专利名称：一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化学药品哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，属于医 药技术领域。
背景技术：
哌拉西林是一种光谱半合成青霉素类抗生素，已广泛应用于临床。由于哌拉西林 的长期使用及使用不当等原因，哌拉西林的治疗效果正不断下降，这在很大程度上影响了 哌拉西林的应用。他唑巴坦钠为内酰胺酶抑制剂，属于第三代抗菌强增效剂，与哌拉西林或 头孢哌酮合用可增强二者的药效及延长作用时间。他唑巴坦钠与哌拉西林钠联合使用时， 产生明显的协同作用，广泛用于治疗严重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软 组织感染、败血症等，比已使用的其它抗菌复合剂具有更广泛的抗菌谱及适应症，在克服耐 药性方面显示了巨大优势。哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接分装 制得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。专利文献 CN1732930A公开了一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂，它是由哌拉西林钠与他唑 巴坦钠以3-4 0.8-1.2的重量比原料混合而成。专利文献CN101265263A披露了一种采 用柱层析法制备高纯度哌拉西林钠和他唑巴坦钠，然后将其制成复方粉针剂的方法。专利 文献CN101269072A公开了一种含β -内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物及其制 备方法，所述组合物由重量配比为1-100 1 0.001-2的哌拉西林钠、β-内酰胺酶抑 制剂和PH值调节剂组成。上述已公开专利所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂只是将 两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分哌拉西林钠和他唑巴坦钠进行相应的保 护，导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。微型包囊与微型成球技术是近40年来应用于药物的新工艺、新技术，其制备过程 通称微型包囊术，简称微囊化。微囊化利用天然的或合成的高分子材料为囊膜或成球材料， 将固体药物或液体药物作为囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊或使药物溶解或分散 在成球材料中，形成基质型微小球状实体的固体骨架物称微球(microspheres)。微囊和微 球都可以是药物的载体成为给药系统。这类药物载体可以包载一种或多种药物，囊心物也 可以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子。然而微囊和微球普遍存在粒子分布范围较大、容易粘连聚集、药物稳定性不好、突 释较大、溶剂残留、大量制备困难和工艺重现性差等诸多问题，制备符合工业化的具有优良 缓释特性和稳定性的微囊和微球实非易事，制药领域具有一般经验的技术人员清楚地知道 在制备药物微球制剂方面面临各种困难，所有这些绝非简单的理论可以预期解决的，事实 上同一种材料在不同的微球中对药物的释放具有不同甚至相反的作用。因此需要克服许多 难题，想方设法地优化微球处方和工艺，以获得稳定性优良的微球制剂。现有技术没有公开哌拉西林钠他唑巴坦钠的微球制剂，本领域依然需要优良的哌 拉西林钠他唑巴坦钠的药物组合物，其具有优良的缓释特性和稳定性，本发明采用微球技术制备了哌拉西林钠他唑巴坦钠微球，提供了具有优良的缓释特性和稳定性的哌拉西林钠 他唑巴坦钠的微球注射剂。
发明内容
现有普通工艺制备的本品稳定性不好，长期存放有关物质生成较多，毒性和刺激 性风险也相应增大，并且在体内可以迅速代谢或排泄而使其体内作用时间短。本发明的目 的在于提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠微球注射剂，其是利用囊材材料将哌拉西林钠他唑 巴坦钠制成微球，再进行无菌分装制得，大大增加了主药的稳定性，制备工艺简单且适宜工 业化生产，包封率高，并具有优良的缓释作用。现已有许多微球研究的报道，一般以聚合物为骨架材料来制备微球，所述聚合物 可以是合成的或天然的，也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物 不可降解的组合，优选生物可降解的聚合物。可生物降解的聚合物，是指各种可以生物降 解但不易溶于水的可药用的聚合物，包括但不限于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、 聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚乙 烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羟基乙 酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、明胶、白蛋白、甘露醇、聚乳酸-聚乙二醇嵌段 共聚物(PLA-PEG)、壳聚糖、乙基纤维素、海藻糖中的一种或其中的两种或两种以上的混合 物等。采用上述可以生物降解的聚合物时，其分子量优选处于5，000 500，000道尔顿的范 围。分子量大于500，000分子量过大，进入体内后不容易降解，有可能难以实现适当的血药 浓度，而且释放时间会变得过长。分子量低于5000分子量过小，有可能难以实现缓释的目 的。聚合物预期的降解速率和本发明活性成分预期的释放曲线可取决于所用单体的种类、 所用的均聚物或共聚物、以及所用聚合物的不同混合物。发明人经过了大量筛选的实验，令人惊奇地发现聚乳酸_聚乙二醇嵌段共聚物 比上述其它聚合物更适合用于制备本发明的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射 剂，PLA-PEG和哌拉西林钠他唑巴坦钠组合后具有优异的成球性能，和优异的药物稳定性。本发明的微球可以进一步包含可以影响微球药物释放的修饰材料，此类材料的非 限制性实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、糊精、聚山梨酯80、PEG600、 葡萄糖和甘氨胆酸钠中的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。本发明优选聚山梨酯 80和PEG600以制备具有适当缓释特性和更稳定的微球注射剂。本发明还优选应用了甘露醇，以加快活性药物的释放。实现本发明的技术方案如下本发明所公开的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其是由哌拉西林 钠、他唑巴坦钠、PLA-PEG、PEG600、聚山梨酯80和甘露醇组成，各组分的重量份数为哌拉西林钠4-8份他唑巴坦钠1份PLA-PEG2 14 份PEG6004 15 份聚山梨酯800.5 4份甘露醇1 8份。
5
作为本发明的一组优选，进一步地，哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物各组分的 重量份数还可以为上述所述的组分中，PLA-PEG是作为微球的载体，是形成微球的基质，与活性药物 相容性好。聚山梨酯80和PEG600作为乳化剂和修饰材料，有利于微球的形成和提高稳定 性。甘露醇作为释放调节剂，起到一定的稀释、调节和骨架作用，使形成的微球外观圆整，复 溶更快。微球可以采用微球的常规制备方法制得，如采用复乳-液中干燥两步成球 法、喷雾干燥法、溶剂挥发法以及喷雾萃取法等常规方法制备。具体地，可参见相分离 法(USP4, 673，595 ；EP52510)、熔融挤出后低温粉碎法(USPs5, 134，122 ；5, 192，741 ； 5，225，205 ;5，431，348 ;5，439，688 ;5，445，832 和 5,776,885)、复乳蒸发法(w/o/w) (美国专利号 4，652，441 ；4，711，782 ；4，954，298 ；5，061，492 ；5，330，767 ；5，476，663 ； 5，480，656 ；5，611，971 ；5，631，020 和 5，631，021)、单乳蒸发(o/w)(美国专利号 4，389，330 禾口 5，945，126 ；Shameem M,Lee Hee Yong, Deluca P. P. ，AAPS Pharmsci. ，1(3)article 7， 1999 ；Kostanski J. W.，Pharm. Dev. Tech. 5，585-596，2000)和喷雾干燥(IE920956)。本发明优选喷雾干燥法，在这种方法中，将待干燥的材料溶液、或者生物可降解聚 合物和药物均一地溶解成混悬液或乳液，然后通过喷雾，并经热空气以蒸发所用溶剂。喷雾 干燥法的优点包括可以连续操作、生产效率高、如起始原辅料均无菌，则在密闭的生产过程 可以满足GMP要求；喷雾干燥法制备的微球粒径较小，均勻性好，药物释放快，便于操作控 制，重现性好，有利于工业化生产。但喷雾干燥也存在易粘附聚集、少量溶剂残留、以及由于微球包含不亲水性聚合 物而导致喷雾干燥的缓释微球在溶于注射溶液中时难以分散和悬浮等缺点，因此要求除去 残余溶剂以保证长期储存中微球的稳定性和要求改善微球的可注射性。本发明人克服了上述缺点，制备了这样的除去残余溶剂的微球，并通过所优化的 微球配方如应用聚山梨酯80和PEG600提高了微球的水溶性从而增加了在注射溶液中的可 注射性。本发明制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂可容易地溶于或混悬 于本领域常用的注射溶媒中。特别地，本发明人利用了微球表面粘附的药物以及孔洞的释放，即微球的突释，提 供了药物速释的基础作用，以迅速达到治疗效果。本发明微球的突释(1小时内以哌拉西林 钠计)在10 15%之间。以上所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于对主药微 球的制备过程中采用喷雾干燥法，其具体的制备过程为(1)将哌拉西林钠、他唑巴坦钠、PEG600和甘露醇溶于适量的注射用水中，得水 相；哌拉西林钠他唑巴坦钠PLA-PEG
4-8份 1份
4 9份聚山梨酯80甘露醇 PEG600
6 10份 1 3份 2 4份。
6
(2)将PLA-PEG、聚山梨酯80溶于一定量的有机溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌10-30min， 然后转移至高速勻质机中高速搅拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的 白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到哌拉西 林钠他唑巴坦钠微球注射剂。上述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备方法，其中所提到的 有机溶剂可以选择为乙烷、二氯甲烷、氯仿、正己烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一 种或多种的混合物。在上述制备过程中，水相向油相的滴加速度为5-lOml/min。通过控制喷枪的喷雾口大小、喷雾的速率可以控制微球的粒径。喷雾口越小，喷雾 速率越大，制得的微球粒径越小。雾化压力越大，喷雾液滴粒径越小，有利于减少粒子粘连。 使用稳定的雾流，喷液速度越小，喷雾液滴粒径越小。也可以在连续喷入液体的情况下，在 远离喷雾流线的区域引入干燥的空气。为易于流动，须增加进风量，同时在不发生粘连的情 况下，可增加喷液速度。适当升高进口温度可以加快液滴的干燥速度，但如果温度过高则干燥过快，微球 易破碎，如果温度过低，则易粘附、聚集，适当的增加喷液流速和降低雾化压力可增大粒径， 选择适宜的工艺条件制备外观为圆整球形，粒度发布均勻，释放适宜的微球。经多因素设计及实验，在喷雾干燥的制备过程中，条件设置为进口温度为65 80°C，出口温度约30 45°C，喷嘴大小0. 5mm-1. 5mm,喷液流速5-15ml/min，压缩气流速度 5-12L/min。由上述的制备方法所制备的样品，微球粒径在0. 25-0. 80 μ m之间，包封率为 90-96%。本发明的样品微球体外释放度范围为哌拉西林钠1小时内释放为10% -15%，10 小时内释放为65-75%，16小时内释放为85-90%;他唑巴坦钠1小时内释放为10%-15%， 10小时内释放为65-75%, 16小时内释放不小于85-92%。本发明优于现有的技术，具体地，其利用注射在体内可生物降解的微球，该微球能 够在预定时间段内接近线性地控制释放主药，以治疗和防止牵涉身体的感染。微球显示接 近线性的主药递送，递送时间为1天，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最 小抑菌浓度(MIC)。因此本发明的一个目的是提供用于治疗和防止感染的活性成分微球，该 微球能够在延长的时间段内接近线性地释放，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机 体的最小抑菌浓度。虽不拘于已有理论，但可以认为本发明缓释微球的作用机理包括但不限于为当其 注射入体内以后，随血液循环逐步扩散，体内循环过程中，因为可生物降解树脂不溶于水， 但可以被机体逐步降解，随着其逐步降解，微球中所包含的药物被逐步释放出来，由此实现 缓释和长效的目的。具体地，在制备缓释微球的情况下，制备的微球的药物释放速率极大地 取决于生物可降解聚合物的组成或含量、添加剂的类型或含量、溶剂的组成等。除了加工参 数外，影响微球的形态、尺寸或性质的其它参数可被用于控制药物的释放速率，所述参数包
7括喷出喷射溶液的喷嘴的类型(例如压力式雾化类型、气流式雾化类型、离心式雾化类型、 双喷嘴式雾化类型)；喷雾溶液的供给速率；和干燥空气的温度、供给量和供给速率。此外， 喷雾干燥法提供了连续的过程，有利于将小规模生产转化为大规模生产。本发明所提供的样品由于引入了可降解生物降解材料和修饰材料，所形成的微球 可以使药物释放速度得到控制，从而降低了药物毒性、延长药效。作为本发明的优选方案，其制备过程的具体步骤可以为(1)将哌拉西林钠、他唑巴坦钠、PEG600和甘露醇溶于适量的注射用水中，得水 相；(2)将PLA-PEG、聚山梨酯80溶于一定量的有机溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为 5-10ml/min,滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速勻质机中高速搅拌3_5次，转速 15000r/min，每次5_10min，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为65-80°C，出口 温度约30-45°C，喷嘴大小0. 5mm-1. 5mm,喷液流速5-15ml/min，压缩气流速度5-12L/min， 喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到哌拉西 林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。为了将本发明的微球制成注射剂，也可以将微球进行灭菌。本发明可以采用的灭 菌方法可以是药学领域的任意灭菌法，例如各种物理灭菌法或者化学灭菌法，诸如湿热灭 菌法、干热灭菌法、除菌滤过法、辐射灭菌法和环氧乙烷灭菌法等。本发明所述的微球注射剂，使用前例如加入规定量的注射用水均勻混悬，制成注 射液。然后例如肌注来给药的。例如，本发明产品可根据药效需要的剂量一次注射1 2 瓶，一日注射1次等。本发明制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，相比于现有技术， 优点表现在(1)稳定性好，主要成分哌拉西林钠和他唑巴坦钠被包埋于微球内，大大提高了制 剂的稳定性；(2)微球包封率高，采用本发明的特定组分和喷雾干燥法制备的微球，包封率相比 于其他方法和组分大大提高；(3)制备工艺简单重现性好，本发明采用一般制剂常用的生产设备，无特殊操作， 成本低；(4)微球粒子分布均勻，溶剂残留少，可注射性好，且具有优良缓释特性和稳定性。
附图1是实施例一所制备样品的微球粒径分布图。附图2是实施例二所制备样品的微球粒径分布图。附图3是实施例三所制备样品的微球粒径分布图。附图4是实施例四所制备样品的微球粒径分布图。附图5是实施例五所制备样品的微球粒径分布图。
附图6中曲线A是实施例一所制备的微球在PH7. 4的模拟释放液中的哌拉西林钠 的体外释放曲线，曲线B为是实施例一所制备的微球在加速试验1个月末PH7. 4的模拟释 放液中的哌拉西林钠的体外释放曲线；曲线C为实施例一中所制备的微球在加速试验3个 月末PH7. 4的模拟释放液中的哌拉西林钠的体外释放曲线。附图7中曲线A是实施例二所制备的微球在PH7. 4的模拟释放液中的他唑巴坦钠 的体外释放曲线，曲线B为是实施例二所制备的微球在加速试验1个月末PH7. 4的模拟释 放液中的他唑巴坦钠的体外释放曲线；曲线C为实施例二中所制备的微球在加速试验3个 月末PH7. 4的模拟释放液中的他唑巴坦钠的体外释放曲线。附图8中曲线A是实施例三所制备的微球在PH7. 4的模拟释放液中的哌拉西林钠 的体外释放曲线，曲线B是实施例三所制备的微球在加速试验3个月末PH7. 4的模拟释放 液中的哌拉西林钠的体外释放曲线；曲线C为实施例三中所制备的微球在加速试验6个月 末PH7. 4的模拟释放液中的哌拉西林钠的体外释放曲线。附图9中曲线A是实施例三所制备的微球在PH7. 4的模拟释放液中的他唑巴坦钠 的体外释放曲线，曲线B是实施例四所制备的微球在加速试验3个月末PH7. 4的模拟释放 液中的他唑巴坦钠的体外释放曲线；曲线C为实施例四中所制备的微球在加速试验6个月 末PH7. 4的模拟释放液中的他唑巴坦钠的体外释放曲线。附图10中曲线A是实施例五所制备的微球在PH7. 4的模拟释放液中的哌拉西林 钠的体外释放曲线，曲线B为是实施例五所制备的微球在加速试验3个月末PH7. 4的模拟 释放液中的哌拉西林钠的体外释放曲线；曲线C为实施例五中所制备的微球在加速试验6 个月末PH7. 4的模拟释放液中的哌拉西林钠的体外释放曲线。
具体实施例方式为了方便对本发明的理解，以下列举了实施例、对比例及试验例，这些均是对本发 明的进一步解释说明，不可理解为对本发明的进一步限制。实施例1哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备处方(100瓶)哌拉西林钠40g他唑巴坦钠IOgPLA-PEG40gPEG60060g聚山梨酯80IOg甘露醇20g制备过程(1)将40g哌拉西林钠、IOg他唑巴坦钠、60gPEG600和20g甘露醇溶于800ml注射 用水中，获得水相；(2)将40gPLA_PEG、10g聚山梨酯80溶于200ml的二氯甲烷中，获得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌lOmin，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度65°C，出口温度
9300C，喷嘴大小0. 5mm,喷液流速5ml/min，压缩气流速度5L/min)，喷雾干燥，得到形状均一 的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到哌拉西 林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。对比例1哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备本对比例中辅料不再添加甘露醇，其他原辅料及制备工艺和实施例一完全相同， 主要对制备微球的质量进行考察，其释放比实施例1慢，微球不规则且粒径不均勻等。处方(100瓶)哌拉西林钠 40g他唑巴坦钠 IOgPLA-PEG40gPEG60060g聚山梨酯80 IOg制备过程(1)将40g哌拉西林钠、IOg他唑巴坦钠和60gPEG600溶于800ml注射用水中，获 得水相；(2)将40gPLA_PEG、10g聚山梨酯80溶于200ml的二氯甲烷中，获得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌lOmin，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度65°C，出口温度 300C，喷嘴大小0. 5mm,喷液流速5ml/min，压缩气流速度5L/min)，喷雾干燥，得到不规则的 白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到哌拉西 林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。实施例2哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备处方(100瓶)哌拉西林钠80g他唑巴坦钠IOgPLA-PEG55gPEG60070g聚山梨酯8015g甘露醇20g制备过程(1)将80g哌拉西林钠、IOg他唑巴坦钠、70gPEG600和20g甘露醇溶于IOOOml注
射用水中，获得水相；(2)将55gPLA-PEG、15g聚山梨酯80溶于300ml的甲苯中，获得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌lOmin，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度70°C，出口温度45°C，喷嘴大小0. 7mm,喷液流速Sml/min，压缩气流速度lOL/min)，喷雾干燥，得到形状均 一的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到哌拉西 林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。对比例2哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备本对比例中，不再添加影响微球释放和成球的修饰材料PEG600，其他原辅料和实 施例2完全相同，制备条件和步骤按照实施例2进行。处方(100瓶)哌拉西林钠80g他唑巴坦钠IOgPLA-PEG55g聚山梨酯8015g甘露醇20g制备过程(1)将80g哌拉西林钠、IOg他唑巴坦钠和20g甘露醇溶于IOOOml注射用水中，获 得水相；(2)将55gPLA-PEG、15g聚山梨酯80溶于300ml的甲苯中，获得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌lOmin，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度70°C，出口温度 45°C，喷嘴大小0. 7mm,喷液流速8ml/min，压缩气流速度lOL/min)，喷雾干燥，得到形状不 规则的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到哌拉西 林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。实施例3哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备处方(100瓶)哌拉西林钠 80g他唑巴坦钠 IOgPLA-PEG60gPEG60065g聚山梨酯80 22g甘露醇30g制备过程(1)将80g哌拉西林钠、IOg他唑巴坦钠、65gPEG600和30g甘露醇溶于1200ml注
射用水中，获得水相；(2)将60gPLA-PEG、22g聚山梨酯80溶于400ml的丙酮中，获得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌lOmin，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌5次，每次lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度75°C，出口温度350C，喷嘴大小1mm，喷液流速lOml/min，压缩气流速度lOL/min)，喷雾干燥，得到形状均一 的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到哌拉西 林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。对比例3哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备本对比例中用聚山梨酯20替代聚山梨酯80，其他的原辅料用量及其制备步骤和 实施例3完全相同，通过观察制备的微球品质来进行对比。处方(100瓶)哌拉西林钠 80g他唑巴坦钠 IOgPLA-PEG60gPEG60065g聚山梨酯20 22g甘露醇30g制备过程(1)将80g哌拉西林钠、IOg他唑巴坦钠、60gPEG600和30g甘露醇溶于1200ml注
射用水中，获得水相；(2)将60gPLA-PEG、22g聚山梨酯20溶于400ml的丙酮中，获得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌lOmin，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液倒入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度75°C，出口温度 350C，喷嘴大小1mm，喷液流速lOml/min，压缩气流速度lOL/min)，喷雾干燥，得到形状不规 则的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到哌拉西 林钠他唑巴坦钠微球注射剂。实施例4哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备处方(100瓶)哌拉西林钠40g他唑巴坦钠IOgPLA-PEG80gPEG60080g聚山梨酯8025g甘露醇35g制备过程(1)将40g哌拉西林钠、IOg他唑巴坦钠、80gPEG600和35g甘露醇溶于1200ml注 射用水中，获得水相；(2)将80gPLA-PEG、25g聚山梨酯80溶于400ml的乙酸乙酯中，获得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌30min，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3次，每次5min，得到均一的白色乳状液；
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(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度75°C，出口温度 350C，喷嘴大小1. 2mm,喷液流速12ml/min，压缩气流速度lOL/min)，喷雾干燥，得到形状均 一的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到哌拉西 林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。对比例4哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备本对比例中，处方中各辅料用量不在本发明的优选范围之内，特别是构成微球囊 材的载体PLA-PEG及对微球成形有重要修饰作用的添加剂的用量均比最优化用量有所减 少，这样通过制备的微球的品质进行比对分析。处方(100瓶)
哌拉西林钠40g
他唑巴坦钠IOg
PLA-PEGIOg
PEG60030g
聚山梨酯805g
甘露醇15g
制备过程(1)将40g哌拉西林钠、IOg他唑巴坦钠、30gPEG600和15g甘露醇溶于1200ml注
射用水中，获得水相；(2)将10gPLA_PEG、5g聚山梨酯80溶于400ml的乙酸乙酯中，获得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌30min，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3次，每次5min，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度75°C，出口温度 350C，喷嘴大小1. 2mm,喷液流速12ml/min，压缩气流速度lOL/min)，喷雾干燥，得到形状不 规则的白色粉状微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到哌拉西 林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。实施例5哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备处方(100瓶)哌拉西林钠80g他唑巴坦钠IOgPLA-PEG90gPEG600IOOg聚山梨酯8030g甘露醇40g制备过程(1)将80g哌拉西林钠、IOg他唑巴坦钠、100gPEG600和40g甘露醇溶于2000ml注
射用水中，获得水相；(2)将90gPLA-PEG、30g聚山梨酯80溶于500ml的氯仿中，获得油相；
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(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌lOmin，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度80°C，出口温度 450C，喷嘴大小1. 5mm,喷液流速15ml/min，压缩气流速度12L/min)，喷雾干燥，得到形状均 一的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到哌拉西 林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。对比例5哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备本对比例中，各辅料的用量也不在本发明的优选范围制备，一些辅料已经超出本 发明优选范围，这样通过比对制备的微球的品质来证明本发明的优越性，当然，本对比例由 于辅料用量增加，在成本上考虑已经具有了劣势。处方(100瓶)
哌拉西林钠80g
他唑巴坦钠IOg
PLA-PEG150g
PEG600160g
聚山梨酯8040g
甘露醇60g
制备过程(1)将80g哌拉西林钠、IOg他唑巴坦钠、160gPEG600和60g甘露醇溶于2000ml注
射用水中，获得水相；(2)将150gPLA-PEG、40g聚山梨酯80溶于500ml的氯仿中，获得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌lOmin，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度80°C，出口温度 450C，喷嘴大小1. 5mm,喷液流速15ml/min，压缩气流速度12L/min)，喷雾干燥，得到形状不 规则的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到哌拉西 林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。试验例1微球的形态、粒径及其分布微球的形态、粒径及其分布是保证药物发挥应有作用的重要一环。采用粒子分布 光度测定仪，将制备的干燥微球粉末用含0. 02%的Tween-80水溶液分散后，测定本发明实 施例1-5制备的微球的粒径，90%的粒径小于0. 75 μ m,全部介于0. 25-0. 80 μ m之间，形态 为圆整球形或椭圆形的球体，分布均勻。本发明对比例1-5制备的微球为无规则形态，粒径 分布不均勻，粒径大部分大于0. 80 μ m。试验例2微球的包封率测定将微球用离心或过滤等方法分离后，用HPLC法检测微球内的药物哌拉西林钠和 他唑巴坦钠的含量，通过公式包封率=微球内的药量/投药量X 100%，
计算实施例1-5制备的微球活性药物哌拉西林钠的包封率，均介于90-96%之间。含量检测法色谱柱=DiamonsiITM(钻石)十八烷基键合硅胶为填充剂(250X4. 6mm, 5 μ m)；流动相甲醇-水-0. 2mol/L磷酸二氢钠溶液-10 %四丁基氢氧化铵溶液 (450 447 100 3)；流速1. Oml/min ；检测波长220nm ；进样量10 μ 1。在该色谱条件 下，哌拉西林钠的保留时间为4. 6min，他唑巴坦钠的保留时间为8. 7min。试验例3微球的体外释放试验试验样品根据本发明实施例1-5所述的方法制备的微球。实验仪器水浴恒温振荡器、离心机。实验条件温度37士0.5°C，转速100rpm。实验方法精密称取实验样品约10mg，置于容积为IOOml的具盖血清瓶中，加90ml 释放介质(0.02%的Tween-80)，置于水浴恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按时取样。取样方法精取5ml溶液，3000转条件下离心lOmin，再补加5ml的释放介质，取出 液用HPLC检测。取样时间点(小时):1、4、7、10、13、16、20、24。试验结果本发明实施例1、实施例3、实施例5所制备的微球释放试验哌拉西林钠1小时的 累积释放度分别为10. 5%、11. 6%、12. 6%，24小时的累积释放率分别为95. 1 %、95. 4%、 95.7%。微球释放试验结果分别参见附图6、附图8、附图10中的曲线A。他唑巴坦钠1小 时累积释放度分别为11. 2%、10. 9%，24小时累积释放度分别为95. 0%,96. 7%。微球释放 试验结果分别见附图7、附图9中的曲线A。根据上述同样的方法，测试了对比例1-5制备的微球，与实施例1-5制备的微球相 比，分别存在粒径较大，分布不均勻，形状不规则，释放慢，包封率低，稳定性差等不足，因此 这些对比实施例从不同方面充分说明了本发明的技术方案意外地具有令人满意的有益效果。试验例4稳定性考察将本发明实施例1-5制备的样品和华北制药集团北元有限公司生产的注射液哌 拉西林钠他唑巴坦钠分别于高温40°C、相对湿度75%条件下加速试验6个月，分别在第O、 1、2、3、6个月末取样，检测各项指标的变化，结果本发明实施例制备的样品各项检测指标均 无明显变化，而上市制剂加速6个月后有关物质明显增加，含量明显降低，复溶后澄清度不 符合规定。说明了本发明在增加产品稳定性方面的优越性。将实施例中制备的微球在稳定 性加速试验的条件下放置6个月后，与试验前相比较，注射用微球的外观形态、粒径及其分 布没有发生变化；与试验前相比较，微球在稳定性加速试验的条件下放置6个月后的体外 释放曲线没有显著性变化，附图6-10中曲线B、C与曲线A类似；说明了本发明的注射用微 球具有优异的稳定性和释放度。综上所述，本文从不同方面通过文字、数据以及对比实施例说明了本发明的技术 方案及其有益的技术效果。本发明根据活性药物的特性和不稳定性从复杂多样的药用辅料 中组合出的配方具有令人惊奇的意外效果，尤其为稳定性好、包封率高、粒子分布均勻，溶剂残留少，制备工艺重现性好适宜工业化生产，可注射性好，且具有优良缓释特性，丰富和 满足了临床需要。
权利要求
一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于是由哌拉西林钠、他唑巴坦钠、PLA PEG、PEG600、聚山梨酯80和甘露醇组成。
1.一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于是由哌拉西林钠、 他唑巴坦钠、PLA-PEG、PEG600、聚山梨酯80和甘露醇组成。
2.根据权利要求1所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于 各组分的重量份数为4-8份 1份2 14份 4 15份 0. 5 4份 1 8份。
3.根据权利要求2所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于 各组分的重量份数为4-8份 1份4 9份 6 10份 1 3份 2 4份。
4.根据权利要求1 3任一所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其 特征在于对主药微球的制备过程中采用了喷雾干燥法。
5.根据权利要求4所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备方法， 其特征在于具体的制备过程为(1)将哌拉西林钠、他唑巴坦钠、PEG600和甘露醇溶于适量的注射用水中，得水相；(2)将PLA-PEG、聚山梨酯80溶于一定量的有机溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌10-30min，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色 微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到哌拉西林钠 他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于所提到的有机溶剂可以选择为二氯甲 烷、乙烷、氯仿、正己烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或多种的混合物。
7.根据权利要求5 6任一所述的方法，其特征在于水相向油相中的滴加速度为 5_10ml/mino
8.根据权利要求5 7任一所述的方法，其特征在于喷雾条件为进口温度为65 80°C，出口温度约30 45°C，喷嘴大小0. 5mm-1. 5mm,喷液流速5-15ml/min，压缩气流速度 5-12L/min ；优选进口温度为70°C，出口温度为45°C，喷嘴大小0. 7mm,喷液流速8ml/min，压 缩气流速度lOL/min。
9.根据权利要求5 8任一所述方法制得的微球注射剂和根据权利要求1 4任一所述的微球注射剂，其特征在于微球粒径在0. 25-0. 80 μ m之间，主药哌拉西林钠包封率为 90-96%。
10.根据权利要求1 4、9任一所述的微球注射剂，其特征在于微球体外释放度范围 为哌拉西林钠1小时内释放为10% -15%,10小时内释放为65-75%，16小时内释放为 85-90% ；他唑巴坦钠1小时内释放为10% -15%,10小时内释放为65_75%，16小时内释 放不小于85-92%。
全文摘要
本发明公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于是由哌拉西林钠、他唑巴坦钠、PLA-PEG、PEG600、聚山梨酯80和甘露醇组成。特别地，由4-8份哌拉西林钠、1份他唑巴坦钠、4～9份PLA-PEG、6～10份PEG600、1～3份聚山梨酯80和2～4份甘露醇组成。相比于现有技术，本发明制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂具有稳定性好、包封率高、制备工艺重现性好适宜工业化生产，粒子分布均匀，溶剂残留少，可注射性好，且具有优良缓释特性。
文档编号A61K31/496GK101890016SQ20101024133
公开日2010年11月24日 申请日期2010年8月2日 优先权日2010年8月2日
发明者郝志艳 申请人:郝志艳