甲磺酸普立地诺骨架缓释片及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种甲磺酸普立地诺骨架缓释片，按质量百分比计由以下组分组成：甲磺酸普立地诺6%，羟丙基甲基纤维素K4M20～30%，乙基纤维素10～30%，淀粉35～50%，羧甲基纤维素钠1～2%，硬脂酸镁0.5～3%；该缓释片口服后遇消化液发生水化作用生成凝胶，药物通过扩散或凝胶骨架溶蚀的方式释药，处方先进，产品质量稳定，药物释放延缓，药效持久，血药浓度平稳；采用湿法制粒压片法制备，生产工艺简单，成本低廉，制剂质量易控，适合工业化大规模生产。
【专利说明】甲磺酸普立地诺骨架缓释片及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，涉及一种甲磺酸普立地诺制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]腰背疼痛、颈肩腕综合症已成为现代最常见的肌肉骨骼疼痛综合症，几乎每个人都要面对腰背、颈部、腕部疼痛这一健康问题。西方国家中腰背疼痛总的患病率约为15%?30%，办公室一族职业人群的患病率更是高达60%?85%。这不仅严重影响了患者的健康和生活质量，还会导致生产和劳动能力下降甚或缺失。帕金森综合症是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，据统计，帕金森综合症患病率在50岁以上人群中约为0.5%，60岁以上人群患病率增加到1%，而70?79岁年龄段患病率达到高峰，是老年人中第四位最常见的神经系统变性疾病。
[0003]甲磺酸普立地诺是一种具有骨骼肌松弛作用的中枢性抗胆碱药，对肌肉痉挛有明显的松弛效应，临床用于肌肉痉挛及帕金森综合症等伴有疼痛及收缩的运动障碍疾病(如腰背疼痛、颈肩腕综合症、肩关节炎、脊椎变形等)。此外，还可作为全身麻醉辅助剂，在较浅的全身麻醉下，获得外科手术所需的肌肉松弛度，从而减少全麻药的用量。
[0004]目前，甲磺酸普立地诺的普通片、肠溶片、注射液和注射用粉针等制剂，在日本、韩国、阿根廷等国家和台湾地区已经上市，但其缓释片在国内外均未见相关报道。日本上市的甲磺酸普立地诺普通片说明书中指出，该制剂在人体内的消除半衰期约2h，一般需每日口服3?8次才能维持其基本的有效血药浓度。因此，研制甲磺酸普立地诺缓释片，延长给药间隔，减少服药次数，提高患者服药顺应性，避免血药浓度的“峰谷”现象，降低毒副作用，具有重要的实际意义和潜在的市场应用前景。
【发明内容】
[0005]有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种甲磺酸普立地诺骨架缓释片，处方先进，产品质量稳定、缓释效果好；目的之二在于提供该甲磺酸普立地诺骨架缓释片的制备方法，工艺简单，重复性好，成本低廉。
[0006]经研究，本发明提供如下技术方案:
[0007]1.甲磺酸普立地诺骨架缓释片，按质量百分比计由以下组分组成:甲磺酸普立地诺6%，羟丙基甲基纤维素(HPMC) K4M20?30%，乙基纤维素(EC) 10?30%，淀粉35?50%，羧甲基纤维素钠(CMC-Na) I?2%，硬脂酸镁0.5?3%。
[0008]优选的，按质量百分比计由以下组分组成:甲磺酸普立地诺6%，羟丙基甲基纤维素K4M30%，乙基纤维素20%,淀粉41%，羧甲基纤维素钠2%，硬脂酸镁1%。
[0009]2.甲磺酸普立地诺骨架缓释片的制备方法，包括以下步骤:
[0010]a.原料预处理:将淀粉在100?105°C干燥，使含水量在8%以下；将羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素、 淀粉、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁分别粉碎过100目筛；
[0011]b.制剂:取处方量的羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素、淀粉和羧甲基纤维素钠，混匀，采用等量递加法加入处方量的甲磺酸普立地诺，混匀，加入体积分数为50%的乙醇溶液制软材，24目筛制湿颗粒，50°C干燥，过24目筛整粒，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得甲磺酸普立地诺骨架缓释片。
[0012]本发明的有益效果在于:本发明应用亲水性聚合物羟丙基甲基纤维素为骨架材料制成了甲磺酸普立地诺骨架缓释片，该缓释片口服后遇消化液发生水化作用生成凝胶，药物通过扩散或凝胶骨架溶蚀的方式释药，处方先进，产品质量稳定，药物释放延缓，药效持久，血药浓度平稳。采用湿法制粒压片法制备甲磺酸普立地诺骨架缓释片，生产工艺简单，成本低廉，制剂质量易控，适合工业化大规模生产。
[0013]本发明为“重庆药物过程与质量控制工程技术研究中心”与“重庆市兽药工程技术研究中心”研究项目。
【专利附图】
【附图说明】
[0014]为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明:
[0015]图1为不同骨架材料对甲磺酸普立地诺骨架缓释片体外释放的影响。
[0016]图2为不同填充剂对甲磺酸普立地诺骨架缓释片体外释放的影响。
[0017]图3为不同填充剂用量对甲磺酸普立地诺骨架缓释片体外释放的影响。
[0018]图4为不同阻滞剂用量对甲磺酸普立地诺骨架缓释片体外释放的影响。
[0019]图5为不同制片压力对甲磺酸普立地诺骨架缓释片体外释放的影响。
[0020]图6为甲磺酸普立地诺骨架缓释片(A)与甲磺酸普立地诺普通片(B)的体外释药曲线比较。
[0021]图7为3批甲磺酸普立地诺骨架缓释片的体外释放度测定结果。
[0022]图8为甲磺酸普立地诺骨架缓释片与普通片的血药浓度-时间曲线。
【具体实施方式】
[0023]下面将结合附图对本发明的优选实施例进行详细的描述。
[0024]累积释放率的测定按中国药典2010年版第二部附录XD第一法，以900mL纯化水作为溶出介质，转速100r/min，温度37±0.5°C，分别于放入样品后的1、2、4、6、8、10、12h取样10mL，并及时补充同温溶出介质10mL，样品用0.22 y m微孔滤膜过滤，取续滤液，用高效液相色谱法测定主药峰面积，按外标法计算药物浓度，再计算药物的累积释放率。
[0025]根据预实验结果，设计甲磺酸普立地诺骨架缓释片的处方由以下组分组成:甲磺酸普立地诺6%，骨架材料20%?30%，填充剂35%?50%，阻滞剂10%?30%，粘合剂1%?3%，润滑剂0.5%?3%。所述骨架材料优选不同分子量的HPMC (BP K4M，K15M和K100M);所述填充剂优选淀粉、乳糖、微晶纤维素；所述阻滞剂优选聚乙烯或EC ;所述润滑剂优选硬脂酸镁或微粉硅胶；所述粘合剂优选CMC-Na或淀粉。
[0026]实施例1、甲磺酸普立地诺骨架缓释片的处方和工艺筛选
[0027]一、单因素试验
[0028]以体外释放度为考察指标，重点考查骨架材料、填充剂、粘合剂、阻滞剂以及制片压力对甲磺酸普立地诺骨架缓释片释放度的影响。[0029]1、骨架材料筛选
[0030]在其它条件不变的情况下，分别考察不同分子量的HPMC (即K4M，K15M和K100M)作为骨架材料对甲磺酸普立地诺骨架缓释片体外释放的影响。结果见图1，HPMC K15M和HPMC K100M作为骨架材料在前期有明显的突释现象，而后期释放很慢，达不到在12h时释放80%以上的效果，相对来说，选择HPMC K4M作为骨架材料更好。
[0031]2、填充剂筛选
[0032]在其它条件不变的情况下，分别考察淀粉、乳糖和微晶纤维素作为填充剂对甲磺酸普立地诺骨架缓释片体外释放的影响。结果见图2，淀粉作为填充剂的缓释效果最好，乳糖次之，微晶纤维素相对最差。
[0033]3、粘合剂(CMC-Na)的用量筛选
[0034]在其它条件不变的情况下，考察CMC-Na的质量百分含量分别为1%、2%、3%时对甲磺酸普立地诺骨架缓释片体外释放的影响。结果见图3，CMC-Na用量在1%-3%范围内，随着用量增加，释药速度越慢，但当其用量超过2%时缓释效果的变化较小。
[0035]4、阻滞剂(EC)的用量筛选
[0036]在其它条件不变的情况下，考察EC的质量百分含量分别为10%、30%、50%时对甲磺酸普立地诺骨架缓释片体外释放的影响。结果见图4，EC用量在10%-50%范围内，随着用量增加，释药速度越慢。
[0037]5、制片压力
[0038]在其它条件不变的情况下，分别考察制片压力为15、25、35N时对甲磺酸普立地诺骨架缓释片体外释放的影响。结果见图5，制片压力在15-35N范围内，对甲磺酸普立地诺骨架缓释片的释药行为影响不明显。
[0039]二、正交试验
[0040]根据单因素实验结果，按L9 (34)正交设计，选定HPMC K4M用量(A)、EC用量(B)、CMC-Na用量(C)和制片压力(D) 4个因素，每个因素设定三个水平(表I)。
[0041]表I正交实验因素水平表
[0042]
【权利要求】
1.甲磺酸普立地诺骨架缓释片，其特征在于，按质量百分比计由以下组分组成:甲磺酸普立地诺6%，羟丙基甲基纤维素K4M20?30%，乙基纤维素10?30%，淀粉35?50%，羧甲基纤维素钠I?2%，硬脂酸镁0.5?3%。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸普立地诺骨架缓释片，其特征在于，按质量百分比计由以下组分组成:甲磺酸普立地诺6%，羟丙基甲基纤维素K4M30%，乙基纤维素20%，淀粉41%，羧甲基纤维素钠2%，硬脂酸镁1%。
3.权利要求1或2所述甲磺酸普立地诺骨架缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: a.原料预处理:将淀粉在100?105°C干燥，使含水量在8%以下；将羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素、淀粉、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁分别粉碎过100目筛； b.制剂:取处方量的羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素、淀粉和羧甲基纤维素钠，混匀，采用等量递加法加入处方量的甲磺酸普立地诺，混匀，加入体积分数为50%的乙醇溶液制软材，24目筛制湿颗粒，45?55°C干燥，过24目筛整粒，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得甲磺酸普立 地诺骨架缓释片。
【文档编号】A61P19/08GK103432093SQ201310389685
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月31日 优先权日:2013年8月31日
【发明者】罗永煌, 王翠园, 罗敏, 罗雷, 龙飞, 谭明国, 王帅, 曾海春, 骆晓宏 申请人:西南大学