专利名称：利培酮缓释凝胶注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂及其制备技术领域，具体涉及利培酮生物可 降解长效缓释凝胶注射剂及其制备方法。
背景技术：
利培酮是新一代非典型性抗精神失常药物，属于苯并异噁唑类衍
生物，是一种选择性的单胺能拮抗剂，它与5—羟色胺能的5-HT2受 体和多巴胺的D2受体有很高的亲和力，利培酮也能与al-肾上腺素 能受体结合，并且以较低的亲和力与HI—组胺能受体和a2-肾上腺素 受体结合。利培酮不与胆碱能受体结合，是强有力的D2拮抗剂，可 以改善精神分裂症的阳性症状，但它引起的运动功能抑制，以及强直 性昏厥都要比经典的抗精神病药少。它对中枢系统的5-羟色胺和多巴 胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的可能，并将其治疗 作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。由于其疗效好，副作 用轻，该药目前在抗精神病药物的市场上地位领先。但由于其口服用 法为一天两次，精神病患者长期用药的顺应性较差，所以往往中断治 疗，导致病程的慢性迁移和复发。因此给药一次，数周有效的利培酮 长效制剂突显出极大的优势。国外现已有一次注射能持续两周疗效的 利培酮长效微球注射剂上市。
目前，微球注射剂是利培酮长效制剂的主流技术，该剂型以生物 可降解的聚合物材料为载体，将利培酮与聚合物通过特殊的技术，制 成粒径几十微米的微球，微球临用前分散到特定配方的稳定剂或分散 介质中，可通过普通注射器注射植入人体皮下或肌肉组织，药物在扩 散和聚合物降解两种机制的共同作用下缓慢持续释放，发挥疗效，而 微球的骨架材料在体内可自动降解，最后为机体吸收。美国食品药品 监督管理局(FDA)批准了 Jassen&Jassen公司的利培酮微球上市，商品名为Risperdal Consta，该微球在注射的前三周几乎不释放药物， 在注射后的第四周起持续释放药物2周。
用微球技术制备利培酮长效制剂，工艺繁琐复杂，生产周期长， 对生产设备的要求很高。为了得到质量稳定的产品，需要对多项工艺 参数进行严格的控制。期间引入的一些有机溶剂如二氯甲垸等毒性 大，残余量达标难度大。微球收集和筛选的过程又导致药物和辅料的 大量损失，因此合格的微球得率不高。微球成品的质量控制也相当复 杂，除微球粒径必须控制在一定大小范围内外，还需要有较高药物包 封率，游离的利培酮通常不得超过10%。注射给药时如果微球无法 充分分散，那么聚集在一起的微球将无法通过针眼，导致注射器堵塞， 给药困难。由于制备工艺、质量控制和给药过程中的各种不利因素， 利培酮微球的技术壁垒和生产成本很高。此外国外上市的利培酮微 球，给药后前三周不起效，仍需口服利培酮进行治疗，在临床上造成 了很大的不便。
发明内容
本发明目的在于克服现有利培酮长效微球制剂技术的不足，提供 一种工艺简单、质控方便、给药方法便捷和安全的利培酮缓释凝胶注 射剂及其制备方法。本发明通过调整利培酮缓释凝胶注射剂中各组分 的质量比，可形成不同药物释放速率和释放持续时间的利培酮缓释制 剂，以满足临床治疗的不同需求。
本发明公开的利培酮缓释凝胶注射剂由利培酮或其类似物、生物 可降解聚合物和生物相容性溶剂组成，其中利培酮或其类似物与生物 可降解聚合物和生物相容性溶剂之和的质量比为1 : 3-67,优选为1
:11-18。
其中所述的利培酮或其类似物是指利培酮、9-羟基利培酮、或利 培酮其他有效的衍生物。
其中所述的生物可降解聚合物是指聚酯类生物可降解聚合物，选 自聚乳酸(poly lactic acid， PLA)、乳酸—羟基乙酸共聚物(poly lactic國co-glycolic acid， PLGA)、聚丙交酯一乙交酯(poly lactide coglycolide， PLCG)和聚羟基乙酸(poly glycolic acid, PLG)中的一 种或多种。PLGA的乳酸和羟基乙酸单体的质量比为10 : 90 90 : 10，优选20 : 80 80 : 20; PLCG的丙交酯和乙交酯单体的质量比为 10 : 90 90 : 10，优选20 : 80 80 : 20; PLA、 PLGA、 PLCG和PLG 聚合物分子量为5000 150000道尔顿，优选为5000 100000道尔顿。
其中所述的生物相容性溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮 (N-Methyl-2-Pyrrolidone， NMP)、四氢呋喃聚乙二醇醚(GlycofUrol)、 拧檬酸三乙酯(Triethyl citrate, TEC)和乙酰柠檬酸三乙酯(Acetyl triethyl citrate, ATEC)中的一种或多种。
本发明利培酮缓释凝胶注射剂中生物可降解聚合物与生物相容 性溶剂的质量比为1-7 : 3國9，优选为4-5.5 : 4.5-6。
本发明公开的利培酮缓释凝胶注射剂的制备方法是 先把生物可降解聚合物溶解于生物相容性溶剂中形成聚合物溶 液，再将利培酮溶解或混悬在其中，按注射制剂常规工艺制备即得； 或，
先把利培酮溶解或混悬在生物相容性溶剂中，再加入生物可降解 聚合物进行溶解，按注射制剂常规工艺制备即得。
本发明利培酮缓释凝胶注射剂组合物以生物可降解聚合物为控 制药物释放的材料，在安全的两亲溶剂的辅助下形成可注射的凝胶。 其特点是在注射前为聚合物溶液，注射后转变成凝胶，可在适当的注 射部位以恒定的速率持续缓慢释放数周至数月，从而提高精神失常患 者用药的顺应性。
本发明选用的生物可降解聚合物PLA、 PLGA、 PLCG和PLG均 能够在生物体内降解为乳酸、羟基乙酸等无毒小分子物质，这些物质 已被广泛应用于外科手术缝合线、骨科用骨钉等领域，其安全性和良 好的药物控释效果得到公认。本发明选用的生物相容性两亲性溶剂 NMP、 Glycofiirol、 TEC和ATEC均具有良好的生物相容性，毒性极 低，PLGA等生物可降解聚合物溶解在这些溶剂中即可形成稳定的用 于载药的凝胶溶液或混悬液。
本发明研究发现影响利培酮缓释凝胶注射剂的释放速率和持续时间的关键因素是生物可降解聚合物与生物相容性溶剂的质量比、 生物可降解聚合物中单体的质量比和生物可降解聚合物的分子量大 小。调节聚合物和溶剂质量比可以控制利培酮的释放速率，本发明缓 释凝胶注射剂中聚合物和溶剂质量比在1-7 : 3-9的范围进行混合， 可形成不同粘度的凝胶，尤其在4-5.5 : 4.5-6时，本发明利培酮缓释 凝胶注射剂更能满足利培酮临床治疗的要求。聚酯类生物降解聚合物 中各单体的质量比显著影响聚合物的降解速度，从而控制主药利培酮
持续释放的时间，通常，羟基乙酸或乙交酯单体含量较高的聚合物降 解速度较快。同时，聚合物的分子量也是控制利培酮释放速率的关键 因素。本发明优选的聚酯类生物降解聚合物分子量范围为5000 100000道尔顿，该范围内的聚合物可以保证主药利培酮在适当的时 间内释放完全。
经过大量的体内外释放试验的筛选最终确定优选的本发明利培 酮与生物可降解聚合物和生物相容性溶剂之和的质量比为1 : 11-18; 生物可降解聚合物与生物相容性溶剂各优选的比例范围是生物可降 解聚合物与生物相容性溶剂的质量比为4-5.5 : 4.5-6， PLGA中乳酸 和羟基乙酸单体质量比为20 : 80 80 : 20、PLCG中丙交酯和乙交酯 单体质量比为20 : 80 80 : 20，生物可降解聚合物分子量为 5000-100000道尔顿。在此基础上制得的利培酮缓释凝胶注射剂可根 据实际临床的需要获得不同释放时间和释放浓度的制剂，且释放速度 稳定。
虽然，本发明和现有技术利培酮注射微球都是通过生物可降解聚 合物来获得药物缓释的效果，但是，本发明与微球的技术方案有很大 的不同。现有技术必须通过复杂的工艺把包载药物的微球聚合物制备 成粒径数微米至数十微米的球体，注射时需分散于特定的稀释液中， 单个微小的微球通过针孔注射进入体内；本发明则是把药物和聚合物 溶解在安全无毒的溶剂中，整个药物组合物是以聚合物溶液或混悬液 通过针孔被注射进入体内，所以，不会导致针孔阻塞。
本发明利培酮缓释凝胶注射剂组合物的制备是先把聚合物溶解 于溶剂中形成聚合物溶液，再把利培酮溶解或混悬在其中；也可以先把利培酮溶解或混悬在溶剂中，再溶解聚合物；在无菌条件下进行灌 装。上述载药聚合物溶液注入体内，两亲溶剂和体液发生交换，很快 使聚合物沉淀下来，变成凝胶。由于本发明制备过程仅涉及无菌生产 条件下的混合和灌装两步，省略了聚合物形成微球和微球包载药物两 个技术复杂的步骤，因此，本发明制备工艺相对于现有技术或市售利 培酮长效注射微球的制备工艺简单的多，牵涉到的质控因素更少，最 终产品得率更高，生产成本低，容易实现产业化。
同时，由于本发明注射后即刻开始持续、恒速释放药物达数周， 克服了现有技术微球注射剂注射后的三周内无药物释放的严重缺陷， 大大提高患者用药的顺应性，具有良好的药物经济学价值。
综上，本发明具有如下优点
1) 注射后立即释放药物，克服了现有技术注射后不能立即释放 药物、必需先口服药物替代的缺陷；
2) 规避了现有技术利培酮长效注射微球制剂复杂的制备工艺， 便于药物生产过程的质量控制，有利于产业化推广；
3) 克服了注射针孔的堵塞缺陷，给药过程简便、安全；
4) 生产成本低，产品市场竞争力提高。
5) 通过组合物中各组分质量构成比的调整，能够产生不同的药 物释放速率和释放持续时间，满足不同的临床治疗需求。
图1为实施例1、 2的体外药物释放曲线，其中纵坐标为药物释 放累积百分率。
图2为实施例3、 4的体外药物释放曲线，其中纵坐标为药物释 放累积百分率。
图3为实施例5、 6、 7的体外药物释放曲线，其中纵坐标为药物 释放累积百分率。
图4为实施例5、 6、 7大鼠体内药物释放曲线，其中纵坐标为血 药浓度。
图5为实施例8、 9的体外药物释放曲线，其中纵坐标为药物释
8放累积百分率。
图6为实施例10、 11的体外药物释放曲线，其中纵坐标为药物 释放累积百分率。
具体实施例方式
实施例1
称取PLA (分子量20， OOO道尔顿)0.05g溶解于0.2gNMP中形 成空白聚合物溶液，再称取利培酮25.0mg并将其混悬分散在上述溶 液中，制成载药溶液。将制得的载药溶液置于10ml西林瓶中，向其 中滴加pH二7.4的磷酸盐缓冲液数滴，使其转变为凝胶，再将整个西 林瓶浸泡入盛有pH=7.4的磷酸盐缓冲液2000ml的试剂瓶中进行释 放。释放条件为37"C恒温水浴，100rpm振摇速度。释放开始后的6 小时，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30， 35， 40, 45， 49 天分别取释放介质2ml，测定其中利培酮的含量，推算累积释放百分 率，平行操作3份，结果见图l。
实施例2
称取PLA (分子量20， 000道尔顿)0.035g溶解于0.2gGlycofUro1 中形成空白聚合物溶液，再称取利培酮25.0mg并将其混悬分散在上 述溶液中，制成载药溶液。将制得的载药溶液置于10ml西林瓶中， 向其中滴加pH-7.4的磷酸盐缓冲液数滴，使其转变为凝胶，再将整 个西林瓶浸泡入盛有pH=7.4的磷酸盐缓冲液2000ml的试剂瓶中进 行释放。释放条件为37-C恒温水浴，100rpm振摇速度。释放开始后 的6小时，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30， 40， 45， 49 天分别取释放介质2ml，测定其中利培酮的含量，推算累积释放百分 率，平行操作3份，结果见图1。
实施例3
称取PLGA (分子量50， OOO道尔顿，聚合物单体质量比乳酸 羟基乙酸=75: 25) 0.05g溶解于0.2gTEC中形成空白聚合物溶液， 再称取利培酮37.5mg并将其混悬分散在上述溶液中，制成载药溶液。将制得的载药溶液置于10ml西林瓶中，向其中滴加pH=7.4的磷酸 盐缓冲液数滴，使其转变为凝胶，再将整个西林瓶浸泡入盛有PH= 7.4的磷酸盐缓冲液2000ml的试剂瓶中进行释放。释放条件为37°C 恒温水浴，100rpm振摇速度。释放开始后的6小时，1， 2， 4， 7, 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30天分别取释放介质2ml，测定其中利培酮的 含量，推算累积释放百分率，平行操作3份，结果见图2。
实施例4
称取PLCG (分子量75， OOO道尔顿，聚合物单体质量比丙交酯 乙交酯=75: 25)0.05g溶解于0.15gNMP和0.05gTEC的混合溶剂中， 形成空白聚合物溶液，再称取利培酮37.5mg并将其混悬分散在上述 溶液中，制成载药溶液。将制得的载药溶液置于10ml西林瓶中，向 其中滴加pH二7.4的磷酸盐缓冲液数滴，使其转变为凝胶，再将整个 西林瓶浸泡入盛有pH二7.4的磷酸盐缓冲液2000ml的试剂瓶中进行 释放。释放条件为37X:恒温水浴，100rpm振摇速度。释放开始后的 6小时，1， 2， 4, 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30天分别取释放介 质2ml，测定其中利培酮的含量，推算累积释放百分率，平行操作3 份，结果见图2。
实施例5
称取PLGA (分子量20， OOO道尔顿，聚合物单体质量比乳酸 羟基乙酸=75: 25) 0.086g，溶解于0.2gNMP中形成空白聚合物溶 液，再称取利培酮25.0mg并将其混悬分散在上述溶液中，制成载药 溶液。将制得的载药溶液用注射器滴入盛有pH=7.4的磷酸盐缓冲液 2000ml的试剂瓶中进行释放。释放条件为37'C恒温水浴，100rpm振 摇速度。释放开始后的3， 6小时，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30天分别取释放介质2ml，测定其中利培酮的含量，推算累积释 放百分率，平行操作3份，结果见图3。同法制备载药溶液，按照10mg 利培酮/只的剂量注射到大鼠腹部皮下，注射后的6小时，1， 2， 4， 7， 10， 14， 17， 20， 23天分别从尾静脉取血0.3ml，分离血桨，测 定其中利培酮及其活性代谢物9一羟基利培酮的含量，平行操作3份，结果见图4。体外释放速率恒定，30天时间可以完全释放药物，体内 结果显示首日突释完成后可持续21天释放药物。
实施例6
称取PLGA (分子量20， OOO道尔顿，聚合物单体质量比乳酸 羟基乙酸=50: 50) 0.244g，溶解于0.2gNMP中形成空白聚合物溶 液。再称取利培酮25.0mg并将其混悬分散在上述溶液中，制成载药 溶液。将制得的载药溶液用注射器滴入盛有pH二7.4的磷酸盐缓冲液 2000ml的试剂瓶中进行释放。释放条件为37-C恒温水浴，100rpm振 摇速度。释放开始后的3， 6小时，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30天分别取释放介质2ml，测定其中利培酮的含量，推算累积释 放百分率，平行操作3份，结果见图3。同法制备载药溶液，按照10mg 利培酮/只的剂量注射到大鼠腹部皮下，注射后的6小时，1， 2， 4， 7， 10， 14， 17， 20， 23天分别从尾静脉取血0.3ml，分离血浆，测 定其中利培酮及其活性代谢物9一羟基利培酮的含量，平行操作3份， 结果见图4。体外释放显示21天释放完全，体内结果显示首日突释 完成后可持续14天释放药物。
实施例7
称取PLCG (分子量20， OOO道尔顿，聚合物单体质量比丙交酯 乙交酯=50: 50) 0.133g，溶解于0.2gNMP中形成空白聚合物溶液。 再称取利培酮25.0mg并将其混悬分散在上述溶液中，制成载药溶液。 将制得的载药溶液用注射器滴入盛有pH = 7.4的磷酸盐缓冲液 2000ml的试剂瓶中进行释放。释放条件为37"C恒温水浴，100rpm振 摇速度。释放开始后的3， 6小时，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30天分别取释放介质2ml，测定其中利培酮的含量，推算累积释 放百分率，平行操作3份，结果见图3。同法制备载药溶液，按照10mg 利培酮/只的剂量注射到大鼠腹部皮下，注射后的6小时，1， 2， 4， 7， 10， 14， 17， 20， 23天分别从尾静脉取血0.3ml,分离血浆，测 定其中利培酮及其活性代谢物9一羟基利培酮的含量，平行操作3份, 结果见图4。体外释放显示21天释放完全，体内结果显示首日突释完成后可持续14天释放药物，符合临床使用需要。 实施例8
称取利培酮25.0mg溶解在0.4gNMP中形成溶液，再称取PLGA (分子量5， 000道尔顿，聚合物单体质量比乳酸羟基乙酸=50: 50) 0.934g溶解于上述利培酮一NMP溶液中，制成载药聚合物溶液。 将制得的载药聚合物溶液用注射器滴入盛有PH=7.4的磷酸盐缓冲 液2000ml的试剂瓶中进行释放。释放条件为37。C恒温水浴，lOOrpm 振摇速度。释放开始后的6小时，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14天分别取 释放介质2ml，测定其中利培酮的含量，推算累积释放百分率，平行 操作3份，结果见图5。
实施例9
称取利培酮25.0mg溶解在0.4gNMP中形成溶液，再称取PLCG (分子量150， OOO道尔顿，聚合物单体质量比丙交酯乙交酯=80: 20) 0.044g溶解于上述利培酮一NMP溶液中，制成载药聚合物溶液。 将制得的载药聚合物溶液用注射器滴入盛有pH=7.4的磷酸盐缓冲 液2000ml的试剂瓶中进行释放。释放条件为37。C恒温水浴，lOOrpm 振摇速度。释放开始后的6小时，1， 2， 4, 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30天分别取释放介质2ml，测定其中利培酮的含量，推算累积释 放百分率，平行操作3份，结果见图5。
实施例10
称取PLCG (分子量100， 000道尔顿，聚合物单体质量比丙交酯 乙交酯=90: 10) 0.0857g溶解于0.2gNMP中形成空白聚合物溶液， 称取利培酮12.5mg并将其混悬分散在上述溶液中，制成载药溶液。 将制得的载药溶液用注射器滴入盛有pH = 7.4的磷酸盐缓冲液 2000ml的试剂瓶中进行释放。释放条件为37t:恒温水浴，100rpm振 摇速度。释放开始后的6小时，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30天分别取释放介质2ml，测定其中利培酮的含量，推算累积释 放百分率，平行操作3份，结果见图6。
12实施例11
称取PLGA (分子量20， 000道尔顿，聚合物单体质量比乳酸 羟基乙酸=10: 90) O.lg溶解于0.2gNMP中形成空白聚合物溶液， 称取利培酮100.0mg并将其混悬分散在上述溶液中，制成载药溶液。 将制得的载药溶液用注射器滴入盛有pH = 7.4的磷酸盐缓冲液 2000ml的试剂瓶中进行释放。释放条件为37。C恒温水浴，100rpm振 摇速度。释放开始后的6小时，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14天分别取释 放介质2ml，测定其中利培酮的含量，推算累积释放百分率，平行操 作3份，结果见图6。
实施例12
称取PLGA (分子量20， OOO道尔顿，聚合物单体质量比乳酸 羟基乙酸=50: 50) 0.266g，溶解于0.4gNMP中形成空白聚合物溶 液。再称取利培酮的衍生物9-羟基利培酮10.0mg并将其混悬分散在 上述溶液中，制成载药溶液。将制得的载药溶液用注射器滴入盛有 pH=7.4的磷酸盐缓冲液2000ml的试剂瓶中进行释放。释放条件为 37-C恒温水浴，100rpm振摇速度。测定释放度，结果第一天释放9-羟基利培酮10.2%，第7天释放37.8%，第二H^—天释放87.3%。
权利要求
1、利培酮缓释凝胶注射剂，其特征在于该注射剂是由利培酮或其类似物、生物可降解聚合物和生物相容性溶剂组成，其中利培酮或其类似物与生物可降解聚合物和生物相容性溶剂之和的质量比为1∶3-67。
2、 根据权利要求1所述的利培酮缓释凝胶注射剂，其特征在于其中 所述的生物可降解聚合物与生物相容性溶剂的质量比为1-7 : 3-9。
3、 根据权利要求1所述的利培酮缓释凝胶注射剂，其特征在于其中 所述的利培酮或其类似物与生物可降解聚合物和生物相容性溶剂之 和的质量比为1 : 11-18，生物可降解聚合物与生物相容性溶剂的质量 比为4-5.5 : 4.5-6。
4、 根据权利要求1所述的利培酮缓释凝胶注射剂，其特征在于其中 所述的生物可降解聚合物分子量为5000 150000道尔顿，选自聚乳 酸、乳酸一羟基乙酸共聚物、聚丙交酯一乙交酯和聚羟基乙酸中的一 种或多种。
5、 根据权利要求4所述的利培酮缓释凝胶注射剂，其特征在于其中 所述的乳酸一羟基乙酸共聚物中的乳酸和羟基乙酸单体的质量比为 10 : 90 90 : 10，聚丙交酯一乙交酯中的丙交酯和乙交酯单体的质量比为10 : 90 90 : 10。
6、 根据权利要求1或4所述的利培酮缓释凝胶注射剂，其特征在于 其中所述的生物可降解聚合物分子量为5000 100000道尔顿。
7、 根据权利要求4或5所述的利培酮缓释凝胶注射剂，其特征在于 其中所述的乳酸一羟基乙酸共聚物中的乳酸和羟基乙酸单体的质量 比为20 : 80 80 : 20，聚丙交酯一乙交酯中的丙交酯和乙交酯单体的质量比为20 : 80 80 : 20。
8、 根据权利要求1所述的利培酮缓释凝胶注射剂，其特征在于其中 所述的生物相容性溶剂选自N-甲基-2-吡咯垸酮、四氢呋喃聚乙二醇 醚、柠檬酸三乙酯和乙酰柠檬酸三乙酯中的一种或多种。
9、 权利要求1所述的利培酮缓释凝胶注射剂的制备方法，其特征在 于该方法是先把生物可降解聚合物溶解于生物相容性溶剂中形成聚 合物溶液，再将利培酮溶解或混悬在其中，按注射制剂常规工艺制备 即得。
10、 权利要求1所述的利培酮缓释凝胶注射剂的制备方法，其特征在 于该方法是先把利培酮溶解或混悬在生物相容性溶剂中，再加入生 物可降解聚合物进行溶解，按注射制剂常规工艺制备即得。
全文摘要
本发明公开了一种利培酮缓释凝胶注射剂及其制备方法。该利培酮缓释凝胶注射剂由利培酮或其类似物、生物可降解聚合物和生物相容性溶剂组成，其中利培酮或其类似物与生物可降解聚合物和生物相容性溶剂之和的质量比为1∶3-67。该注射剂注射到体内适当部位后即能立刻持续、恒速释放利培酮达数周，从而改善精神病患者利培酮类似物治疗的顺应性。
文档编号A61K47/34GK101584652SQ20091005342
公开日2009年11月25日 申请日期2009年6月19日 优先权日2009年6月19日
发明者包泳初, 杨怡静, 樱 柯, 峰 潘, 弘 潘, 陈庆华, 高科攀 申请人:上海医药(集团)有限公司;上海医药工业研究院