抗焦虑化合物的结晶形式的制作方法

抗焦虑化合物的结晶形式的制作方法
【专利说明】抗焦虑化合物的结晶形式 发明领域
[0001] 本发明大体上涉及抗焦虑化合物的结晶形式以及该结晶形式在治疗中的方法和 用途并且涉及用于制备该结晶形式的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 多晶型表示多于一种化学实体的晶体结构的存在。对于任何特定的化学实体，不 容易预测的是其将呈现多晶型。在化学实体是药物时的情况下，化学实体以多于一种晶体 形式存在的能力可以对药物的储存期、溶解度、制剂性质、和/或工艺性质产生深刻的影 响。此外，药物的生物学作用可以受多晶型影响。不同结晶形式在体内可以具有不同的摄 取速率，导致低于或高于要求的生物活性。不期望的多晶型甚至可以示出毒性。因此，在药 物的制造和加工期间未知的多晶型形式的存在可以具有深刻的影响。
[0004] 因此，重要的是能够理解和控制多晶型。预测药物的任何可能的多晶型可以消除 在药物的制造或储存期间由其他多晶型形式污染的可能性。
[0005] 此外，理解在某些情况下哪种晶体结构是可能的，允许研究者最大化化合物的期 望的性质，例如溶解度、制剂性质、工艺性质、以及储存期。在新的药物的开发中的早期理解 这些因素可以意味着更有活性的、更稳定的、或更低成本制造的药物。
[0006] 发明概述
[0007] 美国专利第8, 293, 737号（其整体通过引用被并入本文），描述可用作抗焦虑剂的 某些1，8-萘啶-4 (IH)-酮化合物。此类化合物包括1-乙基-6-(茚满-2-基氨基）-3-(吗 啉-4-羰基）-1，8-萘啶-4-酮（化合物1)。
[0009] 化合物1具有抗焦虑活性而没有镇静的副作用，并且因此代表1，4-苯并二氮杂卓 类抗焦虑药（诸如地西泮）的有吸引力的替代物。
[0010] 化合物1的多晶型已经被发现并且命名为形式B，并且其组合物可被用作治疗药 物以及被用于制备药物组合物并且呈现对于这样的目的的合意的特性。通常，形式B，和其 药物组合物，可用于治疗本文描述的多种疾病或紊乱（例如，焦虑性紊乱）或减轻其严重 度。形式B是化合物1的稳定的结晶半水合物形式。形式B可以使用如本文描述的多种 技术来表征，包括但不限于X射线粉末衍射法、拉曼光谱法、差示扫描量热法、动态气相吸 附法（dynamic vapor sorption)，以及热重傅里叶变换红外热谱法（thermogravimetric Fourier-transfor infrared thermogram)〇
[0011] 本文还提供的是药物组合物，所述药物组合物包含化合物1的形式B以及任选地， 选自药学上可接受的载体、稀释剂、和赋形剂的另外的成分。
[0012] 本文还提供的是治疗多种疾病、紊乱、或状况的方法，所述方法包括向受试者施用 如本文描述的化合物1的形式B、或其药物组合物。
[0013] 本文还提供的是如本文描述的化合物1的形式B、或其药物组合物用于治疗多种 疾病、紊乱、或状况的用途。
[0014] 本文还提供的是如本文描述的化合物1的形式B、或其药物组合物在制造用于治 疗多种疾病、紊乱、或状况的药剂中的用途。
[0015] 定义
[0016] 术语"溶剂化物"指的是与溶剂缔合的化合物（例如，化合物1)的形式，通常通过 溶剂分解反应缔合。此物理缔合可以包括氢键结合。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、 DMSO、THF、乙醚、及类似物。在某些实施方案中，使用第3类溶剂形成溶剂化物。溶剂的分 类被定义在，例如，人用药物注册技术要求国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)，"Impurities:Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3)，（2005年 11 月）"中。化合物可以，例如以结晶形式被制备，并且可以被溶剂化。合适的溶剂化物包括 药学上可接受的溶剂化物并且还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物二者。 在某些情况下，例如当一种或更多种溶剂分子被并入结晶固体的晶体点阵中时，溶剂化物 将能够分离。"溶剂化物"包含溶液相和可分离的溶剂化物二者。代表性的溶剂化物包括水 合物、乙醇化物和甲醇化物。
[0017] 术语"水合物"指的是与水缔合的化合物（例如，化合物1)。通常，包含在化合物的 水合物中的水分子的数目与水合物中化合物分子的数目是以明确的比率。水合物包括化学 计量的水合物和非化学计量的水合物二者。因此，化合物的水合物可以，例如由通式R ·XH2O 来代表，其中R是化合物并且其中X是大于〇的数。给定的化合物可以形成多于一种类型 的化合物，包括，例如单水合物（化学计量的，X为1)、低水合物（非化学计量的，X为大于 0且小于1的数，例如半水合物（R ·〇. 5H20))、以及多水合物（非化学计量的，X为大于1的 数，例如二水合物（R · 2H20)和六水合物（R · 6H20))。
[0018] 还要理解的是，具有相同的分子式但在性质或其原子的结合顺序或其原子在空间 中的排列上不同的化合物被称为"异构体"。
[0019] 术语"多晶型"指的是以特定晶体堆积排列的化合物（例如，化合物1)或其水合 物或溶剂化物的结晶形式。所有多晶型具有相同的元素组成。如本文使用的术语"结晶" 指的是由有序排列的结构单元组成的固态形式。相同化合物或其水合物或溶剂化物的不同 结晶形式由在固态中分子的不同堆积引起，不同堆积导致不同的晶体对称性和/或晶胞参 数。不同结晶形式通常具有不同X射线衍射图形、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学和 电学性质、稳定性、以及溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度、以及其他因素可以引起 一种结晶形式占优势。化合物或其水合物或溶剂化物的各种多晶型可以在不同条件下通过 结晶来制备。
[0020] 如本文使用的，术语"杂质"指的是包含在化合物（例如，化合物1的形式B)中的 外来物。外来物包括不同于化合物的一种或更多种物质。在某些实施方案中，外来物是不 期望的外来物。例如，当期望无水化合物时，包含在该化合物中的溶剂（例如，水）是杂质。 当期望结晶化合物时，包含在该化合物中的该化合物的无定形形式是杂质。当期望化合物 的某种多晶型时，包含在该化合物中的该化合物的不同的多晶型是杂质。术语"大体上不含 杂质"意指化合物（例如，化合物1的形式B)不含明显量的外来物（例如，不期望的外来 物）。什么样的量的外来物构成明显的量取决于主题物质并且是在本领域中被理解。在某 些实施方案中，化合物中约Iwt %、约2wt %、约3wt %、约5wt %、约7wt %、或约IOwt %的外 来物是明显量的外来物。
[0021] 施用所预期的"受试者"包括但不限于人类（即，任何年龄组的男性或女性，例如 儿科受试者（例如，婴儿、儿童、青少年）或成年人受试者（例如，年青人、中年人、或老年 人））和/或其他非人类动物，例如，哺乳动物（例如，灵长类（例如，食蟹猴、恒河猴）；商 业上相关的哺乳动物，诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫、和/或狗）以及禽（例如，商业上相关 的禽诸如鸡、鸭、鹅、和/或火鸡）。在某些实施方案中，动物是哺乳动物。动物可以是在任 何发育阶段的雄性或雌性。动物可以是转基因动物或基因工程动物。在某些实施方案中， 受试者是非人类动物。在某些实施方案中，动物是鱼类。
[0022] 如本文使用的，术语"施用（administer) "、"施用（administering) "或"施用 (administration)"指的是在受试者中或在受试者上植入、吸收、摄取、注射、吸入、或以其 他方式引入化合物（例如化合物1的形式B)或其药物组合物。
[0023] 如本文使用的，术语"组合"和"共施用"可以被可交换地用于指使用多于一种疗 法（例如，一种或更多种预防剂和/或治疗剂）。术语的使用不限制向受试者施用疗法（例 如，预防剂和/或治疗剂）的顺序。
[0024] 如本文使用的，术语"治疗（treatment) "、"治疗（treat) "和"治疗（treating) " 指的是使"病理状况"（例如，疾病、紊乱、或状况，或其一种或更多种病征或症状）反转、缓 解、延迟其发作或抑制其发展。在某些实施方案中，治疗可以在一种或更多种病征或症状已 经发展或已经被观察到之后被施用。在其他实施方案中，治疗可以在不存在疾病或状况的 病征或症状下被施用。例如，治疗可以在症状发作之前被施用至易感个体。治疗在症状已 经被解决之后也可以继续，例如以延迟或预防复发。
[0025] 如本文使用的，术语"预防（prevention) "、"预防（prevent) "和"预防 (preventing)"指的是预先施用药剂（例如，化合物1的形式B或其药物组合物）以避免或 预先阻止疾病或紊乱的一种或更多种症状的出现。医学领域中的普通技术人员意识到术语 "预防（prevention) "、"预防（prevent)"和"预防（preventing)"不是绝对术语。在医学 领域中，这些术语被理解为指的是预防性施用药剂以大体上减轻状况的可能性或严重性、 或状况的症状，并且这是本公开内容中预期的含义。
[0026] 如本文使用的，术语"状况"、"疾病"和"紊乱"被可交换地使用。
[0027] 本文描述的化合物的"有效量"指的是足以引起期望的生物应答（例如，治疗状 况）的量。如由本领域中的普通技术人员将理解的，本文描述的化合物的有效量可以取决 于如下的因素而不同：期望的生物学终点、化合物的药代动力学、正被治疗的状况、施用模 式、以及受试者的年龄和健康。有效量包括治疗性的和预防性的治疗。例如，在治疗焦虑性 紊乱中，有效量的发明的化合物可以在治疗和/或预防焦虑性紊乱中或为延迟或最小化与 焦虑性紊乱相关的一种或更多种症状，提供治疗性的和/或预防性的益处。
[0028] 本文描述的化合物的"治疗有效量"是足以在治疗状况（例如，焦虑性紊乱）中或 为延迟或最小化与状况相关的一种或更多种症状提供治疗性益处的量。化合物的治疗有效 量意指治疗剂单独的或与其他治疗组合的量，这在状况的治疗中提供治疗性益处。术语"治 疗有效量"可以涵盖改进总体治疗、降低或避免状况的症状或病因、或提高另一种治疗剂的 治疗效力的量。
[0029] 本文描述的化合物的"预防有效量"是足以预防状况（例如，焦虑性紊乱）或与状 况相关的一种或更多种症状、或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指治疗剂单独的 或与其他剂组合的量，这在状况的预防中提供预防性益处。术语"预防有效量"可以包括改 进总体的预防法或增强另一种预防剂的预防效力的量。
[0030] 术语"神经突"指的是来自神经元的细胞体的任何突起。此突起可以是轴突或树 突。神经突常以微管束来堆积，微管束的生长被神经生长因子（NGF)以及微管相关蛋白 (tau protein)、MAP1、和MAP2刺激。神经细胞粘附分子N-CAM同时与另一个N-CAM和成纤 维细胞生长因子受体组合以刺激该受体的酪氨酸激酶活性以诱导神经突的生长。
[0031] "对神经突增生应答"的疾病是可以通过提高神经突增生缓解的疾病、紊乱、或状 况。对神经突增生应答的疾病包括神经退行性疾病（例如，多发性硬化症和帕金森相关紊 乱）以及包括包含创伤愈合、脊髓损伤、以及周围神经紊乱的神经损伤的疾病。
[0032] 本申请参考多种授权专利、公布的专利申请、杂志论文、以及其他出版物，其全部 通过引用被并入本文。
[0033] 本文陈述本发明的一个或更多个实施方案的细节。依据详细描述、附图、实施例和 权利要求书，本发明的其他特征、目的、及优点将是明显的。
[0034] 附图简述
[0035] 图1描绘形式B的X射线粉末衍射（XRPD)图形。
[0036] 图2描绘形式B的傅里叶变换拉曼（FT拉曼）光谱。
[0037] 图3描绘形式B的差示扫描量热法（DSC)热谱图。
[0038] 图4描绘形式B的动态气相吸附（DVS)等温线。
[0039] 图5描绘形式B的热重傅里叶变换红外（TG-FTIR)热谱图。
[0040] 图6描绘形式B的质子核磁共振（1H-NMR)光谱。
[0041] 图7A-B描绘未使用（图7A)和使用（图7B)正交偏光镜记录的形式B的显微图 像。化合物1在左侧图像中呈现暗色并且在右侧图像中呈现亮色。
[0042] 图8描绘在干燥之前（顶部）和之后（底部），形式B的XRPD图形。为了比较的 目的，该图形已经在y轴方向依比例确定并且补偿。
[0043] 图9描绘从形式B获得的干燥的样品的TG-FTIR热谱图。
[0044] 图10描绘形式B的红外（IR)光谱。
[0045] 某些实施方案的详细描述
[0046] 化合物I (1-乙基-6-(茚满-2-基氨基）-3-(吗啉-4-羰基）-1，8-萘啶-4-酮） 已经被报道引起抗焦虑作用。化合物1已经示出用于治疗诸如焦虑性紊乱的多种中枢神经 系统（CNS)的紊乱的明显的可能性。参见，例如美国专利第8, 293, 737号。
[0047]
[0048] 固体形式
[0049] 在某些实施方案中，将合意的是，提供与无定形的化合物1相比，赋予例如稳定性 和/或容易配制的改进的物理特性的化合物1的结晶多晶型。相应地，本文提供化合物1 的结晶形式（表示为形式B)。形式B是化合物1的半水合物。形式B在干燥后是稳定的， 而化合物1的其他溶剂化物在干燥后较不稳定。例如，甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃（THF)、 以及二氧六环的溶剂化物在干燥后改变结晶度或示出结晶度的降低。在某些实施方案中， 形式B具有约2. Owt%的含水量。形式B大体上是非吸湿的。相比之下，化合物1的无水形 式被发现示出吸湿性的迹象。形式B也被发现比化合物1的无水形式更稳定。在竞争性浆 料实验（competitive slurry experiment)中，存在无水形式转化成形式B的趋势。
[0050] 在某些实施方案中，形式B大体上不含杂质。在某些实施方案中，形式B 99 %不含 杂质。在某些实施方案中，形式B 97%不含杂质。在某些实施方案中，形式B 95%不含杂 质。在某些实施方案中，形式B 92%不含杂质。在某些实施方案中，形式B 90%不含杂质。 在某些实施方案中，杂质包括外来物，例如形成盐的酸（salt forming acid)、残留的溶剂、 或可以由化合物1的制备和/或分离造成的任何其他杂质。在某些实施方案中，形式B大 体上不含无定形化合物1。在某些实施方案中，形式B大体上不含化合物1的另一种结晶形 式。在某些实施方案中，形式B大体上不含化合物1的盐。在某些实施方案中，形式B大体 上不含化合物1的非水溶剂化物。在某些实施方案中，形式B从甲醇和水的混合物获得。
[0051] 化合物的不同固体形式基于固体形式中的分子的排列（例如，晶体点阵中的分子 的排列）而在其物理和化学性质方面不同。给定的物质可以导致多种固体形式，特别是多 种结晶形式，其中每种形式具有不同的且独特的物理和化学性质，例如溶解度概况、热力学 和化学稳定性、熔点、拉曼光谱、和/或X射线衍射峰。
[0052] 形式B可以通过本文描述的一种或更多种特性来表征，所述特性包括但不限于 XRI3D衍射图形和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热谱图、DVS等温线、TG-FTIR热谱图、IR 光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度、和稳定性。在某些实施方案中，形式B通过XRH)衍射图 形和/或峰以及拉曼光谱和/或峰来表征。在某些实施方案中，形式B通过XRH)衍射图形 和/或峰、拉曼光谱和/或峰、以及至少一种如本文描述的其他技术（例如，DSC热谱图、DVS 等温线、TG-FTIR热谱图、熔点）来表征。
[0053] 在某些实施方案中，形式B通过大体上与图1中描绘的X射线粉末衍射图形相似 的X射线粉末衍射图形来表征。在某些实施方案中，形式B的特征在于，其具有选自表1中 的那些的在其X射线粉末衍射图形中的一个或更多个峰。在某些实施方案中，形式B通过 选自表1中的那些的在其X射线粉末衍射图形中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四 个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少^^一个、至少十二 个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九 个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五 个、至少二十六个、至少二十七个、至少二十八个、至少二十九个、至少三十个、至少三十一 个、至少三十二个、至少三十三个、或至少三十四个峰表征。在某些实施方案中，化合物1的 形式B的特征在于