一种合成氧化呋咱化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成氧化呋咱化合物（1，2, 5-噁二唑-2-氧化物）的新方法，属 于有机化学领域，可以应用于医药领域。
【背景技术】
[0002] 氧化呋咱化合物是一类重要的杂环化合物，广泛应用于医药领域。研究表明，氧化 呋咱化合物能够在体内释放N0递质，活化鸟苷酸环化酶，而且此类化合物还具有杀菌、抗 肿瘤、抗炎活性以及改善心血管功能的作用。例如：3_氰基-4-苯基氧化咲咱能在硫醇辅 酶因子的作用下释放N0,因而该类化合物是潜在的N0释放药物；在大鼠动物模型中的实验 结果表明，3-氰基-4-苯基氧化呋咱能够用于吸血虫病的化学治疗，且效果优于目前使用 的药物PZQ;4_甲基-3-(芳基磺酰基）-氧化呋咱是一类具有生物活性的氧化呋咱衍生物， 可用作潜在的血小板聚合抑制剂。
[0003] 对现有技术的文献检索发现，目前合成氧化呋咱化合物的方法主要有：α-硝基肟 的脱水；氰基氮氧化合物的二聚；α-二Η亏的氧化以及苯乙稀的氧化。比如在Tetrahedron Letters41 (2000)，8817上刊登的"Aluminapromotedcyclizationofa-nitr〇-〇ximes： anewentrytothesynthesisof1，2,5-〇xadiazolesN-〇xides(furoxans)'，，该文中 提及的合成方法需要使用lOequiv的酸性A1203,且该方法不适用于R1为芳基取代的氧化 咲咱化合物的合成。再如在Synthesis2013,45,1524上刊登的"SynthesisofFuroxans fromStyrenesunderBasicorNeutralConditions"，文中提及的合成方法需要使用比 较昂贵且很不环保的四氟硼酸亚硝为氧化剂，且只能以中等偏下的收率得到氧化呋咱化合 物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是为氧化呋咱化合物的合成提供一种新的方法，该合成方法具有反 应条件温和，反应速率快，产率高等特点。
[0005] 本发明所述的氧化呋咱化合物的化学式如下：
[0006]
[0007] 其中：R1基代表芳基、杂芳基、烷基、酯基中的一种；R2基代表氢、芳基、杂芳基、烷 基、酯基、氰基、磺酰基中的一种。
[0008] 本发明是通过如下（Scheme1)技术实现的：在反应器皿中放入搅拌子，依次称入 硝基肟（1)，磺酰氯（3)，然后加入溶剂，将反应器皿置于指定温度下搅拌，最后加入六 水三乙烯二胺（DABC0 ·6Η20)作为碱，继续搅拌，反应完全后分离纯化得到氧化呋咱化合物 ⑵。
[0009]
[0010] 其中：R1基表示芳基，杂芳基，烷基，酯基中的一种；R2基代表氢，芳基，杂芳基烷 基，醋基，氛基中的一种；R3基表不甲基，苯基，对甲苯基，对硝基苯基。
[0011] 在所述的反应中，溶剂主要包括甲苯，均三甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，乙醚， 乙腈，乙醇，甲醇，1，4_二氧六烧，氯苯，丙酮中的一种，优选均三甲苯。
[0012] Scheme1中α-硝基月亏（1)的摩尔浓度为〇· 033~0· 2mol/L，优选0· 033mol/L
[0013]Scheme1中α-硝基肟⑴和磺酰氯⑶的摩尔比为：1 : 1. 1~1 : 2,优选 1 ： 1.25
[0014]Scheme1中反应温度（Τ)为-10°C~50°C，优选0°C
[0015] Scheme1 中DABC0·H20的用量为 1 ~4equiv，优选lequiv
[0016] 本发明的创新点：与现有技术相比，本发明反应条件较温和，适用范围较广，反应 周期较短，收率普遍比较高，有较高的实际应用价值。
【具体实施方式】
[0017] 下面具体实施例详细描述本发明，所述的实施例用于描述本发明，而不是限制本 发明。
[0018] 实施例1 3-甲基-4-苯基氧化呋咱的合成
[0019]
[0020] 在硬质玻璃管中放入磁力搅拌子，依次称入2-硝基-苯基丙基-1-酮肟 38. 8mg(0. 2mmol)和对甲基苯磺酰氯47. 6mg(0. 25mmol)。将反应管置于冰浴下，加入 6mL均三甲苯溶剂，最后加入六水三乙烯二胺（DABC0 · 6H20) 44mg(0. 2mmo1)，反应继续 在冰浴条件下搅拌20min，分离纯化得到无色晶体31mg，收率88. 1 % ;m.p. 94. 3-95.loC; 1HNMR(300MHz，CDC13)，δ(ppm) :2.35(s，3H)，7.52-7.55(m，3H)，7.66-7.69(m，2H) ;13C NMR(75MHz，CDC13)，δ(ppm) :9. 1，112. 1，126. 7,127. 4,129. 2,131. 0,156. 8.HRMS(ESI) Calcd.forC9H8N202[M+Na] +：199. 0478；found：199.0483〇
[0021] 实施例2 3-甲基-4-(4-氟苯基）氧化呋咱的合成
[0022]
[0023] 在硬质玻璃管中放入磁力搅拌子，依次称入2-硝基-4-氟苯基丙基-1-酮肟 42. 4mg(0. 2mmol)和对甲基苯磺酰氯47. 6mg(0. 25mmol)。将反应管置于冰浴下，加入6mL均三甲苯溶剂，，最后加入六水三乙烯二胺（DABCO· 6H20)44mg(0. 2mmol)，反应继续在冰 浴条件下搅拌20min，分离纯化得到无色晶体35. 2mg，收率90. 7 % ;m.ρ· 62. 8-63. 5oC; 1HNMR(300MHz，CDC13)，δ(ppm) :2.34(s，3H)，7.20-7.25(m，2H)，7.66-7.70(m，2H) ;13C NMR(75MHz，CDC13)，δ(ppm) :9. 0, 111. 9,116. 5(d，J= 22. 0Hz，2C)，122. 9(d，J= 3. 4Hz， 1C), 129. 5(d,J= 8. 7Hz,2C), 156. 0,164. 2(d,J= 250. 9Hz, 1C).HRMS(ESI)Calcd.for C9H7FN202[M+Na] +：217. 0384；found：217.0387〇
[0024] 实施例3 3-乙基-4-苯基氧化呋咱的合成
[0025]
[0026] 在硬质玻璃管中放入磁力搅拌子，称入2-硝基-苯基丁基-1-酮肟 41. 6mg(0. 2mmol)，在冰浴条件下加入6mL均三甲苯溶剂，然后依次往反应管中加入对甲 基苯横酰氯47. 6mg(0. 25mmol)，和六水三乙稀二胺（DABC0.6H20)44mg(0. 2mmol)。反 应混合液继续在冰浴条件下搅拌20min，分离纯化得到无色油状物33mg，收率86. 8%。 1H匪R(300MHz，CDC13)，δ (ppm) :1.24(t，J = 7.5Hz，3H)，2.74(q，J = 7·5Ηζ，2Η)， 7.52-7.55(m，3H)，7.63-7.66(m，2H) ;13C NMR(75MHz，CDC13)，δ (ppm) :9·8，16·7，116·5， 126.7,127. 4,129. 2,130.9,156. 7；HRMS(ESI)Calcd. for C10H10N202[M+Na]+：213.0634； found :213.0644。
[0027] 实施例4 3-甲基-4-(2-萘基）氧化呋咱的合成
[0028]
[0029] 在硬质玻璃管中放入磁力搅拌子，依次称入2-硝基-2-萘基丙基-1-酮肟 48. 8mg(0. 2mmol)和对甲基苯磺酰氯47. 6mg(0. 25mmol)。将反应管置于冰浴下，加入6mL 均三甲苯溶剂，最后加入六水三乙烯二胺（DABCO· 6H20)44mg(0. 2mmol)。反应继续在冰 浴条件下搅拌20min，分离纯化得到白色晶体42mg，收率92. 9 % ;m.ρ· 140. 1-140. 8〇C; 1H匪R(300MHz，CDC13)，δ(ρρπι) :2.42(s，3H)，7.58-7.63(m，2H)，7.76-7.79 (m，lH)， 7.90-8.00(m，3H)，8.10(s，lH) ;13C匪R(75MHz，CDC13)，δ(ρρπι) :9·3，112·2，123·6， 124. 0, 127. 1，127. 5, 127. 8, 128. 5, 129. 2, 132. 8, 134. 1，156. 8.HRMS(ESI)Calcd.for C13H10N202[M+Na] +:249. 0634;found:249. 0641〇
【主权项】
1. 一种合成氧化巧咱化合物的方法，其特征在于所述的氧化巧咱化合物具有如下结 构：Ri基代表芳基、杂芳基、烷基、醋基中的一种；R2基代表氨、芳基、杂芳基、烷基、醋基、氯 基、横酷基中的一种。2. 根据权利要求书1中所述的一种合成氧化巧咱化合物的方法，其特征在于所述的氧 化巧咱化合物采用如下方法合成： 在有机溶剂中，W六水Ξ乙締二胺（DABCO· 6&0)作为有机碱，催化α-硝基朽（1)和 横酷氯（3)反应，待反应完毕后，柱层析分离得到氧化巧咱化合物，其反应通式如下：3. 根据权利要求书1中所述的一种合成氧化巧咱化合物的方法，其特征在于底物 曰-硝基朽（1)的摩尔浓度为0. 033~0. 2mol/L。4. 根据权利要求书1中所述的一种合成氧化巧咱化合物的方法，其特征在于所述的 反应溶剂为甲苯、均Ξ甲苯、二氯甲烧、氯仿、四氨巧喃、乙酸、乙腊、乙醇、甲醇、1,4-二氧六 烧、氯苯、丙酬中的一种。5. 根据权利要求书1中所述的一种合成氧化巧咱化合物的方法，其特征在于底物 曰-硝基朽（1)和横酷氯（3)的摩尔比为1 : 1. 1~1 : 2。6. 根据权利要求书1中所述的一种合成氧化巧咱化合物的方法，其特征在于六水Ξ乙 締二胺（DABCO· 6&0)的用量为1~4equiv。7. 根据权利要求书1中所述的一种合成氧化巧咱化合物的方法，其特征是还在于反应 溫度为-10~50 °C。
【专利摘要】本发明公开了一种合成氧化呋咱化合物的方法，属于有机化学领域，可以应用于医药领域。该方法是以六水三乙烯二胺(DABCO·6H2O)作为有机碱，催化α-硝基肟与磺酰氯的反应用于合成氧化呋咱化合物。该方法具有反应条件温和，反应速率快，产率高等特点，是一种极具工业化价值的合成方法。
【IPC分类】C07D271/08
【公开号】CN105315222
【申请号】CN201510397384
【发明人】袁伟成, 赵建强
【申请人】中国科学院成都有机化学有限公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2015年7月1日