阿奇霉素新晶型化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物及其制备方法，具体涉及一种阿奇霉素新晶型化合物及其 制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 阿奇霉素是第一个上市的15元氮杂大环内酯类抗生素，由辉瑞公司1991年首次 在美国上市，被称为二十世纪抗生素药物中的"重镑炸弹"。阿奇霉素抗菌谱广，抗菌作用强 大，临床广泛用于化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎；敏感细菌引起的鼻窦炎、 中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原 体所致的肺炎；沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎；敏感细菌引 起的皮肤软组织感染的治疗；目前已成为我国医药市场上最畅销的抗生素产品之一。
[0003] 阿奇霉素的化学名称为（2R，3R，4R，5R，8R, 10R, IIS, 12S, 13R, 14R)-13-[(2, 6-二脱氧-3-C-甲基-a -L-核-己吡喃糖基）氧]-2-乙基-3, 4, 10-三羟 基-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-七甲基-11-[ [3, 4, 6-三脱氧-3-(二甲氨基）-β -D-木-己吡喃 糖基]氧]-1-氧杂-6-氯杂环十五烷-15酮，具有如式I所示的结构式。
[0004]
[0005] 多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以 上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。药物多晶型是药品研发中的常 见现象，同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在 外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且 会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其 应用。因此，药物多晶型的研宄具有重要的意义，近年来受到国内外的高度重视。
[0006] 美国专利US4474768描述了 一种阿奇霉素一水合物结晶，是将反应得到的阿奇霉 素氯仿溶液蒸干，乙醇稀释溶解，加水结晶，50°C干燥24小时制得。但该结晶在空中极易吸 湿，常温中不易保存，溶剂残留高，不符合药用标准。欧洲专利EP298650描述了阿奇霉素二 水合物及其制备方法，将吸湿的阿奇霉素一水合物在至少2摩尔当量水的存在下，从四氢 呋喃和（C5~C7)脂族烃的混合物中结晶得到，但该方法所得晶型过细，流动性差，结晶水 不稳定，不利于制剂操作。美国专利US4517359公开了阿奇霉素的非化学计量水化合物的 结晶方法。国际专利W02002/094843公开了多种由于溶剂化引起的阿奇霉素不同晶型，包 括一水一环己烷溶剂化物（D型）、一水一四氢呋喃溶剂化物（E型）、一水半乙醇溶剂化物 (F型）、倍半水合物（G型）、一水半-1，2-丙二醇溶剂化物（H型）、一水半正丙醇溶剂化物 (J型）、一水半异丙醇溶剂化物（M型）、一水半正戊醇溶剂化物（P型）、一水半四氢呋喃溶 剂化物（Q型）、一水一甲基叔丁基醚溶剂化物（R型）等。此外，国际专利W000/32203和欧 洲专利EP984020分别对阿奇霉素的乙醇溶剂化物和异丙醇溶剂化物进行了报道；中国专 利CN1114960A和CN1161971A则公开了含有一定量吸附水的阿奇霉素结晶。
[0007] 通过对上述阿奇霉素结晶分析研宄，发现现有方法得到的阿奇霉素结晶产品都存 在诸如稳定性不高，纯度较低，吸湿性较强，流动性差，方法所用试剂昂贵，溶剂回收困难等 等缺点，并不能很好地满足医药行业对阿奇霉素多晶型的需求。
【发明内容】
[0008] 有鉴于此，本发明的目的是通过晶体学系统研宄，一方面发现并提供一种阿奇霉 素新晶型化合物；另一方面提供一种阿奇霉素新晶型化合物的制备方法。
[0009] 本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法（XRPD)来研宄和表征阿奇霉素新晶 型化合物。
[0010] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
[0011] 本发明提供一种阿奇霉素新晶型化合物，其具有如下特性：其X-射线粉末衍射 图在反射角 2Θ 为 3.8±0.2。、15.4±0.2。、17.2±0.2。、18.7±0.2。、20.1±0.2。、 23. 2 ±0.2°位置有特征峰。
[0012] 进一步的，本发明提供的阿奇霉素新晶型化合物的X-射线粉末衍射图在反射角 2Θ 为 1〇·8±0·2°、18·9±0·2°、22·4±0·2°、22·6±0·2° 位置有特征峰。
[0013] 更进一步的，本发明提供的阿奇霉素新晶型化合物的X-射线粉末衍射图在 反射角 2 Θ 为 7. 8±0· 2 °、12· 9±0· 2 °、13· 8±0· 2 °、15· 8±0· 2 °、16· 1±0· 2 °、 19.2±0.2。、21.0±0.2。、24.9±0.2。、25.5±0.2。、26.7±0.2。、31.5±0.2。位置有 特征峰。
[0014] 实验结果表明，本发明提供的阿奇霉素新晶型化合物在稳定性方面具有良好的性 能，无引湿性，流动性好，生物利用度高，纯度高。
[0015] 本发明还提供了阿奇霉素新晶型化合物的制备方法。
[0016] 该阿奇霉素新晶型化合物的制备方法，包括如下步骤：将阿奇霉素粗品与乙酸甲 酯-异丙醚溶剂体系混合，加热溶解，降至室温后加入水混合，放置析晶，即得。
[0017] 其中，作为优选，所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂体系中，乙酸甲酯和异丙醚的体积比 为2~8:10,更优选为6:10。
[0018] 作为优选，所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂用量，以mL/g计为阿奇霉素粗品的1~50 倍，更优选为阿奇霉素粗品的2-20倍。
[0019] 作为优选，所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂与水的体积比为1:0. 1~10,更优选为 1:0. 1 ~Io
[0020] 作为优选，所述加热温度为35°C~55°C，更优选为40°C~50°C。
[0021] 所述放置析晶，任选的，可以先降温至5°C~10°C再放置析晶。
[0022] 本发明阿奇霉素新晶型化合物所用溶剂为中低毒性溶剂，且沸点适中，更适合于 工业化生产。
[0023] 本发明所述的阿奇霉素新晶型化合物在温度40±2°C，相对湿度75% ±5%的条 件下进行稳定性试验，试验结果表明：本发明所述的阿奇霉素新晶型化合物各有关物质含 量没有显著变化，具有良好的质量稳定性。休止角测定结果表明，本品同时具有良好的流动 性，更适合药品制造和长期储存。
[0024] 本发明所述的阿奇霉素新晶型化合物抗菌活性优异，具有良好的储存和处理稳定 性，可用于制备治疗各种敏感性微生物所引起的感染性疾病的药物。因此本发明再一方面 还提供了所述的阿奇霉素新晶型化合物在制备抗感染药物中的应用。
【附图说明】
[0025] 图1本发明的阿奇霉素新晶型化合物X-射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0026] 下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发 明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
[0027] 本发明采用的材料皆为普通市售品，皆可于市场购得。其中，阿奇霉素粗品可通过 市场购买，也可通过现有技术方法制备。
[0028] 实施例1阿奇霉素新晶型化合物的制备
[0029] 在100g阿奇霉素粗品中加入375ml乙酸甲酯和625ml异丙醚，加热至50°C溶解， 冷却至室温，然后再向溶液中加水500mL，搅拌混合均匀，再降温至5~KTC，静置析晶3h， 过滤，干燥，得到阿奇霉素新晶型化合物97. 7g，收率97. 7%，HPLC纯度99. 82%。
[0030] 实施例2阿奇霉素新晶型化合物的制备
[0031] 在100g阿奇霉素粗品中加入570ml乙酸甲