专利名称：制备中间体的方法
技术领域：
本发明涉及用作制备杀虫剂的中间体(特别是β-酮酯和1，3-二酮化合物)的制备方法。
背景技术：
文献中，例如欧洲专利公开0418175、0487353、0527036、0560482、0609798和0682659中已经揭示了杀虫剂4-苯甲酰基异噁唑类，特别是5-环丙基异噁唑除草剂和它们合成中的中间体化合物。
发明内容
用于制备这些化合物的许多方法是已知的。本发明旨在提供用于制备杀虫剂和用于制备所述杀虫剂里的中间体化合物的改进的或更有经济价值的方法。
本发明因此提供了式(I)化合物的制备方法(A) 其中R1和R2中的一个基团是环丙基，另一个是被两个或三个相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、-(CR4R5)S(O)pR6、-S(O)pR6、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、1，2，4-三唑-1-基和-SF5；其中p是0，1或2；R4和R5独立地是氢或C1-4烷基；和R6是C1-4烷基；该方法包括使式(II)化合物水解和脱羧
其中R1和R2的定义同上，R3是C1-4烷基。
某些式(I)化合物是已知的，上述欧洲专利申请业已揭示了许多它们的制备方法和转化为4-苯甲酰基异噁唑衍生物除草剂的方法。
在式(I)和(II)和下面的结构式中，符号优选的值如下优选的R1或R2是被两个或三个选自卤素、三氟甲基、硝基、-CH2S(O)pCH3，-S(O)pCH3，甲氧基，甲基和1，2，4-三唑-1-基的取代基取代的苯基。
更优选的R1或R2是取代苯基，其中取代基之一是2-S(O)pCH3基团。
更为优选的R1或R2基团是被选自2-S(O)pCH3-4-CF3、2-S(O)pCH3-3-OCH3-4-F、2-CH2S(O)pCH3-4-Br、2-(1，2，4-三唑-1-基)-4-CF3和2-NO2-4-S(O)pCH3取代的取代苯基。
最好的R1或R2是被选自2-S(O)pCH3-4-CF3和2-S(O)pCH3-3-OCH3-4-F取代的取代苯基。
优选的R3是甲基或乙基。
可在极性或非极性的溶剂(优选的是极性溶剂)中从式(II)化合物中制备式(I)化合物。优选的溶剂是与水溶混的。极性溶剂的例子包括腈，特别是乙腈；二甲亚砜；二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；N-甲基吡咯烷酮；和醚，特别是二噁烷和四氢呋喃。乙腈是方法(A)中优选的溶剂。非极性溶剂的例子包括芳族或脂族烃类，例如，甲苯和二甲苯；或芳族或脂族卤代烃类，例如氯苯。溶剂介质中通常需要存在水。水的量可从催化量到大量过量，它可用作助溶剂。溶剂/水的比率优选的是约99.9∶0.1到约9∶1(体积)。
一般来说，反应温度为0℃到溶剂的沸点，优选的是20℃到120℃，更优选的是60℃到100℃。
一般来说，在强酸，通常是无机酸，如硫酸或较好是盐酸，或诸如三氟乙酸的有机羧酸存在下进行反应。酸存在的量可从催化量到大量过量。一般来说，催化量会产生良好的结果。
通过用酸性条件和易得的反应试剂进行反应可方便地得到式(I)化合物，其得率高，形成最少的副产物。反应特别可用于式(II)的低级烷基酯，特别是R3代表甲基或乙基的那些，因为这些化合物可从更易于购得或更便宜的起始物质中制得。
根据本发明的再一特征，它提供了用于制备式(II)化合物的方法(B)，包括用式(IV)化合物使式(III)化合物酰化 其中R1和R3的定义同上，R2C(＝O)X(IV)其中R2的定义同上，X是离去基团，一般是卤原子(优选的是氯)；或咪唑-1-基。
式(III)和(IV)中，R1和R2的优选定义与式(I)和(II)中的相同。
在特别优选的方法(B)中，基团R1代表环丙基；R2代表2-S(O)pCH3-4-CF3或2-S(O)pCH3-3-OCH3-4-F取代的苯基；R3代表甲基、乙基或叔丁基。
当R2是环丙基时，式R2C(＝O)X化合物和它们羧酸前体是文献中已知的，当R2是取代苯基时，它们的制备方法在上述欧洲专利申请和相关的公开物中已作了一般的揭示。
通过使式(III)化合物的金属烯醇化物与酰化剂(IV)反应可从式(III)化合物制备式(II)化合物。金属烯醇化物优选的是镁烯醇化物，通过使(III)与烷醇镁，优选的是甲醇镁或乙醇镁，在原处反应可制得所述的镁烯醇化物。使用烷醇镁时，通常使用等摩尔量。
也可在卤化镁和碱存在下使式(III)化合物与(IV)反应。卤化镁通常是氯化镁、溴化镁或碘化镁(碘化镁常规地在原处用氯化镁和碱金属碘化物，优选的是碘化钠或碘化钾进行制备)。所用的碱选自三烷胺，如三乙胺和吡啶。卤化镁的量通常是1当量，碱的用量通常是1-2当量，优选的是2当量。反应温度通常是0-100℃，优选的是0-30℃。
当上述反应用烯醇化镁进行时，可能会发生副反应，其中化合物(IV)与作为烯醇化镁络合物的一部分存在的烷醇化物反应(即使已经除去了用作溶剂的全部烷醇后)，产生(IV)的烷酰基酯。虽然这一般不是问题，但根据所用的特定化合物(IV)，副反应会很重要，并引起(II)的得率减少。当采用上述的卤化镁/碱方法，可基本上避免该问题。
使用于上述制备式(II)化合物方法的合适溶剂包括腈、优选的是乙腈；芳族烃，优选的是甲苯；氯代烃，如二氯甲烷；氯代芳族溶剂，如氯苯；和诸如四氢呋喃和1，4-二噁烷的醚。
式(II)化合物中R3代表C1-3烷基的化合物是新颖的，这构成了本发明的进一步特征。
根据本发明的进一步特征，它提供了制备式(III)化合物的方法(C)，包括使式(V)化合物 其中R1的定义同上，Y代表离去基团，如氰基或优选的是任选取代的咪唑-1-基环；与式(VI)化合物反应 其中R3的定义同上；通过使式(VII)中间体进行脱羧酸反应 其中R1和R3的定义同上，得到式(III)化合物。一般不分离式(VII)中间体，在酸存在下原处进行脱羧反应。
在式(V)、(VI)和(VII)中，R1中优选的定义与式(I)和(II)相同。
咪唑-1-基Y被1-3个(通常是1或2个)选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和卤素的取代基任选地取代。
更优选的R1是环丙基；或选自2-S(O)pCH3-4-CF3-苯基；和2-S(O)pCH3-3-OCH3-4-F-苯基。
最好的R1是环丙基。
优选的R3是甲基、乙基或叔丁基。
通过使式(VI)化合物的金属络合物与式(V)化合物反应，可从式(V)或(VI)化合物中制备式(VII)化合物。通常在对于式(III)和(IV)化合物反应的上述条件下进行该反应。
式(V)和(VI)化合物也可在卤化镁和碱存在下，通常在对于式(III)和(IV)化合物反应的上述条件下进行反应。
适合用于制备式(III)化合物的方法中的溶剂包括上述用于制备式(II)化合物中所述的溶剂。用于方法(C)的特别优选的溶剂是乙腈或四氢呋喃。
使式R1C(＝O)Cl (VIII)与任选被1-3个(通常是1或2个)选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和卤素取代的1H-咪唑反应可在原地产生式(V)化合物。优选的1H-咪唑化合物是未取代的。一般来说，2当量任选取代的1H-咪唑被用于反应，该反应在惰性溶剂里，如乙腈或四氢呋喃，在-20℃到60℃下进行。
或者，通过使式R1C(＝O)OH (VIIIa)与任选取代的1，1’-羰基二咪唑衍生物(优选的是1，1’-羰基二咪唑)反应可原处产生式(V)化合物。
一般使用等摩尔(V)∶(VI)。
式(VII)中间体β-酮酸在强酸，通常是无机酸，优选的是盐酸存在下，在0-60℃温度下在原处进行脱羧反应，得到式(III)化合物。
制备式(III)化合物的方法(C)特别可用于制备R1是环丙基的化合物，比其它已知的方法更方便，如，欧洲专利公开0418175所揭示的，使昂贵的Meldrum酸(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮)酰化，然后醇解，并进行脱羧反应。从式(V)咪唑中制备式(III)化合物的方法(C)的优点是，与式(V)咪唑被式(VIII)酰氯替代的相同反应相比，产物的得率更高。
式(III)和(V)化合物中基团R1是被两个或三个取代基，其中之一是2-S(O)pR6取代的苯基的化合物是新颖的，它构成了本发明的再一个特征。
式(VI)化合物是已知的。
根据本发明的进一步特征，方法(A)和(B)可组合，以从式(III)化合物制备式(I)化合物。
根据本发明的再一特征，本发明方法(A)、(B)和(C)可组合，从式(V)化合物制备式(I)化合物。
根据本发明的进一步特征，本发明方法(B)和(C)可组合，从式(V)化合物制备式(II)化合物。
从本发明方法得到的式(I)化合物可根据下列反应流程，用于制备除草活性的4-苯甲酰基异噁唑衍生物 在上述流程中，R1代表环烷基，R2代表取代苯基，Ra代表烷基。欧洲专利公开0418175、0487353、0527036、0560482、0609798和0682659中揭示了式(IX)和(X)的4-苯甲酰基异噁唑。
下列非限定性实施例用于阐述本发明。
具体实施例方式
实施例13-环丙基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯基)丙烷-1，3-二酮的制备使含有3滴盐酸(2M)的3-环丙基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯基)-2-甲氧基羰基-丙烷-1，3-二酮(0.15克)在乙腈/水(95∶5)的混合物里的溶液加热回流44小时，冷却，干燥(硫酸镁)，蒸发，得到标题化合物(0.08克)，NMR0.9(m，2H)，1.1(m，2H)，1.65(m，1H)，2.37(s，3H)，3.96(s，3H)，4.15(s，1H)，5.9(s，1H)，6.95-7.15(m，2H)。
上述化合物也可用相似的方法，但使用不加水的乙腈，从3-环丙基-2-乙氧基羰基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯基)丙烷-1，3-二酮中制备。在该实验中，反应混合物加热回流20小时，完全转化为标题化合物(如NMR所示)，但此后仍有60％起始的乙基酯。
实施例23-环丙基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯基)-2-甲氧基羰基-丙烷-1，3-二酮的制备。
将四氯化碳加到镁屑(0.107g，1.1当量)在甲醇中的悬浮液里。然后加入3-环丙基-3-氧基丙酸甲酯(0.395克，1.1当量)在甲醇中的溶液。使混合物在60℃下搅拌0.5小时，冷却，蒸发，加入无水甲苯后再蒸发，得到相应的镁烯醇化物。向一半烯醇化镁的甲苯溶液中加入4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯甲酰氯(0.54克)在甲苯中的溶液，混合物在20℃下搅拌18小时，洗涤(2M盐酸，然后用水)，干燥(硫酸镁)，蒸发得到标题化合物(0.75克)。
NMR 1.1(m，2H)，1.38(m，2H)，2.4(s，3H)，2.62(m，1H)，3.42(s，3H)，4.0(s，3H)，6.9(m，1H)，7.1(m，1H)，17.8(s，1H)。
用相似的方法，从3-环丙基-3-氧基苯酸乙酯可制备3-环丙基-2-乙氧基羰基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯基)丙烷-1，3-二酮。
NMR 0.87(t，3H)，1.12(m，2H)，1.39(m，2H0，2.4(s，3H)，2.68(m，1H)，3.9(q，2H0，4.0(s，3H)，6.9(m，1H0，7.1(m，1H0，17.85(s，1H)。
实施例32-叔丁氧基羰基-3-环丙基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯基)丙烷-1，3-二酮的制备。
在惰性气体下搅拌时，将3-环丙基-3-氧基丙酸叔丁基酯(0.07克，1当量)在乙腈中的溶液加入氯化镁(0.036克，1当量)在乙腈中的溶液里。将混合物冷却到0℃，加入吡啶(0.061ml，2当量)。0℃下保持4小时后，加入4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯甲酰氯(0.09克)在乙腈中的溶液。0.75小时后加入水和盐酸(2M)，用醚萃取。干燥萃取物(硫酸镁)，蒸发，得到标题化合物(0.139克)，NMR 1.1(m，2H)，1.18(s，9H)，1.35(m，2H)，2.42(s，3H)，4.0(s，3H)，6.9(m，1H)，7.05-7.15(m，1H)，17.6(bs，1H)。
实施例4
用乙醇镁作为碱制备3-环丙基-3-氧基丙酸叔丁基酯。
将丙二酸单叔丁酯(0.525克，1当量)在四氢呋喃中的溶液加入乙醇镁(0.357克，1当量)在四氢呋喃中的混合物，在20℃下搅拌4小时。冷却到0℃后，加入N-环丙烷羰基咪唑(0.425克，1当量)在四氢呋喃中的溶液，使混合物搅拌1小时，然后在20℃下搅拌过夜。加入盐酸，使混合搅拌0.5小时，萃取(乙醚)，干燥(硫酸镁)，蒸发得到标题化合物(0.519克)，NMR 0.95(m，2H)，1.1(m，2H)，1.3(m，1H)，1.5(s，9H)，3.5(s，2H)。
实施例5用氯化镁和三乙胺作为碱制备3-环丙基-3-氧基丙酸叔丁酯。
将丙二酸单叔丁酯(0.184克，1.2当量)加入氯化镁(0.084克，1.2当量)在无水乙腈中的混合物，冷却到0℃。加入三乙胺(0.204ml，2当量)，在0℃下搅拌0.25小时。在0℃下加入N-环丙烷羰基咪唑(0.10克，1当量)，在0℃下搅拌1小时，在20℃下搅拌过夜。加入盐酸(2M)，萃取混合物(醚)，洗涤(2M氢氧化钠溶液，然后用水)，干燥(硫酸镁)，得到标题化合物(0.05克)，NMR 0.95(m，2H)，1.1(m，2H)，1.3(m，1H)，1.5(s，9H)，3.5(s，2H)。
对比实施例5a用氯化镁和三乙胺作为碱，从环丙烷羰基氯制备3-环丙基-3-氧基丙酸叔丁酯。
除了用环丙烷羰基氯代替N-环丙基羰基咪唑外，根据上述实施例5进行制备，所得产物的分析显示没有形成标题化合物。
上述实验清楚地显示了N-环丙基羰基咪唑与环丙烷羰基氯相比而具有的优点。
实施例6通过原处形成N-环丙烷羰基咪唑，用氯化镁和三乙胺作为碱制备3-环丙基-3-氧基丙酸叔丁基酯将咪唑(0.143克，2.2当量)和丙二酸单叔丁基酯(0.141克，1.2当量)加到无水氯化镁(0.109克，1.2当量)在无水乙腈中的搅拌着的混合物，冷却到0℃。加入三乙胺(0.204毫升，2当量)，搅拌0.25小时，然后在0℃下加入环丙烷羰基氯(0.1克，1当量)。在0℃下继续搅拌1小时，然后在20℃下搅拌过夜。加入盐酸(2M)，萃取混合物(乙醚)，洗涤(2M氢氧化钠溶液，然后用水洗涤)，蒸发得到标题化合物(0.111克)，NMR 0.95(m，2H)，1.1(m，2H)，1.3(m，1H)，1.5(s，9H)，3.5(s，2H)。
参考实施例14-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯甲酰氯的制备在惰性气氛下，将2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酸(38.2克)加到搅拌着的甲基硫醇(9.7克)在无水四氢呋喃里的溶液中。在-78℃下滴加正丁基锂(162毫升，2.5M己烷溶液)。1小时后，让混合物在20℃下温热过夜，蒸发。加入盐酸(2M)和乙醚，洗涤有机相(水)，干燥(硫酸镁)，蒸发。残留物用己烷研磨，得到4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯甲酸(29.2克)，NMR 2.6(s，3H)，4.0(s，3H)，7.1(m，1H)，7.9(m，1H)。
向4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯甲酸(29.2克)在二氯甲烷中的搅拌着的溶液里加入草酰氯(51.5克)。3.5小时后蒸发混合物，得到标题化合物(33.0克)，它直接用于上述反应。
参照实施例2N-环丙烷羰基咪唑的制备在0℃搅拌下，将环丙烷羰基氯(10.0克)在无水四氢呋喃中的溶液滴加入咪唑溶液(13.0克，2当量)。1小时后滤去固体，蒸发滤液，得到标题化合物(13.3g)，NMR 1.2(m，2H)，1.38(m，2H)，2.21(m，1H)，7.12(d，1H)，7.55(d，1H0，8.34(s，1H)。
对比实施例显示本发明的实用性制备5-环丙基-4-(4-氟-3-甲氧基-2-甲基磺酰基苯甲酰基)异噁唑使3-环丙基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲基磺酰基苯基)丙烷-1，3-二酮(5.4克)和原甲酸三乙基酯(4.8克)在乙酸酐(4.5克)中的混合物回流加热4小时。蒸发混合物，得到3-环丙基-2-7氧基亚甲基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲基磺酰基苯基)丙烷-1，3-二酮(6.1克)的红色油，它可直接用于下一步。
用相似的方法也可制备下列化合物3-环丙基-2-乙氧基亚甲基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯基)丙烷-1，3-二酮。
将羟基胺盐酸盐(1.67克)和乙酸钠(1.3克)加入3-环丙基-2-乙氧基亚甲基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲基磺酰基苯基)丙烷-1，3-二酮(6.1克)在乙醇中的搅拌溶液。1小时后蒸发溶剂，洗涤乙酸乙酯中的残留物(水)，干燥(硫酸镁)，蒸发。经硅胶柱层析纯化残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，用乙醇研磨，得到标题化合物(1.4克)，熔点122-123℃。
用相似的方法也可制备下列化合物5-环丙基-4-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯甲酰基)异噁唑，熔点62.5-65℃。
权利要求
1.一种制备式(III)化合物的方法 其中R1是环丙基，或是被两个或三个相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、-(CR4R5)S(O)pR6、-S(O)pR6、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、1，2，4-三唑-1-基和-SF5；其中p是0，1或2；R4和R5独立地是氢或C1-4烷基；和R6是C1-4烷基；R3是C1-4烷基；Y代表离去基团，该方法包括使式(V)化合物与式(VI)化合物反应 其中R1，R3和Y的定义同上，再通过使式(VII)化合物脱羧 其中R1和R3的定义同上，得到式(III)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1代表环丙基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中Y是咪唑-1-基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中式(VII)化合物在强酸存在下进行脱羧反应。
5.根据权利要求1-4任一权利要求所述的方法，它用式(III)化合物的金属烯醇化物或式(VI)化合物金属络合物进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述金属烯醇化物或金属络合物是烯醇化镁或镁络合物。
7.根据权利要求6所述的方法，它用烷醇镁碱进行。
8.根据权利要求6所述的方法，它在碱的存在下用卤化镁进行。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(III)化合物的方法，其中R
文档编号C07C315/04GK1554635SQ200410048858
公开日2004年12月15日 申请日期1999年3月22日 优先权日1998年3月25日
发明者S·M·克兰普, N·J·古奇, S M 克兰普, 古奇 申请人:阿方蒂农科股份有限公司