专利名称：一种单磷酸阿糖腺苷的药用组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种单磷酸阿糖腺苷的药用组合物及其制备方法。
背景技术：
疱疹病毒是一类有包膜的DNA病毒，能引起哺乳类、鸟类、两栖类和鱼类的感染。目前已发现的以人为自然宿主的疱疹病毒有8型，依次为单纯疱疹病毒I型及2型(HSV-1，HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、人类疱 疹病毒6型、7型、8型(HHV-6，HHV-7，HHV-8)。疱疹病毒在人群中的感染极为广泛。美国流行病学调查表明，每年约有15万人患原发性疱疹性口炎，约I. 5亿人曾感染HSV-I。全球约70% 90%的成人感染CMV，AIDS患者中CMV感染率高于90%。在25 30岁青年以及60岁以上老年人群中，VZV的感染率为20%以上。正常人群中HHV-6和EBV的感染率大约为50%。HIV感染者中HHV-6和EBV感染率上升至80%以上。HHV-7在成人中感染率可达90%以上。随着器官移植、放化疗患者等医源性免疫抑制患者的增加，世界范围内AIDS的流行以及人口老龄化，疱疹病毒作为条件感染的发病率仍将不断增高。阿糖腺苷为嘌呤核苷类衍生物，难溶于水，有良好的抗病毒作用，抑制病毒基因组核酸的复制，具有广谱的抗疱疹病毒的作用。对处于复制期的单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒及巨细胞病毒均有抑制作用，对部分阿昔洛韦耐药的病毒感染仍有效。单磷酸阿糖腺苷为阿糖腺苷的单磷酸化合物，微溶于水，其抗病毒活性不变。临床观察证明，单磷酸阿糖腺苷与万乃洛韦联合治疗组在止疱、止痛、结痂时间均显著低于对照组(P < 0.01)，后遗神经痛发生率明显降低(P < O. 05)。单磷酸阿糖腺苷联合万乃洛韦治疗老年带状疱疹起效快，有效缩短病程，降低后遗神经痛的发生率，缩短后遗神经痛持续时间，是治疗老年带状疱疹高效安全的疗法。单磷酸阿糖腺苷(Ara-A)治疗疱疹性脑炎疗效非常显著，并减少神经后遗症状。近年来本品亦用于治疗新生儿疱疹病毒的全身性和中枢神经系统感染，亦获得良好效果。此外，也有报道用于疱疹性脊髓炎、巨细胞病毒肺炎的治疗。单磷酸阿糖腺苷目前已广泛应用于临床，其主要不良反应为注射部位疼痛，极少情况下，有出现神经肌肉疼痛及关节疼痛。主要为单磷酸阿糖腺苷对局部肌肉和神经刺激而引起的。羟丙基-β -环糊精(HP⑶)是β -环糊精的衍生物之一，是β -环糊精与I，2-环氧丙烷的缩合反应产物。由于其相对表面活性和溶血活性比较低且对肌肉没有刺激性，所以它是一种理想的注射剂增溶剂和药物赋形剂。可以提高难溶性药物的水溶性，增加药物稳定性，降低药物对肌肉及血管的刺激性。单磷酸阿糖腺苷，其化学名称为9-(i3_D-阿拉伯呋喃糖)腺膘呤5’ -单磷酸酯一水合物，英文名称Vidarabine Monophosphate,分子式C10H14N5O7P · H2O,分子量365. 26，结构式如下
权利要求
1.一种单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物含有单磷酸阿糖腺苷和水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物，单磷酸阿糖腺苷与水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物的摩尔比为I : I 5。
2.根据权利要求I所述的药用组合物，其特征在于，所述的水溶性环糊精为环糊精；所述的水溶性环糊精衍生物为羟乙基环糊精、羟丙基环糊精、磺丁基醚环糊精、羧甲基-β环糊精、羟丙基-磺丁基环糊精或低聚乳酸基环糊精。
3.根据权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，当所述的水溶性环糊精为羟丙基β-环糊精时，单磷酸阿糖腺苷与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为I : I. 5 2。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药用组合物，其特征在于，每单位剂量的药用组合物中包含IOOmg 200mg的单磷酸阿糖腺苷,优选IOOmg或200mg的单磷酸阿糖腺苷。
5.根据权利要求4所述的药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物还含有支撑剂。
6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，所述的支撑剂为甘露醇和/或乳糖。
7.根据权利要求6所述的药用组合物，其特征在于，每单位剂量的药用组合物中包含50mg 150mg的甘露醇和/或IOmg 30mg的乳糖。
8.—种权利要求1-4任意一项所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤 1)将水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物置于注射用水中，在60 70°C下搅拌使溶解，然后冷却至30 40°C，再在搅拌下加入单磷酸阿糖腺苷，使溶解，得溶液； 2)向上述溶液中加入针用活性炭，保持30 40°C，以400 500rp/min搅拌25 35min,过滤,得到无菌滤液； 3)将上述无菌滤液灌装至西林瓶中； 4)将上述灌装入滤液的西林瓶移入冷冻真空干燥箱中冷冻干燥； 5)将经上述冷冻干燥的西林瓶全压塞，出箱，扎盖，外包，即得冻干形式的药用组合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的冷冻干燥包括如下过程 a)预冻产品进箱后，搁板温度降至-25 -200C保温35 45分钟后，再降温至-50 _45°C保温35 45分钟，将搁板温度升温至_20 _15°C并保温I. 5 2. 5小时，再将搁板温度降至-50 -45°C，制品温度达-40 -38°C时保温2. 5 3. 5小时； b)一次干燥将冷凝器温度快速降至_50°C以下，抽真空至IOpa以下，加热搁板温度升至-20 -15°C后，保温6 8小时，再快速将搁板温度升至-7 _3°C后，保温待制品冰晶完全消失，再继续保温I 3小时； c)二次干燥搁板温度快速升至8 12°C,保温O. 5 I. 5小时,再将搁板温度升至22 28°C，待制品温度达20°C时，保温5 7小时；保温结束，检查真空度变化情况，结束整个冻干过程。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，当所述的药用组合物还含有支撑剂时，步骤I)为将水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物置于注射用水中，在60 70°C下搅拌使溶解，然后冷却至30 40°C，再在搅拌下加入单磷酸阿糖腺苷，使溶解，得溶液。
全文摘要
本发明涉及一种单磷酸阿糖腺苷的药用组合物及其制备方法，所述的药用组合物含有单磷酸阿糖腺苷和水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物，单磷酸阿糖腺苷与水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物的摩尔比为1∶1～5。本发明所提供的单磷酸阿糖腺苷的药用组合物对肌肉和血管的刺激性显著降低、长期存放稳定性较好；本发明所提供的单磷酸阿糖腺苷的制备方法简单可行，适合工业化大生产。
文档编号A61K47/40GK102895255SQ20121042604
公开日2013年1月30日 申请日期2012年10月31日 优先权日2012年10月31日
发明者钟正明 申请人:海南锦瑞制药股份有限公司