专利名称：单磷酸阿糖腺苷结晶化合物、药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成和药物制剂领域，尤其是涉及单磷酸阿糖腺苷结晶化合物、药物组合物及其制备方法。
背景技术：
单磷酸阿糖腺苷属核苷酸抗病毒药，为阿糖腺苷(Ara-A)的第二代制剂，能选择性抑制病毒聚合酶和核苷酸还原酶活性，对DNA病毒有广泛的抑制作用，且其水溶性明显优于Ara-A，是目前治疗乙肝的一种有效、安全的抗病毒药物，特别是对慢性乙肝。临床主要应用其无菌冻干粉针制剂。其毒副作用小，安全性好，已越来越受到临床的重视和关注。单磷酸阿糖腺苷是一种腺嘌呤核苷类抗病毒药，为抗脱氧核糖核酸(DNA)病毒药，是阿糖腺苷(Ara-A)的第二代制剂，能选择性抑制病毒聚合酶和核苷酸还原酶活性，对DNA病毒有广泛的抑制作用。目前在我国主要用于慢性病毒性肝炎及疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染。它可抑制乙型肝炎病毒的复制，从而达到HBV DNA和HBrAg阴转的作用，其对病毒DNA- P抑制的敏感性比对宿主细胞DNA- P的敏感性高40倍。国内外大量的研究显示:单磷酸阿糖腺腺苷单独或与其它药物使用治疗病毒性肝炎均有良好效果。其常见的不良反应为注射部位疼痛等，一般停药后可自行恢复，低剂量时则很少出现。由于其出众 的疗效及安全性，单磷酸阿糖腺苷目前已成为继干扰素后销量最大的治疗乙肝病毒用药，比更昔洛韦更受欢迎的治疗疱疹病毒感染及性病用药。现有技术中，ZL201110362805.7公开了单磷酸阿糖腺苷的冻干粉针剂，通过将单磷酸阿糖腺苷加入蒸馏水中形成悬浮液，加入氢氧化钠后再滴加异丙醇，使其析出，得到单磷酸阿糖腺苷二水合物结晶。并将其制备成了冻干粉针剂。本发明人在对单磷酸阿糖腺苷制剂的长期生产中，发现了其新的结晶形式。与市售产品相比，这种结晶形式更为稳定，溶解性更好。
发明内容
本发明的目的正是为了弥补目前结晶型态的单磷酸阿糖腺苷的缺乏，提供了与现有技术不同的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物，其药物组合物及其制备方法。另一个方面，本发明提供一种新的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II。在一个具体的实施方案中，所述单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II其X-射线粉末衍射图谱在衍射角5.8±0.1°、7.9±0.1°、11.6±0.1°、12.7±0.1°、20.5±0.1°、25.9±0.1° 处具有特征峰。在一个更具体的实施方案中，所述单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。在另一个具体的实施方案中，所述单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II其红外光谱在3222±3011'1757±3011'1688±3011'981± IcnT1 JeTil1CnT1 有吸收峰。在一个更具体的实施方案中，所述单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II具有如图2所示的红外光谱。在另一个方面，本发明提供所述单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II的制备方法，包括在搅拌和25-40°C下，将单磷酸阿糖腺苷和甲基乙基酮加入到反应瓶中，加热到80-90°C，搅拌至固体全部溶解，慢慢降温至20-30°C搅拌，析出结晶，抽滤，真空干燥，得到单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II。本发明的另一目的是提供药物组合物，包含治疗有效量的上述单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II和药学可接受的载体。在本发明用于口服、皮下、肌内或静脉内的药物组合物内，所述活性化合物单独或与另一活性化合物联合给药。给药形式的适当例子包括经口提供的形式例如片剂、胶囊、丸齐U、颗粒和溶液或口服悬浮液，经皮下、肌内、静脉内给药的形式例如注射液、输注液或粉针剂。在本发明的药物组合物中，一种或多种活性化合物通常配制成单元剂型。用于每日给药的每个单元剂量含有0.5至50mg,有利的是I至IOmg,以及优选2至5mg, —日给药
一次或者多次。在将组合物制备为片剂或胶囊形式时，向活性化合物中加入药物赋形剂混合物，例如乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸二钙等稀释剂，例如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素等粘合剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等崩解齐IJ，例如二氧化硅、滑石粉等助流剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸等润滑剂。对于肠胃外给药，可以使用含有分散剂和/或可药用溶解剂(例如聚乙二醇或丁二醇)的水悬浮液、等渗盐溶液或无菌注射液。因此，为制备可静脉内注射的水溶液，可以使用诸如醇类等共溶剂，所述醇类例如乙醇或乙二醇，例如聚乙二醇或丙二醇，以及亲水表面活性剂，例如聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188。为制备可肌内注射的油溶液，可以使用甘油三酸酯或甘油酯来溶解所述活性化合物。优选只使用水做溶剂载体。
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在一个具体的实施方案中，所述药物组合物是冻干粉针剂的形式。为此可以使用甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、依地酸二钠、氢氧化钠、碳酸氢钠等。在一个更为优选的实施方案中，所述冻干粉针剂由本发明的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II 100 g，甘露醇25 g，磷酸氢二钠3 g，磷酸二氢钠0.3g，依地酸二钠I g，注射用水2000 mL制成。另外，本发明另一个目的是提供包含单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II的药物组合物在制备治疗乙型肝炎的药物中的应用。本发明的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II的化学稳定性更好，溶解性更优，提高了药物的安全性，利于药物的长期储存，为药物临床应用提供了安全保障。同时，制备方法简单易行，易于工业化生产，重现性良好。
图1为单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II的X射线粉末衍射谱图。图2为单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II的红外光谱图。
具体实施例方式以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。实施例1单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II的制备
在搅拌和30°C下，将IOg单磷酸阿糖腺苷和IOOml甲基乙基酮加入到反应瓶中，加热到80°C，搅拌至固体全部溶解，在I小时内慢慢降温至25°C搅拌，析出结晶，抽滤，真空干燥，得到白色的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物8.6 g，收率86%。用X射线粉末晶体衍射和红外光谱等检测手段，对单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II进行了结构、性能表征。X射线粉末晶体衍射:用Philips X’ pert Proy粉末晶体衍射仪对结晶型态单磷酸阿糖腺苷样品进行表征，衍射2 0角范围3° 50°，扫描步宽为0.02°，速率为每步
0.2s。X射线波长\ = 0.15406nm。X射线粉末衍射谱图参见图1。红外光谱:用Bruker IFS 113V红外光谱仪，KBr压片法，测量波数范围为600-4000cm_1o红外光谱如图2所示。实施例2单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II的制备
在搅拌和35°C下，将15g单磷酸阿糖腺苷和200ml甲基乙基酮加入到反应瓶中，加热到85°C，搅拌至固体全部溶解，在1.5小时内慢慢降温至20°C搅拌，析出结晶，抽滤，真空干燥，得到白色的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物12.2g，收率81.4%。X射线粉末晶体衍射和红外光谱与实施例1相同。实施例3单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II的制备
在搅拌和40°C下，将25g单磷酸阿糖腺苷和400ml甲基乙基酮加入到反应瓶中，加热到90°C，搅拌至固体全部溶解，在I小时内慢慢降温至30°C搅拌，析出结晶，抽滤，真空干燥，得到白色的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物20.58 g，收率82.3%。X射线粉末晶体衍射和红外光谱与实施例1相同。实施例4单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II溶解度比较 单磷酸阿糖腺苷与单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II的溶解
权利要求
1.一种新的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II。
2.权利要求1的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角5.8±0.1°、7.9±0.1°、11.6±0.1°、12.7±0.1°、20.5±0.1°、25.9±0.1° 处具有特征峰。
3.权利要求1-2的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II，其具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.权利要求1-3的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II，其红外光谱在1757±3011'IessiscnrlAsiilcnr1JeTil1Cnr1 有吸收峰。
5.权利要求1-4的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II，其具有如图2所示的红外光谱。
6.制备权利要求1-5的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II的方法，包括在搅拌和25-40°C下，将单磷酸阿糖腺苷和甲基乙基酮加入到反应瓶中，加热到80-90°C，搅拌至固体全部溶解，慢慢降温至20-30°C搅拌，析出结晶，抽滤，真空干燥，得到单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II。
7.—种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-5的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II和药学可接受的载体。
8.权利要求7的药物组合物，其用于口服、皮下、肌内或静脉内给药，特别优选是冻干粉针剂。
9.权利要求8的药物组 合物，所述冻干粉针剂由权利要求1-5的单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II单磷酸阿糖腺苷结晶化合物II 100 g，甘露醇25 g，磷酸氢二钠3 g，磷酸二氢钠0.3g，依地酸二钠I g，注射用水2000 mL制成，分装为1000瓶。
10.权利要求7-9的药物组合物在治疗乙型肝炎中的应用。
全文摘要
本发明提供了单磷酸阿糖腺苷结晶化合物，其药物组合物及其制备方法。所述结晶化合物稳定性和溶解性良好，制备方法简便，生物利用度更高，为药物的临床应用提供了更好的选择。
文档编号A61K31/7076GK103159815SQ20131009350
公开日2013年6月19日 申请日期2013年3月22日 优先权日2013年3月22日
发明者魏雪纹, 李强 申请人:海南中化联合制药工业股份有限公司