一种环磷腺苷晶型化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种环磷腺苷的晶型化合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 环磷腺苷为蛋白激酶致活剂，系核苷酸的衍生物。它是在人体内广泛存在的一种 具有生理活性的重要物质，由三磷酸腺苷环化酶催化下生成，能调节细胞的多功能活动。在 细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，促使网织肌浆质内 的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，并可促进呼吸链氧化酶的活性，改善心肌缺氧， 缓解冠心病症状及改善心电图。此外，对糖、脂肪代谢、核酸、蛋白质的合成调节等起着重要 作用。用于心绞痛、心肌炎和心源性休克。对改善风湿性心脏病的心悸、气急、胸闷等症状有 一定的作用。对急性白血病结合化疗可提高疗效，亦可用于急性白血病的诱导缓解。此外， 对老年慢性支气管炎、各种肝炎和银肩病也有一定疗效。
[0003] 环磷腺苷化学名称为:6-氨基-9-?Η)_呋喃核糖基-9H-嘌呤-4'，5环磷酸氢酯。 分子式:C 10H12N5O6P，分子量:329.21，环磷腺苷为白色或类白色粉末，无臭，在水中微溶，在 乙醇或乙醚中几乎不溶，其结构式为：
[0005] 目前，环磷腺苷在临床上有粉针剂和水针剂。环磷腺苷是一种微溶于水的药物，因 此环磷腺苷粉针及水针在传统的制备工艺中，需提高注射用水温度和增加增溶剂来提高产 品的溶解度。环磷腺苷在高温下容易被分解，同时使用增溶剂增加了产品的血管刺激性。在 临床大剂量使用的情况，严重威胁到患者的生命健康。因此，解决环磷腺苷溶解度，提高产 品安全性和稳定性是目前首要技术难题。
[0006] CN201210501569.7提供了一种新的环磷腺苷晶体化合物，该化合物具有更好的溶 解性，大概在83~85mg/mL左右，溶解度改善程度有限，制剂的制备工艺在溶解环磷腺苷时 仍需经受较大挑战。
[0007] CN201310300276.7提供了一种新的环磷腺苷结晶方法，采用该方法可以获得颗粒 大小均匀、呈流沙状、光泽度好、收率高、易抽滤的晶型，但是该专利没有提到该方法制备的 晶型是否对环磷腺苷溶解度有所改善。
[0008] CN201310619163.3提供了一种新的环磷腺苷晶体化合物，采用该晶体化合物制备 的环磷腺苷葡胺注射液具有明显的稳定性优势，没有公开该环磷腺苷晶体的溶解度。
[0009] CN201510134004.3提供了 一种从发酵液中提取环磷酸腺苷的方法，采用该方法可 以获得环磷腺苷结晶，但是未公开获得晶体的物性。
[0010] 鉴于环磷腺苷的临床用量较大，由于其溶解性方面的缺陷而在临床使用安全性还 有待进一步提高，因此研究开发更好的晶体化合物具有一定的市场需求。
【发明内容】
[0011] 药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题。药物的多晶型现象会影响其 理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子 内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。 本发明人在对环磷腺苷进行了大量的研究后，通过改变结晶溶剂、结晶条件制得了一种不 同于现有技术的晶型结构的环磷腺苷新晶型化合物，并惊喜地发现该新的环磷腺苷晶型化 合物的水中溶解度明显优于现有技术的环磷腺苷。
[0012] 本发明的目的在于提供一种环磷腺苷晶型化合物，该晶型化合物是环磷腺苷的一 种新晶型结构，该晶型结构具有改善的溶解度。
[0013] 同时，本发明的目的还在于提供所述的环磷腺苷晶型化合物的制备方法。
[0014] 为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
[0015] -种式（I)所示的环磷腺苷晶型化合物，其中，
[0017] 所述的环磷腺苷晶型化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图 1所示。
[0018] 更进一步地，该环磷腺苷晶型的X-射线粉末衍射谱图数据如下：
[0021] -些实施方式中将本发明所述环磷腺苷晶型化合物可以与其他药学上可接受的 辅料一起组成药物组合物，所述药物组合物的剂型为水针或冻干粉针。
[0022] -些实施方式中本发明所述环磷腺苷晶型化合物可以在制备治疗心绞痛、心肌炎 和心源性休克药物中应用。
[0023] -些实施方式中本发明所述环磷腺苷晶型化合物的药物组合物可以在制备治疗 心绞痛、心肌炎和心源性休克药物中应用中应用。
[0024] -些实施方式中本发明所述环磷腺苷晶型化合物可以在制备治疗心绞痛、心肌炎 和心源性休克药物中应用。
[0025] -些实施方式中本发明所述环磷腺苷晶型化合物的药物组合物可以在制备治疗 心绞痛、心肌炎和心源性休克药物中应用。
[0026] -些实施方式中将本发明所述环磷腺苷晶型化合物可以在制备治疗用于改善风 湿性心脏病的心悸、气急、胸闷等症状药物中的应用。
[0027] -些实施方式中将本发明所述环磷腺苷晶型化合物的药物组合物可以在制备治 疗用于改善风湿性心脏病的心悸、气急、胸闷等症状药物中的应用。
[0028] 本发明还进一步提供所述的环磷腺苷晶型化合物的制备方法，该方法包括如下步 骤：
[0029] 取环磷腺苷加入5.5倍量DMF中，加热至回流至全溶，回流搅拌条件下，缓慢滴加甲 醇和93 %乙醇溶液体积比为1:12的混合溶液，直至溶液出现浑浊，搅拌条件下置冰盐浴中 卒冷，缓慢升至室温，静置过夜，过滤，经干燥即得。
[0030] 本发明的环磷腺苷晶型化合物及其组合物的有关物质及含量检测方法采用《中国 药典》(2015年)第587~588中有关环磷腺苷及注射用环磷腺苷相关有关物质及含量检测方 法。
【附图说明】
[0031] 图1:本发明实施例1制得的环磷腺苷晶型化合物的X射线粉末衍射图谱。 具体实施方案
[0032] 下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明 本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通 常按照常规条件。
[0033] 实施例1:环磷腺苷晶型化合物
[0034] 取环磷腺苷加入5.5倍量DMF中，加热至回流至全溶，回流搅拌条件下，缓慢滴加甲 醇和93 %乙醇溶液体积比为1:12的混合溶液，直至溶液出现浑浊，搅拌条件下置冰盐浴中 卒冷，缓慢升至室温，静置过夜，过滤，经干燥即得。用HPLC检测纯度为99.8 %。
[0035] 将得到的环磷腺苷晶型化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱， 如图1所示。
[0036] 实施例2:环磷腺苷的组合物及注射液 [0037]环磷腺苷组合物配方：
[0038]环磷腺苷晶型化合物(实施例1) 20.0 g
[0039] 甘露醇 80.0
[0040] pH调节剂 适量
[0041 ] 环磷腺苷冻干粉针制