专利名称：喹啉羧酸衍生物溶剂化物的结晶的制作方法
技术领域：
本发明涉及6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(6-fluoro-1-methyl-7-[4-(5-methyl-2-oxo-1，3-dioxolen-4-yl)-methyl-1-piperazinyl]-4-oxo-4H-[1，3]thiazeto[3，2-a]quinoline-3-carboxylicacid)(下称化合物A)的乙腈溶剂化物(下称化合物B)的结晶、化合物B的结晶的制造方法及使用化合物B结晶的化合物A的III型结晶的制造方法。
背景技术：
化合物A具有优异的抗菌活性(参考例如专利文献1)，已作为合成抗菌剂在市场上销售。已知化合物A存在3种结晶型(I型、II型、III型)，按照示差扫描热量分析(下称DSC)测定中熔融温度的高低顺序被定名为I型、II型、III型(参考例如非专利文献1)。此外，考虑到各结晶的溶解性、吸收性和治疗效果等，市场上销售的是III型结晶的产品(参考例如非专利文献1)。
己知化合物A的I型、II型、III型结晶是通过从乙腈中结晶得到的，但其结晶析出的条件等不清楚，化合物B的存在也不为人所知(参考例如非专利文献1)。
专利文献1JP-A-1-294680非专利文献1挂见和郎和其他7人的《普卢利沙星(Prulifloxacin)的化学结构、物化性质和稳定性》，医药品研究，1997年，第28卷，第1号，pl-11发明的揭示本发明的主要目的在于提供用于制造具有优异药效药理作用的化合物A的III型结晶的原料及其制造方法。
以往，化合物A的III型结晶被认为是与I型和II型一样，可以直接从化合物A的乙腈溶液中得到。但是，本发明人发现，III型结晶并不是能像I型和II型那样通过重结晶直接得到，而是通过使化合物B的结晶脱溶剂化得到的(参考后述的试验例1～3)。本发明人发现，化合物B的结晶是医药品(化合物A的III型结晶)的重要的制造中间体。
此外，本发明人对使化合物B的结晶优先析出结晶的方法进行反复认真研究后结果发现，通过控制过饱和浓度可以达到目的(参考后述的试验例1)。
总而言之，本发明人发现，在使用乙腈作为溶剂结晶时，通过控制过饱和浓度可以使化合物B的结晶优先析出结晶，接着，通过所述结晶脱溶剂化，可以制造化合物A的III型结晶，从而完成了本发明。
作为本发明，可以例举例如，(1)化合物B的结晶，所述结晶在粉末X射线衍射光谱中，至少在7.3°、14.7°、19.2°、22.3°出现衍射峰；(2)化合物B的结晶的制造方法，其特征在于，控制形成自发晶核时的过饱和浓度(g/100g)为2.15～2.36，从化合物A的乙腈溶液结晶；(3)化合物B的结晶的制造方法，其特征在于，控制接种种晶时的过饱和浓度(g/100g)为0.41～2.36，从化合物A的乙腈溶液结晶；(4)(3)所记载的制造方法，接种种晶时的溶液温度在70℃以下。
本发明中，“自发晶核”是指不使用种晶进行结晶时自然发生的结晶核。
本发明中，“过饱和浓度Cx(g/100g)”是指过饱和状态的程度，以下式表示。
Cx＝C-Cs在这里，C(g/100g)表示100g溶剂中溶解的化合物B的质量(非溶剂化物换算量)。
Cs(g/100g)表示形成自发晶核时或加入种晶时的温度下，100g溶剂中溶解的化合物B的饱和溶解量(非溶剂化物换算量)。
即，Cx＞0的情况表示处于过饱和状态，Cx＜0的情况表示未达到饱和的状态。
本发明中，“非溶剂化物换算量”是指将化合物B(溶剂化物)的质量换算成非溶剂化物得到的质量，例如化合物B为502.5g时，非溶剂化物换算量为461.5g。
本发明中，“脱溶剂化”是指除去溶剂化物中的溶剂。作为例子，可以例举例如，溶剂为水的情况下，将水合物脱水成为无水物。
附图的简单说明
图1是化合物A的I型结晶的粉末X射线衍射图谱。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ±0.2°)。
图2是化合物A的II型结晶的粉末X射线衍射图谱。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ±0.2°)。
图3是化合物B的结晶的粉末X射线衍射图谱。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ±0.2°)。
图4是化合物A的III型结晶的粉末X射线衍射图谱。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ±0.2°)。
实施发明的最佳方式通过将形成自发晶核时的过饱和浓度(g/100g)设定为2.15～2.36，从化合物A的乙腈溶液结晶，可以在抑制化合物A的I型或II型结晶生成的同时制造化合物B。
另一方面，在接种种晶的条件下进行结晶的情况下，得到的结晶取决于种晶的结晶型。因此，与形成自发晶核进行结晶相比，接种种晶进行结晶时，即使是过饱和浓度(g/100g)为0.41～2.36的状态，也可以制造化合物B的结晶。加入的种晶与通常所使用的量(不到0.004g/100g溶剂)相比，较好是加入更多(超过0.004g/100g溶剂)。公认在种晶少的情况下，所加种晶刺激形成新的自发晶核，但是在加入更多种晶的情况下，所加种晶优先成长(二次结晶)，可以抑制自发晶核的产生，可尽量避免化合物A的I型或II型结晶的混入。
化合物B的结晶会引起溶剂介导的转变，所以形成自发晶核时和加入种晶时的溶液温度控制在70℃以下，较好为67℃以下，更好为55℃以下。
本发明中，“溶剂介导转变”是指结晶在溶剂存在的情况下转变成其他结晶型，例如在指定温度下，化合物B的结晶在溶剂中转变成化合物A的I型结晶。
化合物A的III型结晶可以通过使化合物B的结晶脱溶剂化制造。脱溶剂化可以根据通常的方法通过干燥溶剂化物的结晶进行，较好是在80℃以下在减压条件下进行。此外，如上所述，由于化合物A的III型结晶引起溶剂介导转变，干燥时的温度控制在70℃以下，较好为67℃以下，更好为55℃以下。
更具体地，化合物B的结晶可以根据例如以下步骤制造。
(1)溶解步骤将化合物A溶解于乙腈。设定所用化合物A和乙腈的量，使其达到指定的过饱和浓度。该溶解较好为加热进行。加热温度没有特别限定，但较好是在乙腈的沸点附近进行。此外，本步骤较好是在氮气、氩气等惰性气体的气流下进行。
为了除去不溶物，可以过滤该溶液。为了防止过滤中的结晶析出，较好是在加压条件下使用带加温装置的过滤器进行。在发现滤液中有结晶析出的情况下，可以过滤后再加热溶解。
(2)冷却步骤冷却该溶液使结晶析出。由于必须控制结晶开始析出的温度，在不加种晶进行结晶时需要注意。结晶析出后的冷却速度没有特别限定，但较好是以约0.04℃/分钟以上进行，更好是以约0.22℃/分钟以上进行。冷却温度(采集析出的结晶时的温度)没有特别限定，但较好为0～45℃，更好为0～25℃。达到冷却温度后的保持时间没有特别限定，但较好为30分钟以上，更好为90分钟以上。此外，本步骤较好是在氮气、氩气等惰性气体的气流下进行。
(3)结晶采集步骤可以使用过滤、离心等公知的方法采集并干燥析出的结晶。析出结晶的干燥可以通过一般方法进行。为了防止溶剂介导转变，干燥时的温度设定在70℃以下，较好为67℃以下，更好为55℃以下。此外，该结晶容易发生脱溶剂化，有时会发现脱溶剂化物的形成。为了防止脱溶剂化，较好是在常温以下在减压条件下干燥。由于将该结晶用作化合物A的III型结晶的原料，不一定需要干燥，用作后述的化合物A的III型结晶的制造原料即可。
(4)化合物A的III型结晶的制造方法化合物A的III型结晶可以通过用常用的方法使化合物B的结晶脱溶剂化来制造。干燥条件只要能从溶剂化物的结晶中除去溶剂，没有特别限定，较好是在80℃以下，在减压条件下干燥。此外，为了防止溶剂介导转变，以70℃以下，较好为67℃以下，更好为55℃以下的干燥时的温度干燥数小时～数十小时。
以下，例举参考例、实施例、试验例，对本发明进一步详细说明。当然，本发明并不局限于以下的实施例。
本说明书中，热分析(DSC测定、TG测定)使用岛津制作所株式会社制的热流速示差热量计DSC-50、热重量测定装置TGA-50、热分析系统TA-50，在10℃/分钟的速度升温的条件下进行，粉末X射线衍射的测定使用理学电气株式会社制的粉末X射线衍射装置进行。该装置的测定误差为±0.2°。
参考例16-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物A)的I型结晶根据专利文献1的记载得到化合物A。将7.0g该化合物加热溶解于560g乙腈中。慢慢冷却该溶液，在溶液温度达到25℃时作为种晶加入0.022g I型结晶，结晶得到1.80g化合物A的I型结晶。该结晶DSC测定的结果是，熔融温度(吸热峰)为213～225℃(分解)。
非专利文献1中，按DSC测定的熔融温度的高低顺序定义为I型、II型、III型。比较参考例1、参考例2、实施例3所得到的结晶的DSC测定结果发现，本参考例所得到的结晶应该是化合物A的I型结晶。
所得结晶的粉末X射线衍射光谱数据如图1所示。化合物A的I型结晶在12.5°、16.5°、18.0°、24.0°出现特征峰值。
参考例26-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物A)的II型结晶根据专利文献1的记载得到化合物A。将14.4g该化合物加热溶解于560g乙腈中。慢慢冷却该溶液，在溶液温度达到25℃时作为种晶加入0.02g II型结晶，结晶得到10.8g化合物A的II型结晶。该结晶DSC测定的结果是，熔融温度(吸热峰)为179～189℃(转变为I型结晶)和213～225℃(分解)。
比较参考例1、参考例2、实施例3所得到的结晶的DSC测定结果发现，本参考例所得到的结晶应该是化合物A的II型结晶。
所得结晶的粉末X射线衍射光谱数据如图2所示。化合物A的II型结晶在9.9°、18.0°、20.3°、24.6°出现特征峰值。
实施例16-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸·乙腈溶剂化物(化合物B)的结晶根据专利文献1的记载得到化合物A。将15.0g该化合物加热溶解于560g乙腈中，不加入种晶进行结晶，得到非溶剂化物换算量为11.99g的化合物B的结晶。该结晶DSC测定的结果是，熔融温度(吸热峰)为常温～130℃(脱溶剂化)、134～149℃(转变)和213～225℃(分解)。
从以下几点判断实施例1中得到的结晶是化合物A的乙腈溶剂化物(化合物B)①DSC和TG的测定结果，脱溶剂化后的质量减少量显示每1分子化合物A有1分子乙腈溶剂化，将质量减少后的结晶做粉末X射线衍射分析，得到与化合物A的III型结晶的光谱一样的图；②将化合物A的III型结晶放置于乙腈的饱和蒸气中后，将该结晶做粉末X射线衍射分析，与实施例1的结晶的光谱数据一致；此外，③将充分干燥完全除去附着的溶剂的结晶用气相色谱测定，结果检出乙腈；另外，④结晶时没有使用乙腈之外的溶剂。
所得结晶的粉末X射线衍射光谱数据如图3所示。化合物B的结晶在7.3°、12.6°、14.7°、16.5°、19.2°、22.3°、25.8°出现特征峰值。尤其，7.3°、14.7°、19.2°、22.3°的峰是特征性的。
实施例26-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸·乙腈溶剂化物(化合物B)的结晶根据专利文献1的记载得到化合物A。将3.93g该化合物加热溶解于561.5g乙腈中。慢慢冷却该溶液，在溶液温度达到25℃时作为种晶加入按非溶剂化物换算为0.449g的化合物B，结晶得到非溶剂化物换算量为0.70g的化合物B的结晶。物性值(DSC测定值和X射线衍射测定值)和实施例1中所得结晶一致。
实施例3
6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物A)的III型结晶将9.8g化合物B的结晶在50℃于减压条件下(20mmHg)干燥24小时，脱溶剂化(回收量9.0g)。该结晶DSC测定的结果是，熔融温度(吸热峰)为134～149℃(转变)和213～225℃(分解)。
比较参考例1、参考例2、实施例3所得到的结晶的DSC测定结果发现，本参考例所得到的结晶应该是化合物A的III型结晶。
所得结晶的粉末X射线衍射光谱数据如图4所示。化合物B的结晶在7.5°、8.1°、13.7°、17.5°、26.1°出现特征峰值。本图谱与非专利文献1中化合物A的III型结晶的X射线衍射光谱一致。
试验例1结晶时过饱和浓度的影响将指定量的化合物A溶解于指定量的乙腈中，以各种过饱和浓度进行结晶，将所得结晶用粉末X射线衍射装置测定。其结果如表1所示。
表1
表1中，I表示化合物A的I型结晶，II表示化合物A的II型结晶，III表示化合物A的III型结晶，B表示化合物B的结晶。
如表1所示，不仅形成自发晶核进行结晶，而且将化合物A的III型结晶作为种晶接种的情况下，均无法得到化合物A的III型结晶，得到的只有化合物A的I型、II型和化合物B的结晶。因此知道，化合物A的III型结晶无法通过重结晶直接得到。
此外，没有种晶的情况下，形成自发晶核产生时的过饱和浓度(g/100g)为2.15～2.36时可以得到化合物B的结晶，但浓度超出该范围时发现化合物A的II型结晶，低于该范围时发现混入化合物A的I型结晶。
此外，将化合物B的结晶作为种晶加入的情况下，即使接种时的过饱和浓度(g/100g)为0.41～2.12时也得到化合物B的结晶。认为这是由于通过加入种晶抑制了其他结晶核(化合物A的I型结晶)的产生，化合物B的结晶优先析出。
试验例2化合物B的结晶的脱溶剂化物通过将化合物B的结晶在80℃减压干燥24小时脱溶剂化得到的结晶用粉末X射线衍射测定装置进行测定。其结果，所得结晶的物性值和实施例3所得结晶的光谱一致。因此知道，通过使化合物B的结晶脱溶剂化，可以得到化合物A的III型结晶。
试验例3对结晶溶剂的研究(1)将50mg化合物A加入3ml溶剂中，考察是否溶解。
(2)为了确定化合物A在溶剂中的稳定性，向化合物A加入2倍容量(溶剂容积(ml)/溶质质量(g))的溶剂，在50℃保持1000分钟，用高效液相色谱考察该化合物的稳定性。
上述(1)的结果如表2中*1栏所示，上述(2)的结果如表2中*2栏所示。
表2
表2的*1栏中，○表示沸点在130℃以上的溶剂中在130℃化合物A溶解的溶剂、沸点在130℃以下的溶剂中在其沸点化合物A溶解的溶剂(被认为适合作为结晶溶剂的溶剂)，△表示常温下化合物A溶解的溶剂(有可能作为结晶溶剂的溶剂)，×表示沸点在130℃以上的溶剂中在130℃化合物A不溶解的溶剂、沸点在130℃以下的溶剂中在其沸点化合物A不溶解的溶剂(被认为不适合作为结晶溶剂的溶剂)。此外，表2的*2栏中，○表示没有化合物A以外的峰的溶剂(没有分解物)，×表示具有化合物A以外的峰的溶剂(有分解物)，-表示未做试验。
如表2的*1栏所示，可能用于化合物B的结晶的溶剂除了乙腈之外，有吡啶、硝基甲烷、氯乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲酸、乙酸、苯胺这7种。但是，甲酸、乙酸、苯胺这3种溶剂中，由于发现化合物A的分解物，所以上述3种溶剂作为结晶溶剂不适合。
于是，使用其他4种溶剂，在指定量的溶剂中加入指定量的化合物A，升温至78℃以上使其溶解后，冷却至25℃。滤取析出的结晶，用粉末X射线衍射测定装置进行测定。其结果如表3所示。
表3
表3中，I表示化合物A的I型结晶，II表示化合物A的II型结晶。
如表3所示，讨论的4种溶剂中，只得到化合物A的I型、II型结晶。
试验例4对溶剂介导转变的研究将超过指定温度下达到饱和浓度的量的化合物B的结晶加入到乙腈中(加入的结晶没有全部溶解，存在结晶的状态)，搅拌30分钟后滤取该结晶，用粉末X射线衍射测定装置进行测定。其结果如表4所示。
表4
如表4所示，在67℃以下，没有发现化合物B的结晶向其他结晶转变，在80℃下，发现化合物B的结晶的一部分转变为化合物A的I型结晶。
因此认为，较好是设定结晶的条件，尽量使化合物B的结晶不存在于70℃以上的乙腈中。
产业上利用的可能性本发明所述的化合物B的结晶是用于制造化合物A的III型结晶的重要的中间体。通过制造化合物B的结晶，可以优先地制造化合物A的III型结晶。
此外，化合物B的结晶可以通过控制过饱和浓度制造，因此所述制法是用于提供高品质的医药品原料(化合物A的III型结晶)的优良方法。
权利要求
1.一种结晶，所述结晶为6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸·乙腈溶剂化物的结晶，其特征在于，所述结晶在粉末X射线衍射光谱中，至少在7.3°、14.7°、19.2°、22.3°出现衍射峰。
2.如权利要求1所述的结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射光谱中，所述结晶至少在7.3°、12.6°、14.7°、16.5°、19.2°、22.3°和25.8°出现衍射峰。
3.一种制造6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸·乙腈溶剂化物的结晶的方法，其特征在于，通过控制产生自发晶核时的过饱和浓度(g/100g)为2.15～2.36，对6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的乙腈溶液进行结晶。
4.-种制造6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸·乙腈溶剂化物的结晶的方法，其特征在于，通过控制接种种晶时的过饱和浓度(g/100g)为0.41～2.36，对6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的乙腈溶液进行结晶。
5.如权利要求4所述的制造方法，其特征在于，接种种晶时的溶液温度为70℃或更低。
6.一种制造6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的III型结晶的方法，其特征在于，对6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸·乙腈溶剂化物的结晶进行脱溶剂化。
全文摘要
本发明的主要目的在于提供用于优先制造6－氟－1－甲基－7－[4－(5－甲基－2－氧代－1，3－二氧杂环戊烯－4－基)甲基－1－哌嗪基]－4－氧代－4H－1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2－a]喹啉－3－羧酸(化合物A)的III型结晶的制造中间体6－氟－1－甲基－7－[4－(5－甲基－2－氧代－1，3－二氧杂环戊烯－4－基)甲基－1－哌嗪基]－4－氧代－4H－[1，3]硫氮杂环丁烯并[3，2－a]喹啉－3－羧酸·乙腈溶剂化物(化合物B)的结晶。使用乙腈作为溶剂结晶时，通过控制过饱和浓度可以使化合物B的结晶优先析出。接着，通过使该结晶脱溶剂化，可以制造化合物A的III型结晶。
文档编号B01D9/02GK1780842SQ20048001145
公开日2006年5月31日 申请日期2004年4月28日 优先权日2003年4月30日
发明者赤井淳, 西田裕 申请人:日本新药株式会社