专利名称：一种阿糖腺苷合成的方法
技术领域：
本发明涉及抗病毒药阿糖腺苷的一种新的生产方法。
阿糖腺苷在医药领域是一种良好的抗病毒药，也是合成开发新的抗乙肝、抗爱滋病、抗肿瘤等病的治疗药的起始原料。
现有技术中，阿糖腺苷的合成已有很多种方法，如全合成法、发酵法和结构改造半合成法等。实际生产中因地因条件而有所不同。其中从核糖腺苷结构改造转变成阿糖腺苷的方法有如下几种第一种方法是Nasakatsu、kaneko等人于1977年报导的，即将核糖腺苷的2′一位对甲苯磺酰化(I)，经8—位溴化(II)，羟基化和3′，5′，N6—位乙酰化保护(III)，然后在高温高压和氨的条件下，8，2′—位环化(IV)，硫基化开环(V)，脱硫得阿糖腺苷(VII)。此变化的结构式如
图1。其中(I)中R＝H，R1＝Ts，R2＝H；(II)中R＝H，R1＝Ts，R2＝—Br；(III)中R＝AC，R1＝Ts，R2＝—OH；(V)中R＝—SH；(VI)中R＝—NHNH2；(VII)中R＝—H。第二种方法是化合物(IV)用肼开环，得(VI)然后用HgO氧化脱去8—位肼得阿糖腺苷(VII)。第三种方法是将核糖腺苷3′，5′—位保护，2′—OH经氧化还原反应时变成阿糖腺苷。第一、二种方法在8，2′—位环化时要在高温高压条件下，而且环化产率低，副产物多，纯化较困难；且第一种方法用H2S开环要在高压和绝对无水条件下进行，设备要求条件高，稍有水汽则产率大大降低，开环产率也低致使成本提高。另外H2S气体容易腐蚀设备、污染环境和易致工作人员中毒。第三种方法是要制得3′，5′—位保护2′—位不保护的核糖腺苷，而选择性保护操作条件困难、步骤多，纯化操作复杂，工业化生产不易实现。再一个缺点是将2′—位氧化还原反应后得到的是阿糖腺苷和核糖腺苷的混合物，要把两者分开困难，工艺过程复杂不易实现。
本发明的目的是提供一种工艺简捷、操作安全方便、收率高和成本低的合成阿糖腺苷的方法。
本发明的目的是这样实施的；欲合成本发明的阿糖腺苷图1的(VII)，先从图1的(III)即8—羟基—N6，3′，5′—三乙酰核糖腺苷起步，化合物(III)易于大量得到。其中R＝AC，R1＝Ts，R2＝—OH。在常压下，取6—12N的肼在25—100℃温度下与(III)反应30-60小时，得到高产率的(VI)即8—肼基阿糖腺苷，其中R＝—NHNH2。化合物(VI)在中性介质如甲醇、乙醇、水等内仍在25—100℃条件下与氧化剂(CuO、Hg2O2、H2O2等)反应1—2小时便生成高产率的阿糖腺苷(VII)。特征指标与标准对照物一致。本发明的合成的路线工艺图见附图2。
本发明的具体实施例如下；将化合物(III)( 8—羟基—N6，3′，5′—三乙酰核糖腺苷)25.0克、乙醇300ml，8M的肼50ml置于500ml的圆底烧瓶中，先室温放置10小时，然后于80℃常压回流反应40小时。冷却、抽滤后得化合物(VI) (8—肼基阿糖腺苷)。将化合物(VI)溶解于稀乙醇水溶液300ml中，加入过量的氧化剂Hg2O2，在88℃下反应1小时，加入适量活性炭、过滤；滤液浓缩至60—100ml，放置于冰箱中过夜结晶、烘干，得产品阿糖腺苷7.0—8.5克，测得m.p.为257—260°；红外图谱与标准图谱对照一致。
本发明与现有的阿糖腺苷生产技术相比其生产工艺路线较短，总收得率提高2倍以上。操作方便，安全，易于扩大为工业化大批量生产，且生产工艺不需经过化合物(IV)，取销了原生产工艺中须在高压釜中反应的条件。本发明的产物也极易纯化。
权利要求
1.一种合成阿糖腺苷的方法，其特征在于从化合物(III)即8羟基—N6，3′，5′—三乙酰核糖腺苷起步，直接得到化合物(VI)即8—肼基阿糖腺苷，然后化合物(VI)在中性介质内与氧化剂反应生成阿糖腺苷(VII)；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在常压下用6—12N的肼与化合物(III)在25—100℃温度下反应30-60小时；
3.根据权利要求1的所述的方法，其特征在于化合物(VI)在中性介质(如甲醇、乙醇或水)中与氧化剂(如Hg2O2、CaO或H2O2)反应1-2小时便生成阿糖腺苷(VII)。
全文摘要
本发明涉及一种合成阿糖腺苷的方法。阿糖腺苷是一种抗病毒药和开发其他新的抗肿瘤、抗爱滋病、治疗乙肝药物的起始原料。本发明的主要特征是从化合物(Ⅲ)即8-羟基-N
文档编号C07H19/19GK1128270SQ9510000
公开日1996年8月7日 申请日期1995年2月28日 优先权日1995年2月28日
发明者苏潮品 申请人:广东省药物研究所