利培酮缓释微球、其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：利培酮缓释微球、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种微球及其制备方法和应用，具体涉及利培酮长效緩释微球及其制备方法和应用。
背景技术：
：自从20世纪50年代开发出氯丙溱作为抗精神病药以来，该领域的目标便集中在提高抗精神病药的疗效和增加耐受性。传统的抗精神病药经过几十年的实践已逐渐显露出明显的缺陷，具体表现在①不是对所有的精神病患者都能够起到有效的治疗作用；②不能全面治疗病态的所有症状；③不良反应相对来说还比较大。利培酮(risperidone)是新一代的非典型抗精神病药，在上述3个方面均有比较理想的效果，该产品于1984年由比利时杨森制药公司开发，化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-曱基-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮，为具有独特性质的选择性胆胺阻滞剂，它与5-HT2受体和多巴胺能的D2受体有很高的亲和力，也能与al-肾上腺素受体结合，并且以较小的亲和力与Hl-组胺受体和a2-肾上腺素受体结合，而不与胆碱受体结合。利培酮对精神分裂症阳性症状及阴性症状均有良好的疗效，且锥体外系不良反应(EPS)发生率低于传统抗精神病药，患者对该药的耐受性及依从性均较好。利培酮的普通片剂于1993年作为非典型抗精神病药上市，长期研究表明其疗效好，用药后不良反应较小，复发率较低，患者依从性更好。目前上市的利培酮普通剂型还有胶嚢剂、口服溶液、口服滴剂等[任皓，陈国广等，抗精神病药利培酮新制剂研究，中国新药杂志，2005,14(11):1272-1275]。但是利培酮普通剂型通常每天必须按时服药，一日一次或一日多次的给药对于大概75%的精神病患者是比较困难的，在治疗过程中会降低患者的依从性，使得病情恶化，从而导致症状得不到有效治疗或者使患者重新入院。为解决此类问题，研究人员积极进行利培酮长效緩释制剂的开发。例如，CN1137756公开了一种使用分子量IOO，OOO至300,000聚合物基质材料制成的利培酮緩释微球。基于该专利技术开发的长效抗精神病药RisperidalConsta(中文名恒德)，于2002年8月上市，该产品采用分子量150,000的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)对利培酮包嚢，悬浮于溶液中，肌肉注射，每2周注射一次，有效避免了每天服药的峰谷浓度。但是该制剂在首日仅有少量的药物释放，随后大约3周有一药物释放的停滞期，随着微球骨架的降解，大部分药物释放发生在46周间[陈庆华、陈刚等，利培酮长效注射剂的药动学特征和临床应用，中国药房，2006，15(15):1235-1238]。因此患者在前3周注射该药的同时，还需要依靠口服利培酮片剂才能达到治疗效果，临床使用不方便，患者依从性差。陈国广等报道了运用PLGA(50:50，分子量30,000)制备得到的利培酮微球，载药量为18%，体内5-20天能够维持稳定的血药浓度[陈国广、唐俊等，利培酮生物可降解微球的研究，中国药科大学学报，2006,37(6):512-515]。但该微球载药量较低、而且在低载药量时仍存在突释现象的问题。
发明内容为了克服现有技术存在的上述缺陷，本发明人进行了深入研究，发现在体外试验中，运用封端或未封端的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)制备的利培酮緩释微球均无突释现象；而在体内试验中，封端的PLGA制备的利培酮微球出现了明显的突释现象，但当采用相同特性粘度(inherentviscosity)、未封端的PLGA制备的利培酮微球则可明显改善突释问题，尤其是选用特定特性粘度范围内的未封端的PLGA所制备得到的利培酮微球无突释问题。基于以上研究，本发明人创造性地发现了利用未封端的PLGA制备得到一种利培酮緩释微球，该緩释微球具有以下优势在具有更高载药量的同时，体内无明显突释现象、血药浓度平稳，且无药物释放停滞期。本发明所提供的利培酮緩释微球，含有利培酮或9-羟基利培酮或其盐和未封端的PLGA。所述未封端PLGA是指端基为游离羧基的PLGA，为方便描述，下文用"PLGA-S"表示；封端的PLGA是指端基为酯基的PLGA，用"PLGA-Z"表示。PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比和其特性粘度在其后的括号中进行表示，如"PLGA-S(75/25,0.50)"表示丙交酯和乙交酯的摩尔比为75:25,特性粘度为0.50dL/g的未封端PLGA。本发明选用特性粘度(inherentviscosity)为0.25~0.80dL/g的PLGA-S，优选0.40~0.70dL/g,更优选0.45~0.55dL/g。在本发明中，PLGA的特性粘度按如下条件进行测定将PLGA用氯仿配制成约0.5%(w/v)的溶液，于30。C釆用Cannon-Fenske玻璃毛细管粘度计测定其特性粘度。经研究发现，PLGA-S特性粘度的大小会影响利培酮微球体内释放周期和释放平稳性。当PLGA-S特性粘度较低时，达不到在体内释放较长时间的要求，而当PLGA-S特性粘度较高时，又会出现一定的突释现象(见试验例6)。因此，本发明提供了在体内能持续释放3周以上的利培酮微球，选用特性粘度为0.25~0.80dL/g的PLGA-S。本发明进一步提供了在体内能持续释放4周、且无突释的利培酮微球，选用特性粘度为0.40~0.70dL/g的PLGA-S,优选0.450.55dL/g。本发明所述的分子量指"重均分子量"，简称为"分子量"。本发明选用分子量为20,000-140,000的PLGA-S,优选50,000-120,000，更优选60,000-80,000。本发明选用丙交酯和乙交酯的摩尔比为85-50:15~50的PLGA-S，优选75:25。研究中我们发现，尽管栽药量对体外药物释放无影响，但对体内药物释放具有明显影响。动物试验表明载药量较低时，初始药物释放很少，导致药物血药浓度出现一定时间的释放停滞期，随着载药量的提高，药物释放停滞期逐步减小，当载药量达到一定范围时，给药后即有药物释放，没有释放停滞期。试验例7表明，当利培酮微球载药量为45°/。以上时，药物进入体内即刻释放，无释放停滞期。本发明所述载药量为实际载药量，按照以下方式计算载药量=[微球中药物量/(微球中药物量+高分子量)]xl00%。提高微球的载药量，可减少患者的微球注射量和注射体积，提高患者的依从性。但是高载药量则容易产生突释现象，这是因为载药量高则药物易在微球表面富集，在释放时形成水溶性通道可加速药物的释放，同时微球内外较高的浓度梯度促使微球内部的药物向外扩散。而突释一方面可能导致体内血药浓度接近或超过中毒水平而产生明显的不良反应，另一方面也可能影响后期释药水平而降低治疗效果。因此，如何做到在高载药量的同时，有效地解决突释现象，是微球制剂一项关键的技术难题。本发明提供的利培酮緩释微球具有较高的载药量，注射后药物可立即释放，而且在高载药量的同时无明显突释现象，血药浓度维持较长的时间，减少了每次给药体积，提高了患者的顺应性，减低了不良反应的发生。本发明提供的利培酮微球中含有45-65%的利培酮或9-羟基利培酮或其盐和35-55%的未封端的丙交酯-乙交酯共聚物，优选含有45-60%的利培酮或9-羟基利培酮或其盐和40-55°/。的未封端的丙交酯-乙交酯共聚物，更优选含有45-55%的利培酮或9-羟基利培酮或其盐和45-55%的未封端的丙交酯-乙交酯共聚物；即本发明微球制剂的载药量可达到45-65%,优选45-60%，更优选45-55%。本发明所提供的緩释微球中利培酮或9-羟基利培酮可以以盐的形式存在，其中与其形成盐的酸包括无机酸，例如氢卤酸(盐酸、氢溴酸等)、硝酸、碌l酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、双羟萘酸盐、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、曱苯磺酸等。本发明提供的利培酮緩释微球可以采用常规的方法来制备，例如乳化-溶剂挥发法、喷雾干燥法或喷雾提取法等。乳化-溶剂挥发法可将利培酮或9-羟基利培酮或其盐及PLGA溶于适当有机溶剂中，将有机溶剂注入到水溶性高分子配制的水相溶液中进行分散乳化、然后挥干有机溶剂，洗涤、过滤得到微球。所述有机溶剂可选自卣代烃(如二氯曱烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷等)、乙酸乙酯、曱酸乙酯、乙醚、环己烷、苯曱醇或它们的混合溶剂。所述水溶性高分子可选自聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP),聚曱基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠或它们中的一种、两种或两种以上的混合。所述分散乳化方法可采用机械搅拌分散乳化或通过静态混合器分散乳化。喷雾干燥法可将利培酮或9-羟基利培酮或其盐及PLGA溶于适当有机溶剂中，过滤，采用常规的喷雾干燥法制备微球。所述有机溶剂可选自二氯曱烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、苯曱醇、冰醋酸或它们的混合溶剂。喷雾提取法可将利培酮或9-轻基利培酮或其盐及PLGA溶于适当有机溶剂中，将其喷雾至一有机非溶剂中(利培酮或9-羟基利培酮或其盐及PLGA在其中不溶解的有机溶剂)或水中，将有机溶剂提取出去后，即制得微球。所述有机溶剂可选自二氯曱烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、苯曱醇、水醋酸或它们的混合溶剂。所述有机非溶剂可选自曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、石油醚、烷烃、石蜡油等或它们的混合溶剂。本发明进一步提供了利培酮微球在制备抗精神病药物中的应用，所述精神病包括急性和慢性精神分裂症，其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌-见、怀疑)和明显的阴性症状(如反应迟钝、情绪淡及社交淡漠、少语)，以及与精神分裂症有关的情感症状(如抑郁、负罪感、焦虑)，优选为精神分裂症、焦虑、抑郁症、周期性头疼等。本发明所提供的微球可以制备成无菌粉末形式，在向患者给药前，将微球混悬于一种可接受的分散溶媒中，所述分散溶媒由助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂中的一种、或几种及注射用水组成，所述助悬剂可以是羧曱基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、甘油中的一种或多种，所述等渗调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种等，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，如聚山梨酯系列(如聚山梨酯80、聚山梨酯60等)、泊洛沙姆系列(如泊洛沙姆188等)。通常采取肠胃外给药，如肌肉注射、皮下注射、皮内注射、腹内注射等，给药剂量，对于体重60kg的患者，以利培酮计，每次注射量为12.5~150mg，也即利培酮緩释微球的治疗有效量为0.22.5mg利培酮/kg体重，优选0.41.7mg利培酮/kg体重。图1为试验例1的体内释放的血药浓度-时间曲线，表明采用封端PLGA的微球出现了明显的突释现象，而本发明制备的微球(未封端PLGA的微球)无明显突释现象。图2为试验例2的体内释放的血药浓度-时间曲线，表明采用封端PLGA的微球出现了明显的突释现象，而本发明制备的微球(未封端PLGA的微球)无明显突释现象。图3为试验例3的体内释放的血药浓度-时间曲线，表明采用封端PLGA的微球出现了明显的突释现象，而本发明制备的微球(未封端PLGA的微球)无明显突释现象。图4为试验例4的体内释放的血药浓度-时间曲线，表明釆用封端PLGA的微球出现了明显的突释现象，而本发明制备的微球(未封端PLGA的微球)无明显突释现象。图5为试验例5的体内释放的血药浓度-时间曲线，表明釆用封端PLGA的微球出现了明显的突释现象，而本发明制备的微球(未封端PLGA的微球)无明显突释现象。图6为试验例6的体内释放的血药浓度-时间曲线，表明特性粘度为0.42dL/g、0.52dL/g和0.66dL/g的PLGA-S制备的微球最适合于作为持续释放4周的緩释制剂，且无明显突释现象。图7为试验例7的体内释放的血药浓度-时间曲线，表明当载药量为45%以上时，药物进入体内即刻释放，无释放停滞期。具体实施例方式本发明将结合下述实施例或试验例做进一步详细阐述，但应当理解，下述实施例仅仅用于阐述和解释本发明，而并不限制本发明的范围。应当理解，对于本发明中提及但没有详细说明的方法、步骤、装置、仪器、材料等，普通技术人员可以采用本领域熟知的相应方法、步骤、装置、仪器、材料等，或者按照本领域的常规知识和技术获得。实施例1称取4.0gPLGA-S(75/25，0.31)分子量33,000，6.0g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液，将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于1000rpm下分散乳化lmin，将转速调至300rpm，搅拌桨转速为150rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发6hr;筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为49.4%，包封率为82.3%。实施例2称取4.0gPLGA-S(75/25,0.42)分子量53,000，6.0g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液，将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于1000rpm下分散乳化lmin，将转速调至300rpm，搅拌桨转速为150rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发6hr;筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为49.0%，包封率为81.7%。实施例3称取4.0gPLGA-S(75/25,0.52)分子量74，000,6.0g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液；将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于1000rpm下分散乳化lmin，将转速调至300rpm,搅拌桨转速为150rpm,挥发除去有机溶剂，共挥发6hr;筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为50.7%，包封率为84.5%。实施例4称取4.0gPLGA-S(75/25，0.66)分子量105,000，6.0g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液；将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6'C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于1000rpm下乳化lmin，将转速调至300rpm,搅拌桨转速为150rpm,挥发除去有机溶剂，共挥发6hr;筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为50.1%,包封率为83.5%。实施例5称取4.0gPLGA-S(75/25,0.80)分子量141,000,6.0g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液；将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6'C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin，将转速调至300rpm,搅拌桨转速为150rpm,挥发除去有机溶剂，共挥发6hr;筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为50.5%，包封率为84.2%。实施例6称取4.0gPLGA-S(75/25,0.55)分子量80,000，6.0g利培酮,加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液；将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin，将转速调至300rpm，搅拌桨转速为150rpm,挥发除去有机溶剂，共挥发6hr;筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为50.3°/。，包封率为83.8°/。。实施例7称取4.5gPLGA画S(75/25，0.55)分子量80,000，5.5g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液；将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin,将转速调至300rpm，搅拌桨转速为150rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发6hr;筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为45.5%,包封率为82.7%。实施例8称取5.0gPLGA-S(75/25,0.55)分子量80,000，5,0g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液；将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin,将转速调至300rpm,搅拌桨转速为150rpm,挥发除去有机溶剂，共挥发6hr;筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为40.3%,包封率为80.6%。实施例9称取5.5gPLGA-S(75/25，0.55)分子量80,000，4.5g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液；将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin,将转速调至300rpm，搅拌桨转速为150rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发6hr;筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为35.6%,包封率为79.1%。实施例10称取3.5gPLGA-S(75/25，0.40)分子量49,000，6.5g利培酮,加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液；将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin,将转速调至300rpm，搅拌桨转速为150rpm,挥发除去有机溶剂，共挥发6hr;筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为55.8%，包封率为85.8%。实施例11称取3.0gPLGA-S(75/25，0.45)分子量59,000，7.0g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液；将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6"C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin，将转速调至300rpm,搅拌桨转速为150rpm,挥发除去有机溶剂，共挥发6hr;筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为60.3%,包封率为86.1%。实施例12称取600mgPLGA-S(50/50，0.25)分子量24，000，900mg利培酮，加入到7.5ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液；将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6。C的750mlPVA溶液(0.5%)中，于1600rpm下乳化2min，将转速调至400rpm,于冷水浴中搅拌lhr，于室温下搅拌4hr;筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球载药量为47.8%，包封率为79.7%。实施例13称取4.0gPLGA画S(75/25,0.70)分子量116,000，利培酮6.0g,加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液；将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin，将转速调至300rpm，搅拌桨转速为150rpm，共挥发6hr;筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为49.1%，包封率为81.8%。实施例14称取4.0gPLGA-S(85/15,0.51)分子量72,000,利培酮6.0g,加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液；将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin,将转速调至300rpm，搅拌桨转速为150rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发6hr;篩网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为49.5%,包封率为82.5%。实施例15称取4.0gPLGA-S(85/15，0.51)分子量72,000，6.0g双羟萘酸利培酮，加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液；该溶液经一喷头以雾状喷至水冻的乙醇溶液中，用乙醇将微球中二氯曱烷不断抽提，筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为48.2%，包封率为80.3%。实施例16称取4.2gPLGA-S(85/15，0.51)分子量72,000，4.2g双羟萘酸利培酮，加入到100ml丙酮中搅拌溶解得澄清溶液，经喷雾干燥后得到微球。载药量为46.3%,包封率为92.6%。实施例17称取3.5gPLGA-S(75/25,0.52)分子量74,000,6.5g利培酮,加入到50ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液；将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于1000rpm下分散乳化lmin，将转速调至300rpm，搅拌桨转速为150rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发6hr;筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，载药量为55.6%,包封率为85.5%。实施例18称取450mgPLGA-S(75/25,0.52)分子量74,000,1050mg利培酮，加入到7.5ml二氯曱烷中搅拌溶解得澄清溶液，将此溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6。C的750mlPVA溶液(0.5%)中，于1400rpm下分散乳化2min，将转速调至400rpm，于冷水浴中搅拌lhr,于室温下搅拌4hr挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水洗5次，冻干得粉末状微球，测定载药量为64.3°/。，包封率为91.9%。试验例1PLGA-S(75/25，0.31)和PLGA-Z(75/25,0.31)制备的利培酮微球犬体内释放对比试验1)试验材料试验药物PLGA-S(75/25,0.31)利培酮微球，按实施例l制备得到；PLGA-Z(75/25，0.31)利培酮微球，采用PLGA-Z(75/25,0.31)按实施例l制备得到。试-险动物健康Beagle犬8只，雌》禽各半，体重9.5~10.5kg。试验仪器API4000型三重四极杆串联质谱仪，配有离子喷雾离子化源以及Analyst1.4.数据处理软件，美国AppliedBiosystem公司；Agilent1100高效液相色i普系统。2)方法与结果动物随机分为2组(PLGA-S组和PLGA-Z组)，每组4只，分别肌肉注射1.72mg/kg(以利培酮计)，并于给药前(0小时)和给药后lh、3h、6h、ld、2d、4d、6d、8d、10d、12d、14d、16d、18d、20d、22d、24d、26d，由犬前肢静脉取血3ml，并立即移入经肝素处理的离心管中，离心lOmin(3600rpm)，分离血浆，于-37。C冰箱中保存待测。分别检测血浆中利培酮及其代谢产物9-羟基利培酮的血药浓度，结果见表1和图1。结果显示封端PLGA制备得到的利培酮微球出现了明显的突释现象，而未封端PLGA制备得到的利培酮微球释放平稳，没有突释现象。表1犬肌肉注射微球后不同时间的血药浓度(ng/mL)时间/天00.0420.1250.2512468PLGA-S0.00.7201.2651.6701.2233.4293.3224.5557.771PLGA-Z0.070.40039.9329.5110.804.52.529.2512.56时间/天101214161820222426PLGA-S12.31616.0109.2336.6083.1691.8730.9660.3240.126PLGA-Z13.046.964.736.444,164.122.441.661.18注血药浓度为利培酮和9-羟基利培酮之和试验例2PLGA-S(75/25,0.42)和PLGA-Z(75/25，0.42)制备的利培酮微球犬体内释》文对比试-验1)试验材料试验药物PLGA-S(75/25，0.42)利培酮微球，按实施例2制备得到；PLGA-Z(75/25,0.42)利培酮微球，采用PLGA-Z(75/25，0.42)按实施例2制备得到；试验动物健康Beagle犬8只，雌雄各半，体重9.5~10.5kg。试验仪器同试-验例1。2)方法与结果试验方法同试马全例1，耳又血时间为Oh、lh、3h、6h、ld、2d、4d、6d、8d、10d、12d、14d、16d、18d、20d、22d、24d、26d、28d、30d、32d、34d、36d。试验结果见表2和图2。结果表明封端PLGA制备得到的利培酮微球出现了明显的突释现象，而未封端PLGA制备得到的利培酮微球释放平稳，没有明显突释现象。表2犬肌肉注射微球后不同时间的血药浓度(ng/mL)时间/天00.0420.1250.251246810PLGA-SPLGA-Z0.0000.0004.60033.2004.10016.5003.46011.3702.2603.0503.9101.7303.4702.3409.8309.14012.86016.16012.15021.110时间/天12141618202224262830PLGA-SPLGA-Z7.02015.61010.3509.80011.7306.1205.7204.2502.9102.9303.1993.1991.8811.8811.2011.2010.9840.9840.3290.539注血药浓度为利培酮和9-羟基利培酮之和试验例3PLGA-S(75/25，0.52)和PLGA-Z(75/25，0.52制备的利培酮孩i球犬体内释放对比试验1)试验材料试验药物PLGA-S(75/25,0.52)利培酮微球，按实施例3制备得到；PLGA-Z(75/25，0.52)利培酮微球，采用PLGA-Z(75/25，0.52)按实施例3制备得到。试验动物健康Beagle犬8只，雌雄各半，体重9.5~10.5kg。试验仪器同试验例1。2)方法与结果试验方法同试-睑例2。试验结果见表3和图3.结果表明封端PLGA制备得到的利培酮微球出现了明显的突释现象，而未封端PLGA制备得到的利培酮微球释放平稳，没有明显突释现象。_表3犬肌肉注射孩i球后不同时间的血药浓度(ng/mL)时间/天00.0420.1250.251246810PLGA-S0.0004.0212.3081.5400.8653.■5122.5446.87410.41311.674PLGA-Z0.00069.10045.83035.44013.2703.6101.2607.53011.53015.220时间/天12141618202224262830PLGA-S6.7145.1966.0287.8065.4596.6993.1992.8812.2011.984PLGA-Z6.7204.8707.1404.4003.3305.1903.3303.0902.5201.710注血药浓度为利培酮和9-羟基利培酮之和试验例4PLGA-S(75/25，0.66)和PLGA-Z(75/25，0.66)制备的利培酮微球犬体内释放对比试验1)试验材料试验药物PLGA-S(75/25，0.66)利培酮微球，按实施例4制备得到；PLGA-Z(75/25，0.66)利培酮微球，采用PLGA-Z(75/25,0.66)按实施例4制备得到。试验动物健康Beagle犬8只，雌雄各半，体重9.5-10.5kg。试验仪器同试验例1。2)方法与结果试验方法同试验例2。试验结果见表4和图4.结果表明封端PLGA制备得到的利培酮微球出现了明显的突释现象，而未封端PLGA制备得到的利培酮微球释放平稳，突释现象明显低于封端PLGA制备的微球。_表4犬肌肉注射微球后不同时间的血药浓度(ng/mL)_时间/天00.0420.1250.251246810PLGA-S0.00013.5069.4007.2313.8887.0055.9665.5788.92812.821<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>PLGA-S(75/25，0.66)、PLGA-S(75/25,0.80)犬体内释放结果比较1)数据来源试验例l、2、3、4、5中PLGA-S测定结果。2)试验结果见表6和图6结果表明从释放周期和突释特性考虑，特性粘度为0.42dL/g、0.52dL/g、0.66dL/g的PLGA-S制备的利培酮微球无明显突释，为持续释放4周的理想制剂。表6犬肌肉注射微球后不同时间的血药浓度(ng/mL)时间/天00.0420.1250.251246810PLGA-S(75/25，0.31)0.00.7201.2651.6701.2233.4293.3224.5557.77112.316PLGA-S(75/25,0.42)0.0004.6004.1003.4602.2603.9103.4709.83012.86012.150PLGA-S(75/25,0.52)0.0004.0212.3081.5400.8653.5122.5446.87410.41311.674PLGA-S(75/25，0.66)0.00013.5069.4007.2313.8887.0055.9665.5788.92812.821PLGA-S(75/25,0.80)0.00025.51017.78011.9805.9704.5204.8503.5903.5005.400时间/天12141618202224262830PLGA-S(75/25,0.31)16.0109.2336.6083.1691.8730.9660.3240.126一_PLGA-S(75/25,0.42)7.02010.35011.7305.7202.9103.1991.8811.2010.9840.329PLGA-S(75/25,0.52)6.7145.1966.0287.8065.4596.6993.1992.8812.2011.984PLGA-S(75/25,0.66)14.49212.5149.0758.87910.36010.6666.8403.3381.5410.878PLGA-S(75/25,0.80)10.51012.65013.35010.8708.0507.6709.6008.2904.9602.190注血药浓度为利培酮和9-羟基利培酮之和试验例7不同载药量的利培酮微球犬体内释放结果比较1)试验材料试验药物载药量分别为50.3%、45.5%、40.3%、35.6%的利培酮微球，按实施例6-9分别制备得到；试验动物健康Beagle犬12只，每组3只，雌雄各半，体重9.5~10.5kg。试验仪器同试验例1。2)方法与结果试验方法同试验例2。试验结果见表7和图7.结果表明当载药量为45%以上时，药物进入体内即刻释放，无释放停滞期。_表7犬肌肉注射微球后不同时间的血药浓度(ng/mL)_时间/天00.0420.1670.25124681035.6%0.0000.8270.7840.7890.6760.5540.3770.9112.1133.67840.3%0.0000.3730.4870.4540.5140.5893.2899.37812.69311.90545.5%0.0004.0192.7332.6643.6254.0994.'54510.62819.07519.49650.7%0.0005.1443.6863.3155.1576.7026.23514.83724.67628.289时间/天1214161820222426283035.6%11.68016.62033.09337.16029.16317.74412.8956.4815.0692.39540.3。/18.67827.44739.12138.38424.67615.8817.7734.0622.2341.02245.5%14.42915.50917.35719.82816.0009.6006.0003.0002.6021.13250.7%20.06720.04824.09426.46918.659.4535.2162.7652.5050.939注血药浓度为利培酮和9-羟基利培酮之和。权利要求1.一种利培酮缓释微球，其特征在于，其含有利培酮或9-羟基利培酮或其盐和未封端的丙交酯-乙交酯共聚物。2.根据权利要求1所述的利培酮緩释微球，其特征在于，所述未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.250.80dL/g，优选为0.400.70dL/g，更优选为0.45~0.55dL/g。3.根据权利要求1所述的利培酮緩释微球，其特征在于，所述未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量Mw为20,000-140,000，优选为50,000-120,000,更优选为60，000-80，000。4.根据权利要求1至3中任一项所述的利培酮援释微球，其特征在于，其含有的利培酮或9-羟基利培酮或其盐为4565%重量，优选为4560°/。重量，更优选为45~55%重量；未封端的丙交酯-乙交酯共聚物为35~55%重量，优选为40~55%重量，更优选为45~55%重量。5.根据权利要求1至4中任一项所述的利培酮緩释微球，其特征在于，所述未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中丙交酯和乙交酯的摩尔比为85~50:15~50，优选为75:25。6.根据权利要求1至5中任一项所述的利培酮緩释微球，其特征在于，所述利培酮或9-羟基利培酮的盐选自无机酸盐和有机酸盐；优选地，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、疏酸盐和磷酸盐等，所述有机酸盐选自乙酸盐、丙酸盐、羟基乙酸盐、2-羟基丙酸盐、双羟萘酸盐盐、2-氧代丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、2-丁烯二酸盐、曱磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和曱苯磺酸等。7.制备权利要求1至6中任一项所述的利培酮緩释微球的方法，其特征在于，所述方法选自乳化-溶剂挥发法、喷雾干燥法和喷雾提取法。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述乳化-溶剂挥发法包括以下步骤将利培酮或9-羟基利培酮或其盐及未封端的丙交酯-乙交酯共聚物溶于有机溶剂中形成油相，再将该油相注入到由水溶性高分子配制的水相溶液中，通过机械搅拌或静态混合器进行分散乳化后，挥干有机溶剂，洗涤、过滤，制得微球；优选地，所述有机溶剂选自由代烃(如二氯曱烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷等)、乙酸乙酯、曱酸乙酯、乙醚、环己烷、苯曱醇或它们的混合溶剂；所述水溶性高分子选自聚乙烯醇、羧曱基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚曱基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠或它们的混合物。9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述喷雾干燥法包括以下步骤将利培酮或9-羟基利培酮或其盐及未封端的丙交酯-乙交酯共聚物溶于有机溶剂中形成油相，过滤，采用喷雾干燥法，制得微球；优选地，所述有机溶剂选自二氯曱烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、苯曱醇、冰醋酸或它们的混合物。10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述喷雾提取法包括以下步骤将利培酮或9-羟基利培酮或其盐及未封端的丙交酯-乙交酯共聚物溶于有机溶剂中形成油相，再将该油相喷雾至有机非溶剂中或水中，提取出有机溶剂后，制得微球；优选地，所述有机溶剂选自二氯曱烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、苯曱醇、水醋酸或它们的混合物；所述有才几非溶剂可选自曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、石油醚、烷烂、石蜡油等或它们的混合物。11.权利要求1至6中任一项所述的利培酮緩释微球在制备抗精神病的药物中的用途；优选地，所述精神病包括急性和慢性精神分裂症，其它各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状，以及与精神分裂症有关的情感症状。12.—种用于治疗和/或预防精神病的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含权利要求1至6中任一项所述的利培酮微球。全文摘要本发明提供了一种利培酮缓释微球、其制备方法和用途。所述微球含有利培酮或9-羟基利培酮或其盐和未封端的丙交酯-乙交酯共聚物。本发明所提供的利培酮缓释微球具有更高的载药量，体内无突释现象、血药浓度平稳，且无药物释放停滞期，可以大大减少患者的给药频率，减少每次给药体积，提高了患者的顺应性，减少不良反应的发生。文档编号A61K9/16GK101653422SQ20091016712公开日2010年2月24日申请日期2009年8月20日优先权日2008年8月20日发明者宏于,刘万卉,孙考祥,梁荣才,沙春洁,涛王,王麒麟,郎跃武申请人:山东绿叶制药有限公司