专利名称：：一种缓释骨架型复方喘平缓释片及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及复方喘平缓释片的制备领域，具体涉及一种缓释骨架型复方喘平缓释片及其制备方法和应用。
背景技术：
：哮喘是临床最常见的疾病之一，不论在过去还是现在，中医或西医都认为是比较难治的病症之一，目前尚缺乏较理想的中西药物。世界第一个哮喘日(98.12.11)统计全球有1.5亿，中国有2500万人患哮喘。据报道，目前世界哮喘发病率为1_3%，多数国家的发病率和病死率还在逐年上升，我国哮喘发病率为1_3%，造成每年约100万人死亡，500-1000万人伤残，哮喘病多且根治难已成为全社会关注的问题。西医应用激素、抗胆碱药，由于西药治喘治标，难以达到标本兼治。中医认为治喘标本兼治，并积累了不少良方。国内治疗哮喘的中成药品种少，主要有止喘灵口服液、止喘灵注射液，喘可治注射液等，其中止喘灵注射液、口服液市场份额较大。由于中成药成分复杂，注射剂存在稳定性差、副作用大，而口服液的稳定性较差，且携带不方便。喘平缓释片是参照《中国药典》2005年版一部的品种止喘灵口服液、止喘灵注射液，以麻黄、洋金花为主药。麻黄辛、温，发汗解表，宣肺平喘，利水；洋金花辛、温，止咳平喘，解痉止痛。现代化学和药理学研究结果表明麻黄主要成分麻黄碱能缓解支气管平滑肌挛急而止咳平喘；洋金花中莨菪类生物碱既可缓解气道平滑肌痉挛，又可改善微循环，降低血浆血栓素。喘平良方既具有中医的平喘、止咳、化痰之功，又有现代医学的松弛、扩张支气管作用，治喘治根。喘平缓释片现已完成提取、分离纯化工艺，缓释片配方工艺、主要有效成分的含量测定和药效学、药理、毒理学研究等。实验结果表明喘平缓释片的质量稳定，药效较止咳灵显著，是中医治喘良药，若能成功开发出产品，可为中国几千万、全世界上亿的哮喘患者提供疗效高、服用量少、有效成分明确、质量可控的中药喘平缓释制剂。目前，缓释片剂都是以人工合成或半合成材料作缓控释材料，例如纤维素类、丙烯酸树脂类、壳聚糖和蜡类，其缓控释方式包括骨架缓控释、膜缓控释、骨架_膜缓控释，其制造过程都需特殊的工艺和设备。在现有的技术中尚未发现以传统中药糊丸、蜡丸的技术思路和化学药品的现代缓释制剂技术，以骨架缓释、膜控缓释、骨架-膜控缓释为载体制备喘平缓释片及其体外释放度试验测定方法。
发明内容本发明目的在于根据现有技术的不足，提供一种缓释性能好，能在体内维持长时间的有效血药浓度的缓释骨架型复方喘平缓释片。本发明还有一个目的在于提供上述缓释骨架型复方喘平缓释片的制备方法。本发明还有一个目的是提供上述缓释骨架型复方喘平缓释片的应用。本发明是以喘平方提取物为药物，以传统中药糊丸、蜡丸的制备方法与现代缓释制剂方法相结合，以骨架缓释、膜控缓释和骨架_膜控缓释为载体，研制的缓释骨架型复方喘平缓释片。—种缓释骨架型复方喘平缓释片，包括如下按质量百分数计的组分组成麻黄提取物1550%，洋金花515%，骨架缓释材料1035%，稀释填充剂540%，胃溶或肠溶衣膜315%。其中，所述骨架缓释材料优选为可食用的药用级辅料，如纤维素、树脂、壳聚糖或蜡类。上述缓释骨架型复方喘平缓释片中，所述稀释填充剂优选为纤维素、淀粉或糊精。上述缓释骨架型复方喘平缓释片中，所述胃溶或肠溶衣膜优选以3565wt%的丙烯酸树脂或纤维素、1030wt%的增塑剂、515wt%的表面活性剂、1025wt%的抗粘剂混合，经喷雾包衣而成。其中，所述丙烯酸树脂优选为羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素；所述增塑剂优选为聚乙二醇、液体石蜡、柠檬酸三乙酯、邻苯甲酸二乙酯、醋酸单甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯或油酸；所述表面活性剂优选为十二烷基硫酸盐、吐温、司盘或一价铵胺皂类；所述抗粘剂优选为滑石粉钛白粉、硬脂酸镁或高岭土。本发明缓释骨架型复方喘平缓释片的制备方法，包括如下步骤(1)骨架缓释片的制备将麻黄提取物、洋金花提取物、骨架缓释材料和稀释填充剂混匀，加入粘合剂，制粒、干燥、整粒，外加润滑剂，混匀，压片或直接压制成缓释骨架型复方喘平缓释片；(2)胃溶或肠溶薄膜包衣制备胃溶或肠溶薄膜衣液，将上述复方喘平缓释片用胃溶或肠溶衣液喷雾包衣，干燥。其中，步骤(2)中所述胃溶或肠溶薄膜衣液的制备方法如下将丙烯酸树脂或纤维素以1030倍质量的95wt%乙醇浸泡510小时，搅拌使其溶解完全后，加入增塑剂、表面活性剂和抗粘剂，搅拌混合均匀，过筛。本发明缓释骨架型复方喘平缓释片制备治疗哮喘的药物时，对哮喘的治疗效果好，毒副作用小。本发明缓释骨架型复方喘平缓释片已经获得国家自然科学基金项目三项，课题编号为30973954、30472198和30672670;本发明还获得广州市科技局课题一项，课题编号为2008Al-E4101-3。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果(1)传统的将麻黄和洋金花作为主药的止喘药物中，患者服用药物后，药物很快就在体内被代谢，因此药物作用时间过短，患者需要多次服药才可以维持药物在体内的血药浓度；本发明缓释骨架型复方喘平缓释片制备的止喘药，可以延长药物在体内的维持时间，减少了患者的服药次数；(2)哮喘是一种夜间多发的病症，即使患者睡前服用了传统止喘药，由于代谢速度快，因而极易导致半夜哮喘发作；使用本发明缓释片制备成止喘药，药物的作用长达12h以上，避免了哮喘夜间发作的危险性；(3)传统止喘药中，由于麻黄和洋金花快速进入血液中达到一个很高的血药浓度，因此会对人体产生一定的毒副作用；本发明缓释片制备成止喘药时，可以使麻黄和洋金花在体内的血药浓度平稳，降低药物对人体的毒副作用。图1为缓释骨架型复方喘平缓释片中盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸东莨菪碱在水中的累积释放曲线；图2为缓释骨架型复方喘平缓释片中盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸东莨菪碱在人工胃液中的累积释放曲线；图3为缓释骨架型复方喘平缓释片中盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸东莨菪碱在人工肠液中的累积释放曲线。具体实施例方式以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。实施例1喘平方药材提取物的制备麻黄、洋金花药材分别用13、10倍质量的酸水(0.050.5wt^盐酸)提取二次，每次提取1.5小时，合并提取液，减压浓縮成稠膏(lg/2g生药)用碱性醇溶液沉淀纯化，滤液用酸水调pH二56，回收乙醇，真空(或喷雾)干燥，粉碎过100目筛。实施例2称取麻黄提取物30wt^、洋金花提取物15wt^、骨架缓释材料30wt^、稀释填充剂25wt%，混匀，加入润湿或粘合剂，制粒，干燥，整粒，外加润滑剂，混匀，测含量，计算片重，压片。实施例3称取麻黄提取物35wt^、洋金花提取物10wt^、骨架缓释材料25wt^、稀释填充剂30wt%，混匀，加入润湿或粘合剂，制粒，干燥，整粒，外加润滑剂，混匀，测含量，计算片重，压片，包胃溶薄膜衣。实施例4称取麻黄提取物45wt^、洋金花提取物15wt^、骨架缓释材料20wt^、稀释填充剂20wt%，混匀，加入润湿或粘合剂，制粒，干燥，整粒，外加润滑剂，混匀，测含量，计算片重，压片，包肠溶薄膜衣。实施例5体外释放度试验1.高效液相色谱法测定供试液中酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸东莨菪的含量色谱条件色谱柱EclipseXDB-C8(4.6X150mm，5iim)，流动相甲醇-0.02mo1/L磷酸二氢钾溶液-0.04mol/L磷酸溶液(1:9.5:9.5)，流速1.OmL/min，检测波长207nm，柱温30。C，分析时间25min。2.释放度试验取实施例1、2、3制得的复方喘平缓释片，分别精密称定重量并作记录。按照《中国药典》2005年版二部，附录XD释放度测定第一法的规定，以1000ml水、人工胃液、人工肠液为溶出介质，于1、2、4、6、8、10h分别取2mL用0.45ym微孔滤膜过滤，用于检测酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸东莨菪的体外累积释放结果见图1、2、3。实施例6药效学研究结果表1喘平缓释片对组胺喷雾致喘的影响(X士SD，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>权利要求一种缓释骨架型复方喘平缓释片，其特征在于由如下按质量百分数计的组分组成麻黄提取物15~50％，洋金花5~15％，骨架缓释材料10~35％，稀释填充剂5~40％，胃溶或肠溶衣膜3~15％。2.根据权利要求1所述的缓释骨架型复方喘平缓释片，其特征在于所述骨架缓释材料为可食用的药用级辅料。3.根据权利要求2所述的缓释骨架型复方喘平缓释片，其特征在于所述可食用的药用级辅料为纤维素、树脂、壳聚糖或蜡类。4.根据权利要求3所述的缓释骨架型复方喘平缓释片，其特征在于所述稀释填充剂为纤维素、淀粉或糊精。5.根据权利要求4所述的缓释骨架型复方喘平缓释片，其特征在于所述胃溶或肠溶衣膜是以3565wtX的丙烯酸树脂或纤维素、1030wt^的增塑剂、515wt^的表面活性剂、1025wt%的抗粘剂混合，经喷雾包衣而成。6.根据权利要求5所述的缓释骨架型复方喘平缓释片，其特征在于所述丙烯酸树脂为羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素；所述增塑剂为聚乙二醇、液体石蜡、柠檬酸三乙酯、邻苯甲酸二乙酯、醋酸单甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯或油酸；所述表面活性剂为十二烷基硫酸盐、吐温、司盘或一价铵胺皂类；所述抗粘剂为滑石粉钛白粉、硬脂酸镁或高岭土。7.权利要求6所述缓释骨架型复方喘平缓释片的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤(1)骨架缓释片的制备将麻黄提取物、洋金花提取物、骨架缓释材料和稀释填充剂混匀，加入粘合剂，制粒、干燥、整粒，外加润滑剂，混匀，压片或直接压制成缓释骨架型复方喘平缓释片；(2)胃溶或肠溶薄膜包衣制备胃溶或肠溶薄膜衣液，将上述复方喘平缓释片用胃溶或肠溶衣液喷雾包衣，干燥。8.根据权利要求7所述缓释骨架型复方喘平缓释片的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述胃溶或肠溶薄膜衣液的制备方法如下将丙烯酸树脂或纤维素以1030倍质量的95wt^乙醇浸泡510小时，搅拌使其溶解完全后，加入增塑剂、表面活性剂和抗粘剂，搅拌混合均匀，过筛。9.权利要求6所述缓释骨架型复方喘平缓释片的应用，其特征在于所述缓释骨架型复方喘平缓释片用于制备治疗哮喘的药物。全文摘要本发明公开了一种缓释骨架型复方喘平缓释片及其制备方法和应用。本发明复方喘平缓释片是由如下按质量百分数计的组分组成麻黄提取物15~50％，洋金花5~15％，骨架缓释材料10~35％，稀释填充剂5~40％，胃溶或肠溶衣膜3~15％。本发明缓释骨架型复方喘平缓释片的缓释性能好，能在体内维持长时间的有效血药浓度，生物相容性好，用于制备治疗哮喘疾病的药物，对哮喘的疗效显著。文档编号A61K9/22GK101791353SQ20091021428公开日2010年8月4日申请日期2010年4月29日优先权日2010年4月29日发明者吴燕红,朱盛山,李苑新,索绪斌,袁旭江,霍务贞申请人:广东药学院