专利名称：一种治疗高血压、前列腺增生的药物甲磺酸多沙唑嗪缓释滴丸的制备方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种治疗高血压、前列腺增生的药物甲磺酸多沙唑嗪缓释滴丸的制备方法。
背景技术：
甲磺酸多沙唑嗪是长效a-受体阻滞剂。本品选择性作用于节后S-肾上腺素受体，使周围血管扩张，周围血管阻力降低而降低血压，对心排出量影响不大。与其他的a-受体阻滞剂一样，多沙唑嗪对立位血压和心率影响较大。本品作用于前列腺和膀胱颈平滑肌的a -肾上腺素受体，使膀胱颈、前列腺、前列腺包膜平滑肌松弛，尿道和膀胱阻力减低，从而减轻前列腺增生引起的尿道阻塞症状。本品能轻度降低总胆固醇(2-3%)、LDL-胆固醇(4% )，并轻度升高HDL-胆固醇(4%)。但这些变化的临床意义目前还不清楚。致癌、致突变和生殖毒性,大鼠和小鼠分别长期口服(24个月)最大耐受剂量的多沙唑嗪(40mg/kg/天和120mg/kg/天)，未发现有致癌活性。致突变研究没有显示本品及其代谢产物对染色体和亚染色体结构的影响。大鼠研究证实，口服本品20mg/kg/天,可降低雄性大鼠的生殖能力；但在停服本品后2周内即可恢复其生殖能力。在口服本品5-10mg/kg/天时未见其对雄鼠生育力的影响。目前尚未见任何本品对人类男性生育力影响的报告。妊娠兔和大鼠每日分别口服本品高达41mg/kg和20mg/kg(相当于人类服用本品12mg/天时Cmax和A⑶的10倍和4倍)时，未发现对胎崽有影响。兔在服用本品达80mg/kg时，可降低胎崽的存活率。放射活性研究显示本品能通过妊娠大鼠的胎盘。大鼠围产期的研究表明，每日口服本品40或50mg/kg(相当于人类服用本品12mg/天时ACU的8倍)可延缓幼鼠产后发育。哺乳期大鼠研究发现，母鼠单剂量口服[2-14C]标记的本品lmg/kg时，其乳汁中的最大浓度比母体血浆浓度高出20倍。该药现市售的有甲磺酸多沙唑嗪片，具有治疗高血压及良性前列腺增生，众所周知，片剂的生广工艺繁琐，成本闻，从而使患者的用药成本也随之提闻，不利于提闻广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。特别是在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有片剂的口服制剂作用时间不持久、血药浓度不稳定及制备方法之不足，提供一种物质分散状态好，作用长久、生物利用度高、快速显效、长效，毒副作用更小，且药物含量高，服用剂量小，服用剂量准确，服用方便，价格低廉，并便于外出携带的药物，经过对部分工艺进行调整，并配合滴丸制备工艺制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的甲磺酸多沙唑嗪缓释滴丸及其制备方法I.主要成分甲磺酸多沙唑嗪
2.基质是由亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成所述的亲水性骨架材料是由PEG4000或PEG6000或它们的混合物组成。所述的疏水性骨架材料是由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它们的混合物组成。3.组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的甲磺酸多沙唑嗪缓释滴丸由10% -20%甲磺酸多沙唑嗪和40% -70%的亲水性骨架材料和20% -40%的疏水性骨架材料组成。4.制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使熔融，再加入相应比例的甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。5.上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为80°C -95°c。
6.上述制备方法中，所述冷凝液可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。7.上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为30°C -50°C，底部的温度为(TC -15。。。[有益效果]本发明得到的甲磺酸多沙唑嗪缓释滴丸与现有技术制备的甲磺酸多沙唑嗪片剂相比，具有如下有益效果I、本发明是利用疏水性骨架材料和亲水性骨架材料与药物形成固体分散体系原理，将固体药物与疏水性骨架材料和亲水性骨架材料加热融化后，滴入不相混溶的冷凝液中，冷凝收缩而制成的制剂。药物在基质中主要以分子、微晶或胶体状态存在，药物总表面积增大，溶解和吸收加快，吸收更完全。从而，提高了机体对药物的生物利用度，使药物发挥长效、高效作用；2、本发明与其片剂相比具有用药持久、方便、生物利用度高、副作用少的特点。用固体分散技术制备的缓释滴丸，具备口服和舌下含服的双重途径，用药更方便。舌下含服药物可与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了肝肠首过效应，从而提高了生物利用度。减轻药物对胃肠道的刺激作用，减少了副作用小；3、缓释滴丸体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用；4、缓释滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更准确地掌握用药剂量和服用，可有效地避免片剂的每次服用半片等模糊概念的缺点；5、制备缓释滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护；制备缓释滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50%以下。
具体实施例下面提供一组具体的实施例，分别用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为混合基质和对甲磺酸多沙唑嗪缓释滴丸的制备方法做进一步说明
单一基质实验实施例I以总重量IOOg计，PEG4000 70%，单硬脂酸甘油酯20%，甲磺酸多沙唑嗪10%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在80°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为40°C，底部温度为0°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为55-79%，6小时累积释放百分率为75_83%，10小时累积释放百分率为79-93%，圆整度较好，硬度较好。实施例2以总重量IOOg计，PEG4000 50%，单硬脂酸甘油酯40%，甲磺酸多沙唑嗪10%，将 基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在80°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为40°C，底部温度为5°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为47_65%，6小时累积释放百分率为67_82%，10小时累积释放百分率为79-100%，圆整度较好，硬度较好。实施例3以总重量IOOg计，PEG4000 70%，单硬脂酸甘油酯10%，甲磺酸多沙唑嗪20%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在90°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为50°C，底部温度为5°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为75_85%，6小时累积释放百分率为79_89%，10小时累积释放百分率为95-100% .圆整度较好。实施例4以总重量IOOg计，PEG4000 50%，单硬脂酸甘油酯30%，甲磺酸多沙唑嗪20%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在85°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为40°C，底部温度为10°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为47_65%，6小时累积释放百分率为67_83%，10小时累积释放百分率为85-100%，圆整度较好，硬度较好。实施例5以总重量IOOg计，PEG4000 60%，单硬脂酸甘油酯10%，甲磺酸多沙唑嗪30%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在95°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为30°C，底部温度为7°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为65-77%，6小时累积释放百分率为71_86%，10小时累积释放百分率为85-97%，圆整度较好，硬度较好。实施例6以总重量IOOg计，PEG4000 40%，单硬脂酸甘油酯30%，甲磺酸多沙唑嗪30%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在80°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为40°C，底部温度为0°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为45_65%，6小时累积释放百分率为70_83%，10小时累积释放百分率为82-94%，圆整度较好，硬度较好。实施例7以总重量IOOg计，PEG4000 70%，硬脂酸20%，甲磺酸多 沙唑嗪10%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在85°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为40°C，底部温度为0°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为44-67%，6小时累积释放百分率为71_83%，10小时累积释放百分率为80-96%，圆整度较好，硬度较好。实施例8以总重量IOOg计，PEG4000 50%，硬脂酸40%，甲磺酸多沙唑嗪10%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在90°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为40°C，底部温度为0°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为40-60%，6小时累积释放百分率为65_83%，10小时累积释放百分率为80-95%，圆整度较好，硬度较好。实施例9以总重量IOOg计，PEG4000 70%，硬脂酸10%，甲磺酸多沙唑嗪20%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在85°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为45°C，底部温度为5°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为50_71%，6小时累积释放百分率为71_86%，10小时累积释放百分率为83-97%，圆整度较好，硬度较好。实施例10以总重量IOOg计，PEG4000 50%，硬脂酸30%，甲磺酸多沙唑嗪20%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在95°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为30°C，底部温度为0°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为64-73%，6小时累积释放百分率为71_83%，10小时累积释放百分率为85-97%，圆整度较好，硬度较好。实施例11以总重量IOOg计，PEG4000 60%，硬脂酸10%，甲磺酸多沙唑嗪30%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在85°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为35°C，底部温度为10°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为66-73%，6小时累积释放百分率为75_86%，10小时累积释放百分率为82-97%，圆整度较好，硬度较好。
实施例12以总重量IOOg计，PEG4000 40%，硬脂酸30%，甲磺酸多沙唑嗪30%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在80°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为35°C，底部温度为5°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为45_65%，6小时累积释放百分率为74_85%，10小时累积释放百分率为80-98%，圆整度较好，硬度较好。实施例13
以总重量IOOg计，PEG6000 70%，单硬脂酸甘油酯20%，甲磺酸多沙唑嗪10%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在80°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为40°C，底部温度为5°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为55-68%，6小时累积释放百分率为71_85%，10小时累积释放百分率为80-95%圆整度较好，硬度较好。混合基质实验实施例14以总重量IOOg计，PEG4000 40%, PEG6000 30%，硬脂酸11 %，单硬脂酸甘油酯9%,甲磺酸多沙唑嗪10%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在80°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为40°C，底部温度为0°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为35-55%，6小时累积释放百分率为62_82%，10小时累积释放百分率为75-95%，圆整度较好，硬度较好。实施例15以总重量IOOg计，PEG4000 50 %, PEG6000 10 %，硬脂酸5 %，单硬脂酸甘油酯5%,甲磺酸多沙唑嗪30%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在85°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为50°C，底部温度为0°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品，2小时累积释放百分率为48-68%，6小时累积释放百分率为75_95%，10小时累积释放百分率为80-100%，圆整度较好，硬度较好。实施例16以总重量IOOg计，PEG4000 35 %, PEG6000 35 %，硬脂酸8 %，单硬脂酸甘油酯7%,甲磺酸多沙唑嗪15%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在80°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为50°C，底部温度为0°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品、2小时累积释放百分率为45_60%，6小时累积释放百分率为70_87%，10小时累积释放百分率为83-97%，圆整度较好，硬度较好。
实施例17以总重量IOOg计，以PEG4000 45%,PEG 6000 5%，硬脂酸20%，单硬脂酸甘油酯10%，甲磺酸多沙唑嗪20%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀，在80°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为30°C，底部温度为0°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品，2h累积释放百分率为27% -50%,6h累积释放百分率为53-75%，IOh累积释放百分率为67-91 %，圆整度不好，硬度较好。实施例18以总重量IOOg计，PEG4000 25%, PEG6000 25%，硬脂酸15 %，单硬脂酸甘油酯10%，甲磺酸多沙唑嗪25%，将基质于水浴加热熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使 之混匀，在85°C保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为50°C，底部温度为0°C，成形后取出，用吸水纸吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然条件下干燥，即得。所得产品，2h累积释放百分率为42% -62%,6h累积释放百分率为69_89%，10h累积释放百分率为76-96%，圆整度较好，硬度较好。
权利要求
1.本发明涉及一种治疗高血压、前列腺增生的药物甲磺酸多沙唑嗪缓释滴丸的制备方法，以甲磺酸多沙唑嗪为原料，按一定组分与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体一起制备而成，其特征在于 I. I所述的亲水性骨架材料是由PEG4000或PEG6000或它们的混合物组成。
I. 2所述的疏水性骨架材料是由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它们的混合物组成。
1.3.所述按一定组分是按照重量百分比计算，本发明所涉及的甲磺酸多沙唑嗪缓释滴丸由10% -20%甲磺酸多沙唑嗪和40% -70%的亲水性骨架材料和20% -40%的疏水性骨架材料组成。
2.根据权利要求I所述的一种治疗高血压、前列腺增生的药物甲磺酸多沙唑嗪缓释滴丸的制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使熔融，再加入相应比例的甲磺酸多沙唑嗪，充分搅拌，使之混匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法其特征在于所述加热熔融时的温度为80 0C -95 °C。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述冷凝液可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法其特征在于所述冷凝液上部的温度为300C -50°C，底部的温度为 0°C -15°C。
全文摘要
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种治疗高血压、前列腺增生的药物甲磺酸多沙唑嗪缓释滴丸的制备方法。本发明以甲磺酸多沙唑嗪片剂为基础，利用现有的滴丸制备技术制备而成，该发明与现有的技术相比在于补充现有剂型生产之不足，提供一种生物利用度高，快速显效、长效，毒副作用更小，且药物含量高，服用剂量小，服用剂量准确，服用方便，价格低廉，并便于外出携带的药物。
文档编号A61K47/34GK102961352SQ201210426009
公开日2013年3月13日 申请日期2012年10月31日 优先权日2012年10月31日
发明者曲韵智, 王金, 强振君 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司