一种单磷酸阿糖腺苷晶型化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种单磷酸阿糖腺苷的晶型化合物及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 阿糖腺苷为嘌呤核苷类衍生物，难溶于水，有良好的抗病毒作用，抑制病毒基因组 核酸的复制，具有广谱的抗疱疹病毒的作用。对处于复制期的单纯疱疹病毒、水痘_带状疱 疹病毒及巨细胞病毒均有抑制作用，对部分阿昔洛韦耐药的病毒感染仍有效。
[0003] 单磷酸阿糖腺苷为阿糖腺苷的单磷酸化合物，是在阿糖腺苷(Ara-A)的5位引入一 磷腺苷(AMP)形成了单磷酸阿糖腺苷(Ara-ATP)，水溶性比Ara-A高400倍，在体内较易转化 为活性形式三磷酸阿糖腺苷，抗病毒作用较Ara-A强，且细胞毒性明显低于Ara-A。
[0004] 单磷酸阿糖腺苷化学名称为:9-(i3_D-阿拉伯呋喃糖)腺膘呤5'-单磷酸酯一水合 物。分子式:CiqH 14N5O7P · H2O，分子量：365.26，单磷酸阿糖腺苷为白色或类白色结晶性粉 末，无臭，在水中极微溶解，在甲醇、乙醇、乙醚中几乎不溶，其结构式为： 式(I)
注射用单磷酸阿糖腺苷为抗脱氧核糖核酸(DNA)病毒药，其药理作用是与病毒的脱氧 核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷 酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖 腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸（dATP)竞争地结合到病毒DNAP 上，从而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性而抑制病毒 DNA的合成，还能抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使Ara-A渗入到病毒的DNA中 并连接在DNA链3' -OH位置的末端，抑制了病毒DNA的继续合成。用于治疗疱疹病毒感染所致 的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染。
[0005] 但是，由于单磷酸阿糖腺苷微溶于水，溶液浑浊，澄清度不好，使得注射用单磷酸 阿糖腺苷在实际生产过程中，需用氢氧化钠溶液调节PH值;而且注射用单磷酸阿糖腺苷在 长期存放过程中不溶性微粒会增多，不符合规定，造成溶液浑浊，澄清度不好，而在《中国药 典》2010版中对注射剂的不溶性微粒提出了更高的要求，因为静脉输液中的不溶性微粒可 对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞;微粒过多则可 造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、 过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成危害。
[0006] CN201310093504.8提供了 一种新的结晶化合物，该化合物具有更好的溶解性，使 单磷酸阿糖腺苷水中的溶解度（20°C )由98.5mg/mL提升至115.6mg/mL，溶解度改善程度有 限，能否可以解决上述制剂中存在的问题值得怀疑。
[0007] CN201310048253.1提供了一种新的单磷酸阿糖腺苷的精制方法，试图解决现有技 术通过水作为溶剂温度较高的产生副产物的问题，该专利获得的单磷酸阿糖腺苷晶体未给 出溶解性数据。
[0008] 单磷酸阿糖腺苷的临床用量较大，由于其溶解性的问题在临床使用安全性问题还 有待进一步提高，因此研究开发更好的晶体化合物具有一定的市场需求。
【发明内容】
[0009] 药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题。药物的多晶型现象会影响其 理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子 内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。 本发明人在对单磷酸阿糖腺苷进行了大量的研究后，通过改变结晶溶剂、结晶条件制得了 一种不同于现有技术的晶型结构的单磷酸阿糖腺苷新晶型化合物，并惊喜地发现该新的单 磷酸阿糖腺苷晶型化合物的水中溶解度明显优于现有技术的单磷酸阿糖腺苷。
[0010] 本发明的目的在于提供一种单磷酸阿糖腺苷晶型化合物，该晶型化合物是单磷酸 阿糖腺苷的一种新晶型结构，该晶型结构具有改善的溶解度。
[0011] 同时，本发明的目的还在于提供所述的单磷酸阿糖腺苷晶型化合物的制备方法。
[0012] 为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案： 一种式(I)所示的单磷酸阿糖腺苷晶型化合物，其中， 式(I)
所述的单磷酸阿糖腺苷晶型化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如 图1所示。
[0013] 更进一步地，该单磷酸阿糖腺苷晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图数据如下： 一些实施方式中将本发明所述单磷酸阿糖腺苷晶型化合物可以与其他药学上可接受 的辅料一起组成药物组合物。
[0014] -些实施方式中本发明所述单磷酸阿糖腺苷晶型化合物可以在制备治疗单纯疱 疹病毒、水痘_带状疱疹病毒及巨细胞病毒药物中应用。
[0015] -些实施方式中本发明所述单磷酸阿糖腺苷晶型化合物的药物组合物可以在制 备治疗单纯疱疹病毒、水痘_带状疱疹病毒及巨细胞病毒药物中应用。
[0016] -些实施方式中本发明所述单磷酸阿糖腺苷晶型化合物可以在制备治疗疱疹病 毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染药物中应用。
[0017] -些实施方式中本发明所述单磷酸阿糖腺苷晶型化合物的药物组合物可以在制 备治疗疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染药物中应用。
[0018] -些实施方式中将本发明所述单磷酸阿糖腺苷晶型化合物可以在制备治疗对阿 昔洛韦耐药的病毒感染药物中应用。
[0019] -些实施方式中将本发明所述单磷酸阿糖腺苷晶型化合物的药物组合物可以在 制备治疗对阿昔洛韦耐药的病毒感染药物中应用。
[0020] 本发明还进一步提供所述的单磷酸阿糖腺苷晶型化合物的制备方法，该方法包括 如下步骤： 取单磷酸阿糖腺苷加入10倍量DMF中，加热至回流至全溶，回流搅拌条件下，缓慢滴加 甲醇与乙腈体积比为1:3.6的混合溶液，直至溶液出现浑浊，搅拌条件下置冰盐浴中卒冷， 缓慢升至室温，静置过夜，过滤，经干燥即得。
[0021] 本发明的单磷酸阿糖腺苷晶型组合物的有关物质及含量检测方法为： (1)有关物质检测方法： 色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L的磷 酸二氢钾(加10%氢氧化四丁基铵调节pH至6.5)-甲醇(90:10)为流动相;流速为l.Oml/min， 检测波长为259nm。单磷酸阿糖腺苷峰与其他杂质峰的分离度应符合规定，理论塔板数按单 磷酸阿糖腺苷峰计，应不得低于1500。
[0022] 测定法精密称取单磷酸阿糖腺苷样品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中 约含160yg的溶液，作为供试品溶液;再精密量取供试液ImL，置IOOmL容量瓶中，加流动相稀 释至刻度，摇匀，作为1%自身对照溶液。量取对照溶液20此，注入液相色谱仪分析，记录色谱 图。调节峰高为满量程的20~25%，再精密量取供试品溶液20yL注入色谱仪，记录色谱图至供 试品溶液主成分峰保留时间的2.5倍，供试品溶液如显杂质峰，杂质峰面积总和应不得大于 对照品溶液主峰面积的5倍(5. %)。
[0023] (2)含量测定的方法 色谱条件