专利名称：抑制氧化酵素活性的抗氧化化合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于一种抗氧化化合物及其衍生物，特别是关于一种抑制氧化酵素活性的抗氧化化合物及其药物组成物，该化合物藉由减少自由基的产生，以治疗氧化酵素活性引发的疾病。
背景技术：
所谓自由基，一直被定义为含有一组或多组非配对的电子(unpairedelectron)而且能独立存在的粒子。该粒子具有不稳定的能量和高度的活性而且存在时间很短，唯有当它从周围分子取得一个电子，形成一组配对的电子(paired electron)后才稳定下来。然而，该分子因失去一个电子而被氧化，又形成含有未配对电子的自由基。因此，依照上述步骤，自由基的存在会引发一连串电子转移的连锁反应。
人体内的自由基有许多来源，如线粒体内的不完全的还原反应，金属离子(如铜、铁离子)吞噬细胞的作用，某些酵素如黄嘌呤氧化酵素(Xanthineoxidase)药物如Paracetamol、Paraquat、吸烟或放射线(X光或紫外线)等，都会产生自由基而对身体组织造成伤害。
自由基的氧化作用最主要的影响包括细胞膜内多元不饱和脂肪酸及脂蛋白因自由基引发连锁反应而使细胞膜的功能受到损害，造成细胞死亡；蛋白质因受自由基的破坏而使细胞的离子通道(ion channels)受影响，且细胞接受体及氧化磷酸化反应(oxidative phosphorylation)的作用会受到破坏；去氧核糖核酸(DNA)受到自由基的攻击，造成其碱基与去氧核糖的破坏或单股和双股构造的瓦解，进而造成细胞突变、癌变(carcinogenesis)或死亡。
根据医学研究显示，黄嘌呤氧化酵素(Xanthine oxidase)与癌症密切相关；此外，亦有研究显示缺血时对大肠的伤害是由粘膜层开始而往浆膜层进行，其中大肠组织受伤害通常是因缺血时的缺氧状态或血流恢复时的再灌流所造成，其中再灌流的伤害和氧自由基有关，氧自由基可能伤害细胞中的某些分子，比如核酸、细胞膜上的脂质、酵素及受体，而黄嘌呤氧化酵素是氧自由基的一个重要来源；另外，当大肠再灌流时，被活化的嗜中性白血球也是氧自由基的重要来源，故氧自由基会引起细胞功能受损或细胞分解。
发明内容
本发明针对上述存在的困扰，研发出一种抑制氧化酵素活性的抗氧化化合物及其衍生物，以治疗氧化酵素活性引发的疾病。
本发明的目的在于提出一种抑制氧化酵素活性的抗氧化化合物及其衍生物，其以抑制氧化酵素活性的机制的化合物来达到减少自由基产生的功效，进而保护人体组织及治疗氧化酵素的活性所引发的疾病。
本发明的目的还在于提出一种抑制氧化酵素活性的抗氧化组合物，含有上述抗氧化化合物和/或衍生物，其利用口服或注射等剂型提供口服、注射或是经皮吸收使用，使之达到治疗效果。
为达到上述的目的，本发明提供一种具有如下式结构的抗氧化化合物及其衍生物 其中，R1至R7分别选自烷基、烷氧基、羧基、卤素、亚甲基、硝基、氢氧基及氢其中之一；Y选自氮或碳；所述的衍生物为药学可接受的盐或酯。
本发明还提供了一种抑制氧化酵素活性的抗氧化组合物，其中含有上述抗氧化化合物和药用辅料。
本发明还提供了一种抑制氧化酵素活性的非胃肠道施药剂型的抗氧化组合物，其中含有上述抗氧化化合物和药学辅料。
本发明还提供了上述抗氧化化合物及其衍生物和含有该化合物和/或衍生物的药物组合物在制备治疗氧化酵素活性引发的疾病的药物中的用途。
本发明的抗氧化化合物及其衍生物和含有该化合物和/或衍生物的药物组合物藉由一系列小分子来抑制氧化酵素的活性，以此来达到减少自由基产生的功效，进而保护人体组织，治疗氧化酵素活性引发的疾病。
上述抗氧化化合物及其衍生物的构型选自纯手性异构体、纯非对映异构体及互变异性构型其中之一。
上述药物组合物中还可以包含药学可接受的辅料(即载体)，例如口服固体制剂常用的药物辅料和注射剂型常规辅料，包括添加剂；所述固体口服剂型可以是锭剂或糖衣锭剂。
上述氧化酵素活性引发的疾病包括慢性心衰竭、充血性心衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化、心律不齐、心绞痛、动脉受损后的再窄缩、高血压、肝硬化、B型肝炎、C型肝炎、糖尿病、受体损伤、癌症、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、末梢血管病、心室肥大、知觉官能障碍、中风、头痛等。另外，本发明的抗氧化化合物以及上述组合物可以提供口服、肠道外或腹膜腔内使用，或提供注射、经皮吸收使用。
具体实施例方式
以下结合具体实施例详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。
目前已知自由基对细胞组织会造成严重伤害，而氧化酵素促使自由基产生，例如一些致癌物质会引发氧化酵素的活性增加，且目前解剖研究心脏衰竭病人的心肌组织，结果发现大量的氧化酵素。由此可知，氧化酵素产生自由基，进而对人体组织可能造成严重伤害和影响。因此本发明藉由一系列小分子来抑制氧化酵素的活性，达到减少自由基产生的功效，进而保护人体组织，并治疗可能引发的疾病。
以结构为基础药物进行设计，首先必须了解氧化酵素的结构特性及酵素作用机制，目前已有相关研究以X光生物巨分子单晶绕射技术，分析出氧化酵素的结构及其作用的活性位置。其中，黄嘌呤氧化酵素(Xanthineoxidase)主要可分为三个部分N端的组成主要为两个铁-硫中心(分子量大小约为20Kda)，中间为黄素腺嘌呤二核酸区块(Flavin adenine dinucleotidedomain，FAD)，其分子量大小为20KDa，尾端为四个氧化还原中心的molybdopterin的结合区块，分子量大小为85KDa。本发明利用此黄嘌呤氧化酵素的结构特点设计其抑制剂，该抑制剂作为一种抗氧化的药学化合物或组合物，利用抑制氧化酵素活性的机制来治疗氧化酵素活性引发的疾病，该抑制剂的组成包括治疗有效剂量的下式化合物以及其衍生物，即生理上可接受的盐类， 其中，R1至R7分别为以下所列的任一种功能基烷基、烷氧基、羧基、卤素、亚甲基、硝基、氢氧基或氢；Y为氮或碳。
上述抑制剂的构型可为纯手性异构体、纯非对映异构体或其互变异性构型，且该抑制剂通常还可含有制药学可接受的盐类或酯类以作为活性成分，以及适当的制药载体。
此抑制剂可制作成固体口服剂型，通常为锭剂或糖衣锭，亦可为液体提供注射或是经皮吸收使用，当该抑制剂为固体口服剂型时，通常用压制法制备，因此其组成尚包含适合压制法的医药上可接受的添加剂。
除了上述结构式的化合物之外，本发明抗氧化化合物还包括另一型态用以作为抗自由基拮抗剂，该抗自由基拮抗剂的组成为上式化合物的衍生物且包含常规医药辅助物质，藉以利用该抗自由基拮抗剂的化合物提供口服、肠道外或腹膜腔内使用。其中常规医药辅助物质请参专利公告第509676号“新颖非对称性取代的羧酸衍生物，其制备及作为混合型ETA/ETB受体拮抗剂的用途”及公告第438599号“含异麦芽聚合物/活性成份熔融物的压挤所得固态剂型”所披露的药用成分。
以上所述的抗氧化化合物皆可用于治疗慢性心衰竭、充血性心衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化、心律不齐、心绞痛、动脉受损后的再狭窄、高血压、肝硬化、B型肝炎、C型肝炎、糖尿病、受体损伤、癌症、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、末梢血管病、左心室肥大、知觉官能障碍(例如阿耳滋海默氏病Alzheimei’s)、中风、头痛等疾病；其中高血压包含恶性高血压、自发性高血压、肾血管性高血压、糖尿病性高血压、分离的心收缩压性高血压或其它II型高血压。
在说明完整个抑制氧化酵素活性的抗氧化化合物的各种实施方式后，以下特以一具体实验例来详细说明及验证本发明达到的功效。
实验例本发明以表面等离子体激光共振(Surface plasmon resonance)的实时(real-time)生物特定的交互作用分析来测定获得分子间的结合常数，首先将氧化酵素固定于特殊活化的芯片上，以稳定的流速(20μl/Min)流过表面，达到稳定状态后，注入不同浓度的化学分子(如表1)以观察其变化，由讯号的改变可换算其结合常数，由此得知化学分子与氧化酵素之间的相关讯息。表面等离子体激光共振技术的优点在于可观察化学分子与氧化酵素的实时变化，由分子与分子间相互结合直至分子间分离的曲线状况，可模拟建立其相互结合时的常数及分离的曲线常数，从而求其结合常数，结果如表2所示
表1 物质成分
表2 氧化酵素与不同物质的结合常数
以上描述了本发明的优选实施例，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
权利要求
1.一种具有如下结构式的抗氧化化合物及其衍生物 其中，R1至R7分别选自烷基、烷氧基、羧基、卤素、亚甲基、硝基、氢氧基及氢其中之一；Y选自氮或碳；所述的衍生物为药学可接受的盐或酯。
2.如权利要求1所述的抗氧化化合物及其衍生物，其中该化合物的构型选自纯手性异构体、纯非对映异构体及互变异性构型其中之一。
3.如权利要求1所述的抗氧化化合物及其衍生物在制备治疗氧化酵素活性引发的疾病的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其中氧化酵素活性引发的疾病包括慢性心衰竭、充血性心衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化、心律不齐、心绞痛、动脉受损后的再窄缩、高血压、肝硬化、B型肝炎、C型肝炎、糖尿病、受体损伤、癌症、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、末梢血管病、心室肥大、知觉官能障碍、中风、头痛。
5.如权利要求3所述的应用，其中所述药物包括固体口服剂型。
6.如权利要求5所述的应用，其中固体口服剂型选自锭剂或糖衣锭剂。
7.一种抑制氧化酵素活性的抗氧化组合物，其中含有权利要求1所述的抗氧化化合物和药用辅料。
8.如权利要求7所述的抗氧化组合物，其中含有的抗氧化化合物选自纯手性异构体、纯非对映异构体及互变异性构型其中之一。
9.如权利要求7所述的抗氧化组合物，其中还包括活性成分，该活性成分为抗氧化化合物的盐类或酯类。
10.如权利要求7所述的抗氧化组合物，其为固体口服剂型。
11.如权利要求10所述的抗氧化组合物，其中固体口服剂型选自锭剂或糖衣锭剂。
12.如权利要求10所述的抗氧化组合物，其中该固体口服剂还含有药学上可接受的添加剂。
13.权利要求7所述的抗氧化组合物在制备治疗慢性心衰竭、充血性心衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化、心律不齐、心绞痛、动脉受损后的再窄缩、高血压、肝硬化、B型肝炎、C型肝炎、糖尿病、受体损伤、癌症、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、末梢血管病、心室肥大、知觉官能障碍、中风、头痛等疾病的药物中的应用。
14.一种抑制氧化酵素活性的抗氧化组合物，其含有权利要求1所述的抗氧化化合物和药学辅料，该组合物为非胃肠道施药剂型。
15.如权利要求14所述的抗氧化组合物，其中含有的抗氧化化合物选自纯手性异构体、纯非对映异构体及互变异性构型其中之一。
16.如权利要求14所述的抗氧化组合物，其中还包括活性成分和药用辅料，该活性成分为抗氧化化合物的盐类或酯类。
17.如权利要求14所述的抗氧化组合物在制备治疗慢性心衰竭、充血性心衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化、心律不齐、心绞痛、动脉受损后的再窄缩、高血压、肝硬化、B型肝炎、C型肝炎、糖尿病、受体损伤、癌症、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、末梢血管病、心室肥大、知觉官能障碍、中风、头痛等疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种抑制氧化酵素活性的抗氧化化合物，其为黄嘌呤氧化酵素的抑制剂，利用抑制氧化酵素活性的机制来达到减少自由基产生的功效，进而治疗氧化酵素活性所引发的疾病，本发明可用于治疗心衰竭、心肌病、动脉病变、高血压、肝硬化、肝炎、糖尿病、癌症、末梢血管病、知觉官能障碍、中风、头痛等疾病。
文档编号C07D209/00GK1706826SQ20041004871
公开日2005年12月14日 申请日期2004年6月10日 优先权日2004年6月10日
发明者曾秀如 申请人:沛进生物科技股份有限公司