3aR,6aS)-叔丁酯(1 eq)在乙酸异丙酯(IO vol)中的溶液 内加入NMP(5 vol),然后加入EDC(U5 eq)、 HOBT水合物(l.O eq) 和(S)-2-(千氧^^氨基)-2-环己基乙酸(29, 1.05 eq)，在20-25°C将混悬 液搅拌4小时。将混合物用5%碳酸钾(5 vol)洗涤。加入甘氨酸(leq)、 NMM (2 eq)和水(l vol)混合物，将混合物搅拌4小时。然后将混合物 用5。/。碳酸钾(5vo1)、 1N盐酸(5vo1)、 5%碳酸钾(5 vol)和水(2次，各5 vol)洗涤，得到标题化合物在乙酸异丙酯中的溶液。 实施例9: 2-((S)-2-((S)-2-絲-2-环己基乙酜絲)-3，3-二甲基丁酰基) 八氢环戊二烯并[c吡咯-l-羧酸(lS，3aR，6aS)-叔丁酯(31)<formula>formula see original document page 85</formula>方法1在60-加仑hasteloy氢化反应器中装入Cbz肽30 (15.1 kg)
的乙酸异丙酯(109kg)溶液。在50。C使该溶液真空减少至68L。然后
使混合物冷却至25士5。C，加入MeOH(15.4kg)。将该混合物引流入容
器内，使反应器干燥。向干燥反应器中装入Pd(OH)2/C(20。/。， 1.51 kg)。
将含Cbz肽30的溶液加入反应器内，用氢气(30psi)覆盖。将反应物
在20士5。C和150-220 rpm搅拌2小时。完成之后，加入批量活性碳(0.97
kg)在乙酸异丙酯(6.8kg)中的浆料，将混合物搅拌15分钟。经Sparkler
滤器和通过O.l-um筒型滤器用Celite (2.0 kg)过滤混合物。用乙酸异
丙酯(33.0kg)漂洗反应器，将漂洗液与反应混合物合并。另外用乙酸
异丙酯(25.6 kg)和MeOH (5.73 kg)混合物漂洗该系统。将合并的有机
物在65。C真空减少至30L。使溶液冷却至20-30°C,加入庚烷(30.8
kg)。再次开始蒸馏，使混合物减少至30L。重复该步骤，合计添加4
次庚烷(同上)和溶剂还原(同上)。使混合物冷却至0-5。C，将产物过滤，
用庚烷(12.6kg)洗涤。在15-20°C将湿固体(14.0kg)真空千燥至恒定重
量，得到标题化合物(10.17kg)。
NMR (DMSO-d^， 500 MHz): S 7,97 (1H, d)' 4.49 (1H， d), 3.96 (1H， d), 3.76 (1H, m)， 3.67 (1H， m), 3.05 (1H d), 2.70 (1H, m), 2.53 (1H,迈)，1.87-1.77 (2H, m)， 1.7-1.3 (10H, m), 1.39 (9H， s)， 1.2-0.85 (5H, m), 0.96 (9H, s).将来自实施例8方法1的化合物30溶液加入压力反应器 中的50%湿20 wt% Pd(OHV碳(3.16 g)中。用氢气使反应器在30 psi 增压，将混合物搅拌约l小时。过滤催化剂，将滤液用乙酸异丙酯洗 涤，将合并的有机物蒸馏至约65mL。用庚烷(316mL)使混合物蒸发几次，直至分析提示<0.5%乙酸异丙酯。将所得浆料稀释至约320 mL, 然后温热至回流。使溶液緩慢冷却至约5°C，将混悬液搅拌l小时， 然后过滤。用约65mL庚烷洗涤滤饼，将产物在30。C真空干燥，得 到呈白色固体的标题化合物(80.16 g)。 才法3将来自实施例9方法3的2-((S)-2-((S)-2-(千氧羰基氨 基)-2-环己基乙酰氨基)-3,3-二曱基丁酰基)八氬环戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸(lS,3aR,6aS)-叔丁酯在乙酸异丙酯中的溶液加入20% Pd(OH)2 (2 wt。/。填充物，50%湿)内，在20-25。C将混合物以2 bar氢化2小时。过 滤除去催化剂，用乙酸异丙酯(l vol.)洗涤。通过用庚烷(8.6vol.)回流 蒸馏2次交换溶剂。用1小时使混合物冷却至78。C，然后用2小时冷 却至22°C。在22。C1小时后，过滤混悬液，用庚烷(3.2vol.)洗涤滤饼， 用氮气吹扫使产物在30。C真空干燥，得到标题化合物。 实施例10: 2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡溱-2-甲酰^J^)乙酰^J0-3,3國 二曱基丁SL&)八氢环戊二烯并[c吡^l-羧酸(lS,3aR，6aS)-叔丁酯 (33)
才法2向100mL圓底烧瓶内加入吡溱-2-羧酸32 (1.6070 g, 12.95 mmol)和DMF (4 mL)。在20-25。C搅拌浆料。同时，使CDI (2.1012 g, 12.96 mmol, 1摩尔当量)和DMF (8.80 g, 9.3 mL)在25 mL烧瓶中合 并制备CDI溶液。稍微加热(30。C)促进溶解。使CDI溶液冷却至20-25 。C，将其加入吡嗪-2-羧酸浆料内。继续搅拌1.5小时以确保酸完全活 化，产生的二氧化碳是副产物。同时，使胺31 (5.0002 g, 10.78 mmol) 溶于DMF (14.15 g, l5 mL)中，稍微加温至30°C促进原料溶解。使该溶液冷却至20-25。C。使活化的吡嗪溶液也冷却至约15°C。将化合物 31的溶液加入活化的吡"秦羧酸内，同时使温度维持在30。C约1小时。 让该溶液冷却至20-25。C,然后在0。C加入碳酸钾(0.25 g)的水(100 mL) 溶液内。将混合物过滤，用水(4次，各50mL)洗涤。将滤饼在20-25。C 开始真空干燥，24小时后温热至30。C,直至滤饼重量不变，得到标 题化合物(5.99 g)。
，H NMR (DMSO-A, 500 MHz): S 9.19 ppm (1 H, d, J =1.3 Hz)， 8;0 ppm (1 H, 4 J - 2.5 Hz), 8.76卯迈(1 H, dd, J - 2,4 Hz 1.5 Hz), 8.50卯m (1 H, J = 9.2 Hz)， 8.22 ppm (1 H, 4 J - 9.0 Hz), 4.68 ppm (1 Ii d4 J 9.1 Hz, 6.6 Hz), 4.53卯m (1 H, d J ， 9.0 Hz), 3.96 ppm (1 H, d， J - 4.2 Hz), 3.73 ppm (1 H, dd， J = 10.5 Hz， 7.5 Hz), 3.68 ppm (1 H, Jf = 10.6 ppm, 3.4 ppm), 2.68-2.74 ppm (1 H， m)， 2.52-2.58 ppm (1 H， m), 1,70-1.88 ppm (3 H, m), 1.51-1.69 ppm (7 H, m), 1.31-1.44 ppm (2 H, m), 1.39 ppm (9 H， s), 1.00^1.19 ppm (4H, m)， 0.97 ppm (9 H, s), 0,91-0.97 ppm (1 H,迈).
才法2在约30°C将草酰氯(11.29 mL)加入吡溱J-羧酸32和N-甲基吗啉(59.28 mL)在二氯曱烷(150 mL)中的溶液内。将混合物搅拌 0.5小时，然后在约30。C加入胺31(50.0g)的二氯曱烷(150mL)溶液。 0.5小时后，用水(250mL)洗涤混合物。将水相用二氯甲烷(IOO mL)才是 取，得到标题化合物的二氯甲烷溶液，其直接用于下一步(实施例11 方法2)。
实施例11: (1S)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡唤-2-甲酰M)乙跣氨 基)-3,3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并cl吡咯-l-羧酸(34)
才法J在0。C将浓HC1 (150 g, 0.015 mol, 1.2摩尔当量)緩慢加 入吡溱基肽33 (50.0 g)在曱酸(100.0g)中的搅拌溶液内。3.3小时后，将反应混合物用166.5 g水水稀释。加入二氯曱烷(100mL)，将反应物 搅拌IO分钟使产物溶解。分离各相，，用二氯曱烷(100mL)提取水层。 将合并的有机相用水(75 mL)洗涤，然后在50°C和1 atm浓缩至约1/3 体积。在室温下加入曱苯(100mL),在^56。C使均匀溶液真空蒸发至 约1/3体积。使混合物冷却至20-25°C，形成沉淀物。緩慢加入庚烷(75 mL),将浆料搅拌10-15分钟。过滤浆料，用庚烷(50mL)洗涤滤饼。 将固体在20-25°C真空干燥，得到标题化合物(15.19 g)。 才法2使来自实施例10方法2的起始化合物33的二氯甲烷溶 液冷却至0-5。C,然后加入浓HCl(200mL),同时维持温度〈10。C。将 混合物搅拌3小时，然后用水(200mL)稀释，同时维持温度〈10。C。 分离各相，，用二氯甲烷(100mL)提取水相。将合并的有机相用水(IOO mL)洗涤，用二氯甲烷提取洗涤的水相。使合并的有机提取物在倒置 Dean-Stark分水器下回流以与水共沸。通过蒸馏至最小体积浓缩混合 物，然后用甲苯(500 mL)稀释，然后在大气压下蒸馏浓缩至250mL。 用约6小时使混合物緩慢冷却至20。C。过滤所得浆料，将滤饼用曱苯 (100 mL)洗涤，然后在约45。C真空烘箱千燥,得到标题化合物(64.7 g), 为包含约17%甲苯的淡黄色粉末状物。
实施例12: (lS，3aR，6aS)-2陽((S)陽2-((S)画2國环己基-2-(吡溱-2-甲酰^S0乙
酰^J^)-3，3-二甲基丁醜基)-N-((3S)-l-(环丙基^J0-2-羟基-l-氧代己
-3-基)八氢环戊二埽并c]吡咯-l-羧酰胺(35)才法i用氮气将配备顶部搅拌器、冷凝器、热电偶和氮气出口 的500 mL 3颈圆底烧瓶吹扫几分钟。将肽-酸34 (25.0 g， 0.049 mol)、 EDC-HC1 (10.35 g, 0.054 mol， 1.1摩尔当量)和HOBt-H20 (8.27 g, 0.054 mol, 1.1摩尔当量)装入烧瓶内，然后装入175mL二氯甲烷。在室温 下将混合物搅拌1小时，然后用20分钟加入羟基酰胺-胺18 (11.1 g, 0.054 mol, 1.1摩尔当量)在二氯甲烷(75 mL)中的混悬液内，同时维持 温度低于10°C。完成添加之后，加入2份N-曱基吗啉(5.94mL, 0.054 mol, 1.1摩尔当量)。将混合物温热至室温，搅拌3小时。加入NaHC03 (8.0g)的200mL水溶液猝灭反应物。分离各相，，将有机层用水(175 mL)、0.5 N HC1 (200 mL)水溶液、水(3次，各200 mL)和饱和NaCl (200 mL)洗涤，得到16%重量的标题化合物35的二氯曱烷溶液，100 A% 纯度(摩尔收率100%)。 才法2用30分钟将N-甲基吗啉(38.19mL, 347.3 mmol)加入肽-酸34 (100.0 g, 89.2 wt%, 173.7 mmol)、 HOBt水合物(26.79 g, 87.6 wt%， 173.7 mmol)、 EDCI (36.62 g， 191.04 mmol)和羟基酰胺-胺18在二氯甲 烷中的混合物内，同时维持0-5。C温度。添加之后，使混合物温热至 20。C，搅拌5小时。然后将混合物用水(500mL)稀释，搅拌约0.5小 时。分离各相，，将有机相用1 NHCl(500 mL)、 5wt。/o^酸氬钠水溶 液(500mL)洗涤，得到标题化合物的二氯曱烷溶液，98.5。/。AUC纯度， 95%溶液收率。 才法3使肽酸34(1.00eq.)、 EDCI (1.10 eq.)、 HOBt水合物(l.OO eq.)和羟胺18'HC1 (1.05 eq.)悬浮于CH2C12 (5 vol.)中，使混合物冷却至 0-5°C。用30-60分钟加入NMM (2.0 eq)，同时维持反应温度低于5。C。 用30分钟使反应混合物温热至20-25。C,再搅拌5小时。将反应物用水(5vo1.)、 1NHC1(5 vol)和5 wt。/。NaHC03水溶液(5vol.)洗涤，得到
标题化合物的CH2Cl2溶液。
实施例13: (1S，3aR，6aS)國2國((S)-2-((S)國2國环己基-2-(吡溱-2-甲St^)乙 跣氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((S)-l-(环丙基氨基)-l，2-二氧代己-3-基) 八氢环戊二烯并[c吡咯-l-羧酰胺(4)
<formula>formula see original document page 90</formula>方法1用氮气将配备顶部搅拌器、冷凝器、热电偶和氮气出口 的500 mL 3颈圓底烧^f瓦吹扫几分钟。将鞋基酰胺肽酰胺35 (128.64 g， 16-17wt%, 20.6 g和30 mmol 35)在二氯曱烷中的二氯曱烷溶液加入反 应烧瓶内，接着加入15% w/w NaBr (13 mL)水溶液和7.5% w/w NaHC03(52mL)水溶液。在冰浴中使该溶液冷却至5±3°C。将溶于二 氯甲烷(3 mL)的TEMPO (0.7 g)加入反应混合物内。在单独的 Erlenmeyer烧瓶中，用水(70 mL)稀释10-13% NaOCl溶液(23.25 mL, 滴度=108mg/mL, 2.51 g, 33.7 mmol, 1.12摩尔当量)。将NaOCl溶液 经加液漏斗加入反应混合物内，添加的速率使温度维持低于8°C。在 5士3。C让反应混合物搅拌1小时。分离各层，将有机层用10%(w/w) Na2SO3(100mL)水溶液猝灭，用水(100mL)洗涤。使有机相减压还原 干燥，将该固体用乙酸乙酯(100mL)研磨，在Buchner漏斗上过滤。 对固体进行A。/o分析(〉99A0/。)。离析的湿饼重16.6g，摩尔收率是80。/0 (湿)。因为并非使用-测试必需，所以没有将湿饼干燥。 才法2
将TEMPO (1.09 g, 6.95 mmol)加入来自实施例12方法2 的35的二氯曱烷溶液内，接着加/v碳酸氢钠(21.89 g， 260.5 mmol)的 水(400mL)溶液，使混合物冷却至0-5。C。用2小时加入次氯酸钠溶液 (122.17 g， 11.64 wt%， 191.04腿ol)，同时维持0-5。C温度。在0-5。C 将混合物搅拌1小时，然后分离各相，。将有机相用水(500mL)、 1 wt% 亚硫酸氢钠(500mL)水溶液和水(500mL)洗涤，然后抛光过滤。使混 合物在38-42°C、 710 mm Hg蒸馏至约320 mL体积。加入乙酸乙酯(44 mL)，紧接着加入1.5g晶种4，在38-42。C将混合物搅拌15分钟。用 3小时加入乙酸乙酯(800mL),同时维持温度为38-42°C。然后将混合 物在38-42。C、 200-250 mm Hg蒸馏至约400 mL体积。用0.5小时加 入另外的乙酸乙酯(200mL)。用1小时将所得浆料冷却至20-25。C，在 相同温度再搅拌1小时。过滤混合物，将滤饼用乙酸乙酯(2次，各300 mL)洗涤，在45-55。C用氮抽气真空干燥，从羟基酰胺肽酰胺35得到 呈白色固体的化合物4 (102.4 g， 99.7% AUC纯度，85%收率)。 才法3将TEMPO (0.06 eq)加入来自实施例12方法3的35的 CH2Cl2溶液内，在20-25°搅拌溶液，直至全部TEMPO溶解。向该溶 液内加入NaHC03 (1.5 eq.)的水(4 vol.)溶液。使所得双相混合物冷却至 0-5。C。同时维持反应温度在0-5。C,用2-3小时加入10-13 wt%NaOCl 溶液(1.10eq.),将混合物再搅拌l小时。分离各层，在0-5。C将有机 层用H20 (5 vol.)、 1 wt% Na2S03 (5 vol.)和H20 (5 vol.)洗涤。将水乙 酸(0.12 eq.)加入化合物4的CH2C12溶液内以稳定化合物4。 实施例14:式4化合物的重结晶。将来自实施例13方法3的化合物4溶液用Celite过滤， 在20。C以下通过真空蒸馏使滤液溶液减少至3.1-3.3体积。蒸馏之后， 使溶液达到38-42。C，然后加入EtOAc (0.80 vol.),接着加入化合物4 晶种(相对于34为1.5wt%,实施例12)。在38-42。C将所得混合物搅 拌15分钟。用3小时将EtOAc (8 vol.)加入该混合物内，同时维持温度为38-42°C。然后在38-42。C通过真空蒸馏使浆料总体积减少至 3.9-4.1体积。用30分钟向该混合物内加入EtOAc (2 vol.),同时维持 批料温度在38-42。C。然后用1小时使所得浆料冷却至20-25。C，在 20-25。C再搅拌1小时。过滤浆料。将滤饼用EtOAc(2次，各3 vol) 洗涤，在45-55°C用氮抽气真空干燥6小时。向干燥滤饼中加入2.2-2.4体积CH2C12达到总体积为 3.1-3.3体积。使混合物达到38-42。C，得到均匀溶液。加入EtOAc(0.80 vol)，接着加入化合物4晶种(相对于34为1.5wt%,实施例12)。在 38-42。C将所得混合物搅拌15分钟。用3小时将EtOAc (8 vol.)加入该 混合物内，同时维持38-42。C的温度。然后在38-42。C通过真空蒸馏 使浆料总体积减少至3.9-4.1体积。用30分钟将EtOAc (2 vol.)加入该 混合物内，同时维持批料温度在38-42。C。然后用l小时使所得浆料 冷却至20-25。C，在20-25°C再搅拌1小时。过滤浆料，将滤饼用EtOAc (2次，各3vol.)洗涤，在45-55。C用氮抽气真空干燥12小时，得到纯 化的化合物4。
权利要求
1.一种制备式3化合物的方法id="icf0001" file="S2006800384541C00011.gif" wi="29" he="31" top= "60" left = "93" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是RW-、P2-、P3-L2-P2-或P4-L3-P3-L2-P2-；P2-是id="icf0002" file="S2006800384541C00012.gif" wi="30" he="29" top= "114" left = "64" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>P3-L2-P2是id="icf0003" file="S2006800384541C00013.gif" wi="58" he="28" top= "149" left = "76" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>P4-L3-P3-L2-P2-是id="icf0004" file="S2006800384541C00014.gif" wi="60" he="30" top= "183" left = "88" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>W是键、-CO-、-O-CO-、-NRX-、-NRX-CO-、-O-或-S-；T是-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；R是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取代的杂环脂族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R5是H、脂族基团、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基或杂芳基；除了H之外，其各自被一个或多个各自独立选自基团J的取代基任选取代，其中基团J包括卤代基、环脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺酰基、亚磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基、羧基、氨基甲酰基、环脂族基团氧基、杂环脂族基团氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基和羟基；R6是任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基；或者R5和R6与它们连接的原子一起可形成5-7元任选取代的单环杂环或6-12元任选取代的双环杂环，其中每个杂环任选包含选自-O-、-S-或-NRX-的其它杂原子；R7和R7′各自独立是H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；或者R7和R7′与它们连接的原子一起可形成3-7元环脂族环或杂环脂族环；或者R7和R6与它们连接的原子一起可形成5-7元任选取代的单环杂环、5-7元任选取代的单环芳基、6-12元任选取代的双环杂环或6-12元任选取代的双环芳基，其中每个杂环或芳环任选包含选自-O-、-S-或-NRX-的其它杂原子；或者当R5和R6与它们连接的原子一起形成环时，R7与由R5和R6形成的环系统可形成8-14元任选取代的双环稠环系统，其中所述双环稠环系统还可与任选取代的苯基稠合形成任选取代的10-16元三环稠环系统；R8是H或保护基团；和RX是H、脂族基团、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族基团)羰基；R2是-(NH-CR4′R5′-C(O)-C(O))-NHR4或-(NH-CR4′R5′-CH(OH)-C(O))-NHR4；R4是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取代的杂环脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；和R′4和R′5各自独立是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取代的杂环脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或者R4′和R5′与它们连接的原子一起可形成3-7元任选取代的环脂族环；所述方法包括使式6的氮杂双环辛烷羧基化，id="icf0005" file="S2006800384541C00031.gif" wi="16" he="33" top= "118" left = "102" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R′是C1-5烷基，得到式7顺式-和反式-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸的外消旋混合物id="icf0006" file="S2006800384541C00032.gif" wi="38" he="40" top= "177" left = "94" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2.权利要求l的方法，其中Rs是d-6烷基、C3—K)环烷基、C3.10 环烷基-Cw2烷基、C芳基、C6-K)芳基-C"烷基、Cwo杂环基、C6-10杂环基-Q-6烷基、C5-K)杂芳基或Cwo杂芳基-d-6烷基；其各自被l-3 个各自独立选自基团J的取代基任选取代；在R5中的至多3个脂族碳 原子可被选自O、 NH、 S、 SO或S02的杂原子或基团以化学上稳定 的排列独立代替。
3.权利要求2的方法，其中Rs是
4. 权利要求1的方法，其中 RV是H;R7是Cw烷基、Cwo环烷基、Cwo环烷基-d-2烷基、Cwo芳基、 Cwo芳基-d-6烷基、Cwo杂环基、C6-K)杂环基-d—6烷基、Cwo杂芳基 或C5-K)杂芳基-CL6烷基；和&被1-3个各自独立选自基团J的取代基任选取代；且在Ri中至 多3个脂族碳原子可被选自0、 NH、 S、 SO或S02的杂原子以化学 上稳定的排列代替。
5. 权利要求4的方法，其中R7是
6.权利要求1的方法，其中R7和R7'与它们连接的原子一起形成
7.权利要求l的方法，其中R是Cwo芳基、Cwo芳基-Cw2脂族基团、Cwo环烷基、C3-K)环烯基、C^o环烷基-Cw2脂族基团、C3-10环烯基-Cw2脂族基团、Cwo杂环基、C^o杂环基-Cw2脂族基团、Cwo杂芳基或C5-1G杂芳基-Cw2脂族基团；其各自被1-3个各自独立选自基 团J的取代基任选取代。
8.权利要求7的方法，其中R是
9.权利要求7的方法，其中R是
10.权利要求7的方法，其中R是 <formula>formula see original document page 6</formula> RU)是H、 d-!2脂族基团、C6-K)芳基、C6—，o芳基-Cw2脂族基团、 C3-10环烷基、C3-10环烯基、C3-10环烷基-Cw2脂族基团、C3.10环烯基-Cw2脂族基团、Cwo杂环基、Cwo杂环基-Cw2脂族基团、Cwo杂芳基或Cwo杂芳基-Cw2脂族基团。
11.权利要求7的方法，其中R是<formula>formula see original document page 7</formula>
12.权利要求7的方法，其中R是
13.权利要求7的方法，其中R是<formula>formula see original document page 8</formula>
14. 权利要求l的任何方法，其中羧基化步骤包括在络合剂的存 在下形成式6化合物的2位-阴离子，<formula>formula see original document page 8</formula>以及用二氧化碳处理2位-阴离子，得到式7的^4V/银4'-八氢环戊二 烯并[c]吡咯-1 -羧酸的外消旋混合物<formula>formula see original document page 8</formula>
15. 权利要求14的方法，其中所述2位-阴离子通过在络合剂和 质子惰性溶剂的存在下，用强锂碱处理式6化合物制备。
16. 权利要求15的方法，其中所述碱是仲丁基锂。
17. 权利要求16的方法，其中所述络合剂是四曱基乙二胺、四乙 基乙二胺、四曱基-l,2-环己二胺、鹰爪豆碱或3,7-二丙基-3,7-二氮杂 双环[3.3.1]壬烷。
18. 权利要求14的方法，其中所述络合剂是四曱基乙二胺、四乙 基乙二胺、四曱基-l,2-环己二胺或3，7-二丙基-3,7-二氮杂双环[3.3.1〗壬烷。
19. 权利要求14的方法，其中所述^4'-〃银4-比例是l:l。
20. 权利要求14的方法，其中所述^式V,4'-比例是60:40。
21. 权利要求14的方法，其中所述^4V,4'-比例是80:20。
22. 权利要求14的方法，其中所述^4:-〃银4'-比例是90:10。
23. 权利要求14的方法，其中所述及4'-〃银4'-比例大于98:2。
24. 权利要求14的方法，其中所述络合剂是D-鹰爪豆碱。
25. 权利要求l的方法，所述方法还包括在合适的碱存在下，平 衡式7化合物的^4V腐X-混合物，<formula>formula see original document page 9</formula>得到式8的主要的^4-7,^;外消旋酸其中^式'-M^t'-比例大于80:20。
26. 权利要求1的方法，所述方法还包括在合适的碱存在下平衡 式7化合物的^式-//#式-混合物，得到式8的主要的^4力,4外消旋 酸，其中《4'-〃#4:-比例大于90:10。
27. 权利要求1的方法，所述方法还包括在合适的碱存在下平衡 式7化合物的^式V/銜X-混合物，得到式8的主要的^式'-/銜^外消旋 酸，其中^4VK-比例大于98:2。
28. 权利要求27的方法，其中所述碱是六曱基二甲硅烷基氨基 锂、二异丙基氨化锂或2,2,6，6-四甲基哌咬锂。
29. 权利要求28的方法，其中所述碱是六曱基二曱硅烷基M锂。
30. 权利要求15的方法，其中所述锂碱是仲丁基锂，和所述络合 剂是3,7-二丙基-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，得到式7的外消旋^4V ,式'-N-烷氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸混合物，其中A4V 乂^^t'-比例大于90:10。
31. 权利要求30的方法，其中所述K-N-烷氧羰基-八氢环戊二 烯并[c]吡咯-l-羧酸是《4'-N-叔丁氧羰基-八氬环戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸。
32. 权利要求1的方法，所述方法还包括拆分外消旋^《-N-烷氧 ,g-八氢环戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸，得到(lS,2S,3R)A式'-N-烷氧羰基 -八氢环戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸。
33. 权利要求32的方法，其中所述拆分包括以下步骤i) 与》走光性4i形成盐；和ii) 使通过步骤i)形成的盐结晶，得到式9的旋光性盐<formula>formula see original document page 10</formula>
34. 权利要求33的方法，其中所述旋光性碱是(R)a-氨基乙基苯。
35. 权利要求33的方法，其中所述旋光性碱是(S) 1,2,3,4-四氢-1.萘胺。
36. 权利要求33的方法，所述方法还包括以下步骤i) 用含R3基团的化合物使式9羧酸酯化；和ii) 脱除-COOR'保护基团，得到式l化合物<formula>formula see original document page 11</formula>其中Rs是任选取代的烷基或芳烷基。
37. 权利要求36的方法，其中R3是叔丁基。
38. 权利要求36的方法，所述方法还包括在偶合剂的存在下，使 式1的M-酯与RiCOOH反应，得到式la化合物<formula>formula see original document page 11</formula>
39. 权利要求38的方法，其中式lM酯与R!COOH的反应还 可在组胺、甘氨酸或赖氨酸的存在下进行。
40. 权利要求38的方法，其中R!是P2-。
41. 权利要求38的方法，其中！^是P3-L2-P2-。
42. 权利要求38的方法，其中R!是P4-LrP3-L2-P2-。
43. 权利要求38的方法，其中R!是RW-。
44. 权利要求38的方法，所述方法还包括以下步骤iii) 水解式la化合物的酯；和iv) 在偶合剂的存在下，使步骤iii)的羧酸与含R2基团的化合物反应，其中R2是-(NH-CRVR5'-CH(OH)C(0))-NHR4，得到式3化合物。
45. 权利要求44的方法，其中R4是H、任选取代的脂族基团、 任选取代的环脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选 取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；RV是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳 烷基或任选取代的杂芳烷基；和Rs'是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或者RV和Rs'与它们连接的原子一起形成3-7元任选取代的环脂族环。
46.权利要求44的方法，其中R2是
47. —种制备式4化合物的方法所述方法包括以下步骤i) 提供N-烷氧羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷；ii) 在螯合剂的存在下，形成N-烷氧羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的2 位-阴离子；iii) 用二氧化碳处理步骤ii)的阴离子，得到N-烷氧羰基-八氢环戊二烯 并[c]吡咯-l -羧酸的y^H'-A菱4;-混合物；iv) 用强碱处理步骤iii)的混合物，得到基本纯的^式'-N-烷氧羰基-八 氢环戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸；v) 与旋光性胺形成盐；vi) 使盐结晶；vii) 使步骤vi)提供的酸酯化；viii) 脱除N-烷氧羰基，得到(lS，3aR,6aS)-叔丁基-八氢环戊二烯并[c] 吡咯-l-羧酸叔丁酯；ix) 在偶合剂的存在下，使步骤viii)的双环氨基酯与式26的被保护氨 基酸反应，<formula>formula see original document page 13</formula>其中Z是胺保护基团，得到式27的酰胺-酯；<formula>formula see original document page 13</formula>x)脱除步骤ix)的酰胺-酯的保护基团Z,得到式28的氛基化合物;<formula>formula see original document page 13</formula>xi)在偶合剂的存在下，使式28的氨基化合物与式29的被保护M 酸反应<formula>formula see original document page 13</formula>得到式30的三肽；<formula>formula see original document page 14</formula>xii)脱除式30三肽的保护基团Z,得到式31的游离M-三肽;<formula>formula see original document page 14</formula>xiii)在偶合剂的存在下使式31的M-三肽与吡。秦-2-羧酸反应，得到 式33的酰胺-三肽酯；<formula>formula see original document page 14</formula>xiv)水解式33的酰胺-三肽酯的酯，得到式34的酰胺-三肽酸;<formula>formula see original document page 14</formula>xv)在偶合剂的存在下，使式34的酰胺-三肽酸与式18的氨基羟基-酰胺反应得到式35的羟基-四肽；和<formula>formula see original document page 15</formula>xvi)使式35的羟基氧化，得到式4化合物<formula>formula see original document page 15</formula>
48. 权利要求47的方法，其中用于步骤xvi)的氧化剂是次氯酸钠， 且所述氧化在2,2,6,6-四曱基哌啶氧基游离基(TEMPO)的存在下进行。
49. 权利要求47的方法，其中用于步骤xvi)的氧化剂是l,l-二氢 -1,1,1-三乙酰氧基-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3(111)-酮。
50. 权利要求47的方法，所述方法还包括使式4化合物溶于有机 溶剂中，得到式4化合物的溶液，然后将酸加入该溶液内。
51. 权利要求50的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷，而所述 酸是乙酸。
52. 权利要求50的方法，所述方法还包括浓缩式4化合物的溶液， 得到固体形式的化合物。
53. —种纯化式4化合物的方法，所述方法包括<formula>formula see original document page 16</formula>xvii) 使式4化合物溶于有机溶剂中，得到式4化合物的溶液，xviii) 将酸加入式4化合物的溶液内，和xix) 浓缩式4化合物的溶液，得到固体形式的化合物。
54. 权利要求53的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷，而所述 酸是乙酸。
55. —种式la化合物其中<formula>formula see original document page 16</formula>Rs是H、脂族基团、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基或杂芳基; 除了 H之外，其各自被一个或多个各自独立选自基团J的取代基任选 取代，所述基团J包括卣代基、环脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、 芳酰基、杂芳酰基、酰基、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺酰基、亚 .、硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基、^&、 M甲酰基、环脂族基团M^、杂环脂族基团氧基、芳氧 基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氡基、烷氧羰基、烷基羰氧基和羟基；R6是任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基；或者R5和R6与它们连接的原子一起可形成5-7 元任选取代的单环杂环或6-12元任选取代的双环杂环，其中每个杂环 任选包含选自-O-、 -S-或-NRX-的其它杂原子；RX是H、脂族基团、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、芳基、 芳脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、杂芳基、羧 基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基、 ((环脂族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂 族基团)羰基、《杂环脂族基团)脂族基团)纟絲、(杂芳基》g或(杂芳脂族基团^;i基；Rs是H或保护基团；和R3是任选取代的烷基。
56. 权利要求55的化合物，其中R3是叔丁基。
57. 权利要求56的化合物，其中Pr是<formula>formula see original document page 17</formula>
58.权利要求56的化合物，其中Pr是
59. —种式la化合物其中R是P3-L2画P2R7 RaRs是H、脂族基团、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基或杂芳基； 除了 H之外，其各自被一个或多个各自独立选自基团J的取代基任选 取代，所述基团J包括卣代基、环脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、 芳酰基、杂芳酰基、酰基、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺酰基、亚 磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代 基、羧基、氨基曱酰基、环脂族基团氧基、杂环脂族基团氧基、芳氧 基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基和 羟基；R6是任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳 基、任选取代的苯基；或者R5和R6与它们连接的原子一起可形成5-7 元任选取代的单环杂环或6-12元任选取代的双环杂环，其中每个杂环 任选包含选自-O-、 -S-或-NRX-的其它杂原子；R7是H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的 杂芳基或任选取代的苯基；或者R7和R6与它们连接的原子一起可形成5-7元任选取代的单环杂 环、5-7元任选取代的单环芳基、6-12元任选取代的双环杂环或6-12元任选取代的双环芳基，其中每个杂环或芳环任选包含选自-o-、 -s-或-NRX-的其它杂原子；或者当R5和R6与它们连^"的原子一起形成环时，R7与由Rs和R6形 成的环系统可形成8-14元任选取代的双环稠环系统，其中所述双环稠 环系统还可与任选取代的苯基稠合，形成任选取代的10-16元三环稠 环系统；RX是H、脂族基团、环脂族基团、(环脂族基团)月旨族基团、芳基、 芳脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、杂芳基、羧 基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基、 ((环脂族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团),tt、(杂环脂 族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳 脂族基团)羰基；Rs是H或保护基团；和R3是任选取代的烷基。
60. 权利要求59的化合物，其中R3是叔丁基。
61. 权利要求59的化合物，其中P3丄2-P2-是
62. —种化合物，其是3,7-二丙基-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。
63. —种化合物，其是3,7-二丙基-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-酮。权利要求59的化合物，其中P3丄2-P2-是
全文摘要
本发明涉及用于制备蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的化合物和方法。所述蛋白酶抑制剂用于治疗HCV感染。
文档编号C07D209/52GK101291909SQ200680038454
公开日2008年10月22日 申请日期2006年8月18日 优先权日2005年8月19日
发明者G·J·塔诺里, J·E·科克兰, 陈民章 申请人:弗特克斯药品有限公司